Личный кабинет
АДЦЕТРИС порошок для инф. 50 мг фл. №1
rx
Код товара: 486722
Производитель: Takeda Pharma (Дания)
811 800,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 22.11.2024
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
Адцеметрии
Adcetris.
Место хранения:
активное вещество:
1 флакон содержит 50 мг бреентуксимабу ведотину;
1 мл восстановленного раствора содержит 5 мг бреентуксимабу ведотину;
Вспомогательные вещества: лимонная кислота, моногидрат; цитрат натрия, дигидрат; α, дигидрат α-трегалозы; полисорбат 80.
Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузии.
Основные физические и химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок или плотная масса.
Фармакотерапевтическая группа. Неопластические агенты; другие антиопластические агенты; моноклональные антитела. Код ATC L01X C12.
Фармакологические свойства.
Механизм действия . Brentuksymab Vedotyn - это препарат сопряженного антитела, который обеспечивает антиопластичное средство до CD30-положительных опухолевых клеток, приводит к апоптотической смерти. Результаты доклинических исследований предполагают, что биологическая активность является результатом многоступенчатого процесса Brentuksymabu Vedotynu. Связывание сопряжения с рецептором CD30 на клеточной мембране приводит к интернализации комплексного сопряженного белка CD30 (ADC-CD30), который перемещается в лизосомальном отсеке. Внутри клеток во время протеолитического расщепления выделены монометрил Aurystatyn E (MMAE) - единственное активное соединение. Привязка MMAE Tubulin приводит к разрыву микротубулярной сетки внутри клетки, индуцирует арест клеточного цикла и апоптоз вызывает гибель к CD30-положительными опухолевыми клетками.
В классической лимфоме Ходжкина и системной анапластической лимфомы крупноктитного на поверхности опухолевых клеток экспрессировали антиген CD30. Выражение не зависит от стадии заболевания, трансплантационной терапии или состояния линии. Следовательно, CD30 является целью для терапевтического вмешательства. Поскольку CD30 направляется на механизм действия Брентаксимаба Ведотина, способный преодолеть устойчивость к химиотерапии, поскольку CD30 выражается последовательно у пациентов, огнеупорный к химиотерапии многокомпонентной, независимо от предыдущего статуса трансплантата. Направленный на механизм CD30 действия Действия Брентаксимабу ведотиню постоянного экспрессии CD30 в классической лимфомы Ходжкина и системной анапластической крапоктититивной лимфомы, терапевтическими характеристиками и клиническими данными для двух положительных злокачественных новообразований CD30 после использования нескольких направлений терапии обеспечивает биологическую основу для использования этого Препарат у пациентов с рецидивов и формируют огнеупорные классические лимфома Ходжкин и системной анапластической лимфомой Крупноктититивного с или без предварительной аутологичной трансплантации стволовых клеток. Не исключайте роль других функций, связанных с антителом, механизмом действия.
Фармакодинамика.
Кардиоэлектрофиилохия. В первом этапе непоравновенного открытого многоцентрового изучения сердечной безопасности анализа данных от 46 пациентов с 52 злокачественными CD30-положительными гематологическими опухолью лечили Брентаксамаб Ведотин (1,8 мг / кг) каждые 3 недели. Основная цель исследования состояла в том, чтобы оценить влияние на реполяризацию Brentuksymabu Vedotynu Cardio желудочкообразование и анализировать отклонения интервала QTC из базовых значений в разное время в одном цикле.
Верхний предел доверительного интервала 90% для среднего воздействия на интервал QTC был <10 мс в каждый момент времени 1 и 3 циклов после базового уровня. Эти данные не показали клинически значимой продлении QT в связи с назначением пациентов с положительными приложительными форматами CD30-положительных домов Brentuksymabu Vedotynu в дозе 1,8 мг / кг каждые 3 недели.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические характеристики Brentuksymabu Vedotynu расследуют и оценивали во время фазы I и через популяцию фармакокинетического анализа с участием 314 пациентов. В клинических испытаниях Брентаксимаб Ведотин вводил внутривенно.
Максимальные концентрации Brentuksymabu Vedotynu наблюдаются в основном в конце инфузии или введение выбранных точек времени к концу инфузионного введения. Быстрое снижение концентраций плазмы наблюдалось во время последнего периода полураспада, что составляет около 4-6 дней. К концентрации препарата, непосредственно пропорциональны дозе-зависимым. Минимум или никакое накопление не было типично при введении нескольких доз с интервалом три недели, что совпало с последним периодом полураспада. Типичная максимальная концентрация и AUC лекарственного средства после одной инъекции 1,8 мг / кг в первом этапе исследования составляло около 31,98 мг / мл и 79,41 пг / мл в день соответственно.
MMAE - главный метаболит Brentuksymabu Vedotynu. Средняя максимальная концентрация, AUC и максимальная концентрация (T MAX ) MMAE после введением односпальной дозы 1,8 мг / кг на первом этапе исследования составляла около 4,97 нг / мл, 37,03 нг / мл в день и 2,09 день соответственно. Концентрация MMAE снизилась после введения многократных доз Brentuksymabu Vedotynu до 50-80% первой дозы и концентрации наблюдалась на одном уровне с введением этих доз. MMAE продолжается в основном метаболизируется до одинаково мощного метаболита, но его воздействие намного ниже, чем MMAE. Следовательно, наличие значительного влияния на операцию системы MMAE вряд ли. В первом цикле более высокая концентрация MMAE коррелирует с абсолютным снижением количества нейтрофилов.
Распределение. Во время исследования in vitro привязка MMAE к плазменным белкам составила 68-82%. Маловероятно, что MMAE будет смещать наркотики с высоким связыванием с белками плазмы или заменены такими лекарствами. Исследования проводились in vitro MMAE в качестве субстрата и не подавляют гликопротеин P-GP при концентрациях, близких к клинической.
У пациентов означает объем распределения в устойчивом состоянии составлял около 6,10 л для препарата сопряженного антитела. Согласно результатам населения фармакокинетического анализа модели, оцененный объем распределения (объем распределения (VM) и максимальный объем распределения (VMP)) MMAE составлял 7,37 л и 36,4 л соответственно.
Метаболизм. Ожидается, что Брентаксимаб Ведотин как белковый катаболизм подвергается воздействию определенных аминокислот, которые выделяются или используются для новых белков. Исследования in vivo на животных, связанные с волонтерами, подтвердили, что только небольшая часть MMAE, выпущенная из бреентуксимабу Ведотине, претерпевает метаболизм. Уровень MMAE не измеренные метаболиты в плазме. Результаты метаболита in vitro наименее одной MMAE активны.
MMAE - это субстрат фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Согласно MMAE in vitro метаболизм в основном путем окисления фермента CYP3A4 / 5. Исследования микросома печени in vitro показали, что только MMAE ингибирует CYP3A4 / 5 при гораздо более высоких концентрациях, чем достигнутые в случае клинического применения. MMAE не ингибирует другие изоферменты.
MMAE не ингибировал CYP450 Isoenzyme основных основных культур гепатоцитов.
Разведение. Конъюгатное антитело препарат подвергается катаболизму и выводится из организма. Этот типичный клиренс составляет около 1,457 л / суток, период полураспада 4-6 дней. Снятие от тела MMAE ограниченная скорость высвобождения MMAE конъюгата. Этот типичный клиренс MMAE был примерно на 19,99 литрах / день и период полувыведения 3-4 дня. Отзыв препарата от тела исследовано пациентами, получавшими брендсимаб Ведотин в дозе 1,8 мг / кг. Около 24% ММАЭ, введенного в рамках сопряженного сопряжения во время инфузии Brentuksymabu Vedotynu, были обнаружены в моче и фекалии через неделю после инъекции. Однако около 72% MMAE нашли в фекалии. В моче выявлено меньше MMAE (28%).
Фармакокинетика в определенных группах пациентов.
Население фармакокинетический анализ показал, что исходный концентрация альбумина в плазме значительно влияет на оформление MMAE. Анализ показал, что зазор MMAE в два раза ниже у пациентов с низким содержанием концентрации альбумина в плазме (<3,0 г / дл) по сравнению с тем, что у пациентов с концентрацией альбумина в плазме крови находится в пределах нормальных пределов.
Печеночная недостаточность. Прошедшие исследования фармакокинетики и Брентаксамабу Ведотину ММАЭ после препарата адцетины в дозе 1,2 мг / кг у пациентов с мягким (классом a по шкале Child-Pugh; 1 пациент), умеренный (класс B на шкале Child-Pugh; 5 Пациенты) и тяжелые (класс C на масштабе Child-Pugh; 1 пациент) степень печени. Экспозиция MMAE увеличилась примерно на 2,3 раза у пациентов с нарушениями функцией печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Почечная недостаточность . Прошедшие исследования фармакокинетики и бредуксимабу VEDOTOTYNU MMAE после препаратов наркоманов в дозе 1,2 мг / кг у пациентов с мягким (4 пациентами), умеренным (3 пациентам) и тяжелыми (3 пациента) степень почечной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась примерно на 1,9 раза у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.
Пациенты пожилых людей. Клинические исследования Brentuksymabu Vedotynu не включали достаточное количество пациентов в возрасте более 65 лет, чтобы определить, отличается ли их ответ на лекарство от реакций младших пациентов.
Дети. Клинические исследования Brentuksymabu Vedotynu не включали достаточное количество пациентов в возрасте 18 лет, чтобы определить, будет ли фармакокинетический профиль в этой возрастной группе отличается от профиля взрослых.
Клинические характеристики.
Индикация.
Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим или огнеупорным CD30-положительной формой лимфомы Ходжкина (LH):
- после трансплантации аутологичной стволовой клеток;
- После как минимум двух предшествующих линий методов лечения, если трансплантация аутологичных стволовых клеток или химиотерапия не считается терапевтическим вариантом.
Лечение взрослых пациентов с лимфомой CD30-положительного Ходжкина в присутствии высокого риска рецидива или прогрессирования заболевания после трансплантации аутологичной стволовой клеток.
Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или огнеупорной системной системной анапластической лимфомой Крупноктитинностью.
Противопоказание.
Гиперчувствительность к активному веществу или любому другому препарату.
Сопутствующее администрирование Блеомицин Брентаксимабу Ведотиню приводит к развитию легочной токсичности.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами интерстициальных.
Взаимодействие с другими препаратами, которые метаболизируются ферментом CYP3A4 (взаимодействие с ингибиторами / индукторами CYP3A4).
Сопутствующее использование бредуксимабу ведотину с кетоконазолом, сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеин P-GP, привели к укреплению антюмикротубоульного агента ММАЭ примерно 73% и не повлияли на концентрацию плазмы Brentuksymabu Vedotynu. Таким образом, хотя приложение Brentuksymabu Vedotynu мощные ингибиторы CYP3A4 и P-GP повысили риск нейтропении. В случае нейтропении см.. Таблица. 2 (раздел «Дозировка и администрирование»).
Приложение Brentuksymabu Vedotynu в сочетании с рифампицином, мощным ингибитором CYP3A4, не повлияло на концентрацию плазмы Brentuksymabu Vedotynu. Несмотря на ограниченное количество фармакокинетических данных, совместимых с препаратом Rifampicin, уменьшает концентрацию метаболитов MMAE, которая может исследовать плазму.
Сопутствующее использование мимазолама (субстрата CYP3A4) и брендсимабу ведотину не влияют на метаболизм Мидазолама. Поэтому не ожидается, что Брентаксимаб Ведотин повлияет на действие лекарств, которые метаболизируются с участием Isozymes Cyp3a4.
Особенности приложения.
Прогрессивные многофокальные лейкоэнцефалопатия.
Лечение Brentuksymabom Vedotynom может вызвать реактивацию вируса JC (вирус Джон Канинема), который вызывает развитие PML и вызывает смертельный характер. Появление ПМЛ наблюдалось у пациентов, получавших этот препарат после прохождения нескольких курсов химиотерапии. PML - редкое демиелинирующее заболевание центральной нервной системы, которая приводит к реактивации скрытого вируса JC и часто фатальных последствий.
Пациенты должны быть тщательно наблюдаются для обнаружения любого нового или обострения существующих неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов или признаков, которые могут указывать на PML. Брентаксимабом Ведотином лечение следует приостановить в случаях подозреваемого PML. В этом случае рекомендуется проверять, который должен включать консультационные невролог, проведение магнитно-резонансного визуализации мозга с администрацией гадолиния и анализом мозговой жидкости для вирусной ДНК JC путем полимеразной цепной реакции или биопсии мозга для подтверждения диагностики PML. Негативная полимеразная цепная реакция не исключает заболевания в PML. Необходимо проводить дополнительные тесты, если невозможно установить альтернативный диагноз. Если подтвердил диагноз PML должен постоянно остановить лечение Брентаксимабом Ведотино.
Врач должен обратить особое внимание симптомам PML, который пациент не может обратить внимание (например, неврологические, когнитивные или психиатрические симптомы).
Панкреатит.
Было развитие острого панкреатита у пациентов при использовании бреентуксимабу ведотине. Сообщили о смерти.
Во время лечения пациенты должны находиться под тесном медицинским наблюдением в случае боли в животе, которые только что появились или прогрессируют, что не улучшается, что может быть признаком острого панкреатита.
Оценка пациента может включать в себя физическое обследование, лабораторное определение уровней амилазы и липазы в сыворотке, визуализация органов брюшной полости, такой как ультразвук и другие соответствующие диагностические испытания. Любое подозрение на острый панкреатит относится к использованию Брентаксимабу ведотину. При подтверждении диагностики острого панкреатита Брентаксимабу ведотине применение должно быть прекращено.
Легочная токсичность.
Сообщили о случаях легочной токсичности, в том числе пневмонита, межую болезни легких и острым респираторным бедствием (ARDS), с летальными последствиями в некоторых случаях, приложение Brentuksymabu Vedotynu. Хотя не было установленной причинной связи с использованием препарата не может исключать риск легочной токсичности. Что касается симптомов, которые только что появились или где прогресс не улучшается (например, кашель, одышка), необходимо подсказать диагностическую оценку и соответствующее лечение пациентов. Во время оценки и улучшения симптомов следует рассмотреть необходимость приостановить приложение Brentuksymabu Vedotynu.
Серьезные и оппортунистические инфекции.
У пациентов, которые вводили Брентаксамаб Ведотин, зафиксировали инциденты серьезных инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис / септический шок (включая смертельные случаи), герпес Zostoster и случаи оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистис пневмония, кандидозская полость оральной полости. Во время лечения пациенты должны находиться под тесном медицинским наблюдением в случае тяжелых и оппортунистических инфекций.
Реакции на инфузию.
Во время инфузии была реакция и после его завершения, сообщили о случаях анафилаксии.
Во время и после инфузии пациенты должны находиться под близким медицинским наблюдением. Если администрация Anaphylaxis Brentusymabu Vedotynu должна быть немедленно остановлена и назначать подходящий курс лечения.
Если у вас есть какие-либо реакции на инфузию препарата, следует приостановить и проводить соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузии можно восстановить путем медленного впрыскивания препарата. Если пациенты ранее наблюдали реакции на инфузию до следующего введения препарата, необходимого для успокоения, что включает использование парацетамола, антигистамин и кортикостероидов.
Инфузионные реакции, чтобы появиться все больше и больше пациентов, у которых есть антитела к Брентюсимабу ведотине (см. Раздел «Побочные реакции»).
Синдром лизиса опухоли.
Существуют случаи синдрома лизиса опухоли (SLP) любого использования Brentuksymabu vedotynu. Пациенты с высоким бременем опухоли, опухоль, которая быстро увеличивается, может развиться синдром лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под тесном медицинским наблюдением и получать лечение ведущей медицинской практикой. Обработка SLP может включать в себя интенсивную гидратацию для мониторинга функции почек, коррекции расстройств электролита, лечения гиперурикемии и терапией приложений.
Периферическая невропатия.
Лечение Brentuksymabom Vedotynom может вызвать периферическую невропатию (сенсорное и мотор). Периферическая невропатия, вызванная совокупным эффектом препарата, является обратимым в большинстве случаев.
Во время 2-го этапа базового обследования (SG035-0003 и SG035-0004) предыдущая периферическая невропатия присутствовала у 24% пациентов. Нейропатія, яка розвинулась під час лікування, спостерігалась у 56 % пацієнтів. Відповідно до результатів останнього дослідження у більшості пацієнтів (83 %) спостерігалося покращення або зникнення симптомів периферичної нейропатії. Якщо у пацієнтів розвивалася периферична нейропатія, лікування брентуксимабом ведотином припинялося у 17 % випадків, дозу зменшили у 13 % випадків та відстрочили введення дози у 21 % випадків.
Попередня периферична нейропатія була наявна у 48 % пацієнтів із рецидивною або рефрактерною формою ЛХ або системною анапластичною крупноклітинною лімфомою, які отримували лікування брентуксимабом ведотином. Нейропатія, яка розвинулась під час лікування, спостерігалась у 69 % пацієнтів. Відповідно до результатів останнього дослідження при повторному курсі лікування у більшості пацієнтів, у яких розвинулась нейропатія під час лікування (80 %), спостерігалось покращення та зникнення симптомів периферичної нейропатії. У разі розвитку периферичної нейропатії лікування препаратом припиняли у 21 % випадків та змінювали дозування для 34 % пацієнтів, які проходили повторний курс лікування препаратом.
У більшості пацієнтів, які взяли участь в 3-й фазі дослідження і яким застосовували брентуксимаб ведотин (85%), на момент проведення останньої оцінки відзначалось полегшення або зникнення симптомів периферичної нейропатії. Серед пацієнтів, у яких спостерігалася периферична нейропатія, припинення лікування брентуксимабом ведотином було потрібне для 23%, зниження дозування препарату – для 29%, відтермінування введення препарату – для 22%.
Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря з метою своєчасного виявлення симптомів нейропатії, таких як гіпестезія, гіперестезія, парестезія, дискомфорт, печіння, нейропатичний біль або слабкість. У разі виникнення або загострення периферичної нейропатії необхідно призупинити лікування та зменшити дозу або повністю припинити лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Гематотоксичність.
Брентуксимаб ведотин може спричинити анемію 3 або 4 ступеня тяжкості, тромбоцитопенію та тривалу нейтропенію (більше 1 тижня) 3 або 4 ступеня тяжкості. Перед кожним введенням дози препарату необхідно проводити розгорнутий аналіз крові. При виникненні нейтропенії 3 або 4 ступеня див. розділ «Спосіб застосування та дози».
Фебрильна нейтропенія.
Лікування брентуксимабом ведотином може супроводжуватися фебрильною нейтропенією (пропасниця невідомого походження без клінічного або мікробіологічного підтвердження інфекції, абсолютна кількість нейтрофілів <1,0×10 9 /л, температура ≥ 38,5 °C). Перед кожним введенням дози препарату необхідно проводити розгорнутий аналіз крові. У разі виникнення фебрильної нейтропенії пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря на випадок розвитку пропасниці та отримувати лікування з використанням провідних медичних практик.
Синдром Стівенса‒Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
Були зареєстровані випадки синдрому Стівенса‒Джонсона (СДС) та токсичного епідермального некролізу (ТЕН) при застосуванні брентуксимабу ведотину. Були зареєстровані летальні випадки.
У разі виникнення СДС або ТЕН застосування брентуксимабу ведотину слід припинити та призначити відповідне лікування.
Ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту.
У пацієнтів, яким застосовували брентуксимаб ведотин, спостерігалися ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи непрохідність кишечника, ілеус, ентероколіт, нейтропенічний коліт, ерозію, виразку, перфорацію та кровотечу, з летальними наслідками у деяких випадках. У разі появи ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту або погіршення симптомів необхідно негайно провести діагностичне дослідження та призначити відповідне лікування.
Гепатотоксичність.
Повідомлялося про розвиток гепатотоксичності, яка проявляється підвищенням рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ).
Також повідомлялось про тяжкі випадки гепатотоксичності, включаючи летальні наслідки. Наявні захворювання печінки, супутні захворювання та сумісне застосування лікарських засобів також можуть підвищувати ризик розвитку гепатотоксичності. Слід проводити моніторинг функції печінки до початку лікування препаратом, а також під час лікування брентуксимабом ведотином. У разі розвитку гепатотоксичності слід відтермінувати лікування, змінити дозування або припинити застосування брентуксимабу ведотину.
Гіперглікемія.
Відомі випадки розвитку гіперглікемії під час проведення клінічних досліджень за участю пацієнтів з підвищеним індексом маси тіла, з або без цукрового діабету в анамнезі. Однак необхідно уважно слідкувати за рівнем глюкози в сироватці крові, якщо пацієнт страждає на гіперглікемію. Слід призначити відповідні антидіабетичні препарати.
Ниркова та печінкова недостатність.
Недостатньо інформації про лікування препаратом пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Згідно з наявними даними, на кліренс MMAE може впливати ниркова недостатність тяжкого ступеня, печінкова недостатність, а також низька концентрація альбуміну у плазмі крові.
Вміст натрію в допоміжних речовинах.
Одна доза препарату містить 2,1 ммоль (або 47 мг) натрію, що необхідно враховувати при лікуванні пацієнтів, які дотримуються дієти з низьким вмістом солі.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку.
Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати два незалежні ефективні засоби контрацепції у період лікування і протягом 6 місяців після завершення лікування.
Вагітність.
Даних стосовно застосування брентуксимабу ведотину вагітним немає. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.
У період вагітності препарат можна застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. У разі необхідності застосування препарату у період вагітності пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.
Період годування груддю.
Даних стосовно проникнення брентуксимабу ведотину або його метаболітів у грудне молоко немає.
Тому не можна виключати ризик для немовлят, які знаходяться на грудному годуванні.
Рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від лікування даним препаратом приймають з урахуванням потенційного ризику для дитини та користі від терапії препаратом для жінки.
Фертильність.
За даними доклінічних досліджень, лікування брентуксимабом ведотином спричиняє токсичне ураження яєчок і може призвести до порушення фертильності чоловіків. Дослідження також показали, що MMAE має анеугенні властивості. Перед початком лікування даним препаратом чоловікам рекомендується заморозити зразки сперми для їх зберігання. Чоловікам не рекомендується зачинати дитину під час лікування даним препаратом та протягом 6 місяців після прийому останньої дози.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Брентуксимаб ведотин може незначною мірою впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Брентуксимаб ведотин слід застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.
Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, препарат вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні.
У пацієнтів з лімфомою Ходжкіна за наявності підвищеного ризику рецидиву або прогресування захворювання після аутологічної трансплантації стовбурових клітин лікування препаратом Адцетрис необхідно розпочинати після нормалізації стану після аутологічної трансплантації стовбурових клітин на підставі клінічної оцінки. Такі пацієнти повинні отримати до 16 циклів лікування.
Рекомендована початкова доза для повторного курсу лікування для пацієнтів із рецидивною або рефрактерною формою ЛХ або системною анапластичною крупноклітинною лімфомою, які раніше відповідали на терапію препаратом Адцетрис, становить 1,8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Альтернативно лікування можна розпочинати із останньої переносимої дози.
Ниркова недостатність. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня становить 1,2 мг/кг, препарат вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Пацієнтів із нирковою недостатністю слід спостерігати на розвиток побічних явищ.
Печінкова недостатність . Рекомендована початкова доза для пацієнтів з печінковою недостатністю становить 1,2 мг/кг, препарат вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Пацієнтів із печінковою недостатністю слід спостерігати на розвиток побічних явищ.
Визначення дози.
Загальну дозу препарату Адцетрис (мл) для подальшого розведення розраховувати таким чином:
доза препарату Адцетрис (мг/кг) × маса тіла пацієнта (кг) концентрація розведеного вмісту флакона (5 мг/мл) | = | Загальна доза препарату Адцетрис (мл) для подальшого розведення |
Примітка. Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку дози слід брати показник 100 кг. Максимальна рекомендована доза становить 180 мг.
Кількість флаконів препарату Адцетрис розраховувати таким чином:
Загальна доза препарату Адцетрис (мл) для введення Загальний об'єм флакона (10 мл/флакон) | = | Необхідна кількість флаконів препарату Адцетрис |
Таблиця 1
Приклади розрахунків для пацієнтів з масою тіла від 60 до 120 кг, які отримують рекомендовану дозу 1,8 мг/кг препарату Адцетрис
Маса тіла пацієнта (кг) | Загальна доза = маса тіла пацієнта помножена на рекомендовану дозу (1,8 мг/кг а ) | Загальний об'єм для розведення б = загальна доза розділена на концентрацію розведеного вмісту флакона (5 мг/мл) | Необхідна кількість флаконів = загальний об'єм для розведення розділений на загальний об'єм флакона (10 мл/флакон) |
60 кг | 108 мг | 21,6 мл | 2,16 фл. |
80 кг | 144 мг | 28,8 мл | 2,88 фл. |
100 кг | 180 мг | 36 мл | 3,6 фл. |
120 кг в | 180 мг г | 36 мл | 3,6 фл. |
a При зменшеній дозі використовувати 1,2 мг/кг для розрахунку.
б Для розведення у розчині 150 мл та внутрішньовенного введення протягом 30 хвилин кожні 3 тижні.
в Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку дози слід брати показник 100 кг.
г Максимальна рекомендована доза становить 180 мг.
Протягом курсу лікування необхідно проводити повний аналіз крові перед введенням кожної дози препарату.
Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря під час та після введення препарату.
Лікування продовжувати до початку прогресування хвороби або розвитку неприпустимої токсичності.
У разі стабілізації захворювання або покращення стану пацієнти з рецидивною або рефрактерною лімфомою Ходжкіна або системною анапластичною крупноклітинною лімфомою повинні проходити від 8 до 16 циклів лікування (приблизно протягом одного року).
Коригування дози.
Нейтропенія. У разі розвитку нейтропенії під час лікування слід відстрочити введення дози.
Таблиця 2
Рекомендації щодо корекції дози при нейтропенії
Ступінь тяжкості нейтропенії (прояви та симптоми [витяг із загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ a ]) | Корекція режиму дозування |
Ступінь 1 (<нижня межа норми – 1500/мм 3 , < нижня межа норми – 1,5×10 9 /л) або Ступінь 2 (<1500-1000/мм 3 , < 1,5- 1,0×10 9 /л) | Продовжувати лікування без корекції режиму дозування |
Ступінь 3 (<1 000-500/мм 3 , < 1,0-0,5×10 9 /л) або Ступінь 4 (<500/мм 3 , < 0,5×10 9 /л) | Відкласти введення дози на час, необхідний для того, щоб показники токсичності знизилися до ступеня 2 або базового рівня. Продовжити лікування відповідно до призначеного режиму дозування б . Врахувати підтримку фактором росту (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор) у наступних циклах лікування пацієнтів з нейтропенією 3 або 4 ступеня. |
а Ступені тяжкості нейтропенії наведено відповідно до Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ (версія 3), розроблених Національним інститутом раку; див. Нейтрофіли/гранулоцити; НМН = нижня межа норми.
б Пацієнти з лімфопенією 3 або 4 ступеня можуть продовжувати лікування без перерви.
б Пацієнти з лімфопенією 3 або 4 ступеня можуть продовжувати лікування без перерви.
Периферична нейропатія
Таблиця 3
Рекомендації щодо корекції дози у разі виникнення або загострення периферичної сенсорної або моторної нейропатії
Тяжкість периферичної сенсорної або моторної нейропатії (прояви та симптоми [витяг із Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ а ]) | Корекція режиму дозування |
Ступінь 1 (парестезія та/або втрата рефлексів без втрати функції) | Продовжувати лікування без корекції режиму дозування |
Ступінь 2 (погіршення функції без впливу на здатність здійснювати повсякденну діяльність) або ступінь 3 (обмеження можливості здійснювати повсякденну діяльність) | Відкласти введення дози на час, необхідний для того, щоб показники токсичності знизилися до ступеня 1 або базового рівня. Знизити дозу до 1,2 мг/кг та продовжити лікування з інтервалом 3 тижні. |
Ступінь 4 (сенсорна нейропатія з втратою працездатності або моторна нейропатія, яка становить загрозу життю або призводить до паралічу) | Припинити лікування |
а Ступені тяжкості нейропатії наведено відповідно до Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ (версія 3), розроблених Національним інститутом раку; див. моторна нейропатія, сенсорна нейропатія, нейропатичні болі.
Пацієнти літнього віку. Безпечність та ефективність препарату для пацієнтів віком понад 65 років не встановлені. Дані відсутні.
Діти. Безпечність та ефективність препарату для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.
Під час проведення доклінічних досліджень спостерігалися випадки виснаження вилочкової залози.
Спосіб застосування.
Рекомендовану дозу препарату Адцетрис вводити протягом 30 хвилин.
Інструкція з розведення.
Для одноразового введення вміст флакона розводити у 10,5 мл води для ін'єкцій до остаточної концентрації 5 мг/мл. Для досягнення належної концентрації кожен флакон містить 10% препарату у надлишку, тобто 55 мг препарату Адцетрис на флакон та 11 мл загального об'єму після розведення.
1. Струмінь води слід спрямовувати на стінку флакона, а не безпосередньо на порошок.
2. Обережно перемішати вміст флакона для розчинення порошку. Флакон не струшувати .
3. Розведений розчин повинен бути прозорим або ледь опалесцентним, безбарвним, з pH 6,6.
4. Перед застосуванням розчин слід візуально перевірити на наявність твердих часток та/або забарвлення. При зміні кольору, помутнінні або наявності твердих часточок розчин не слід застосовувати.
Інструкція щодо приготування розчину для інфузій.
Набрати потрібну дозу препарату Адцетрис із флакона чи флаконів та ввести її в інфузійний пакет з 9 мг/мл (0,9 %) розчином хлориду натрію для досягнення кінцевої концентрації препарату Адцетрис 0,4-1,2 мг/мл. Рекомендований об'єм розчинника – 150 мл. Також розведений препарат Адцетрис можна розбавляти у 5 % розчині декстрози або лактатному розчині Рінгера для ін'єкцій.
Обережно переверніть пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин препарату Адцетрис.
Не струшувати .
Після забору розчину залишки речовини у флаконі необхідно утилізувати відповідно до вимог місцевого законодавства.
Не слід додавати будь-які інші лікарські засоби до розчину для інфузій препарату Адцетрис або до системи для внутрішньовенного вливання. Систему після введення слід добре промити 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду, 5 % розчином декстрози або лактатним розчином Рінгера для ін'єкцій.
Одразу після розведення ввести розчин препарату Адцетрис із рекомендованою швидкістю. Можливе тимчасове зберігання розведеного розчину (не більше 24 годин з моменту приготування).
Забороняється вводити брентуксимаб ведотин внутрішньовенно струминно. Брентуксимаб ведотин вводити за допомогою окремої внутрішньовенної крапельниці без додавання інших лікарських препаратів.
Препарат Адцетрис призначений для одноразового використання.
При утилізації протиракових препаратів слід дотримуватися відповідних затверджених процедур. При використанні даного препарату необхідно суворо дотримуватись асептичних умов.
Діти.
Безпечність та ефективність препарату для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.
Передозування.
Відомого антидоту на випадок передозування брентуксимабом ведотином немає. У разі передозування слід ретельно контролювати виникнення серйозних побічних реакцій, особливо нейтропенії, та проводити підтримуюче лікування.
Побічні реакції.
Профіль безпеки препарату Адцетрис базується на наявних даних клінічних досліджень, даних програми адресної допомоги пацієнтам та поточних постмаркетингових даних. Частоту побічних реакцій, описаних нижче, було визначено на основі даних, отриманих під час клінічних досліджень.
Препарат Адцетрис застосовували як монотерапію 160 пацієнтам з рецидивною або рефрактерною формою лімфоми Ходжкіна чи системною анапластичною крупноклітинною лімфомою в рамках двох досліджень 2-ї фази. Середня кількість циклів становила 9 у пацієнтів з рецидивною або рефрактерною формою лімфоми Ходжкіна та 7 – у пацієнтів з рецидивною або рефрактерною формою системної анапластичної крупноклітинної лімфоми. Препарат Адцетрис також застосовували як монотерапію 167 з 329 пацієнтів в рамках рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження 3-ї фази серед пацієнтів з лімфомою Ходжкіна за наявності підвищеного ризику рецидиву або прогресування захворювання після аутологічної трансплантації стовбурових клітин. Середня кількість циклів лікування в обох групах становила 15.
У пацієнтів, які лікувалися даним препаратом, дуже часто спостерігалися тяжкі та опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). У 2-й та 3-й фазі дослідження найбільш частими зареєстрованими опортуністичними інфекціями були оперізувальний лишай та простий герпес.
Зафіксовано такі серйозні побічні реакції під час 2-ї фази базового дослідження та 3-ї фази дослідження: пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром, головний біль, нейтропенія, тромбоцитопенія, запор, діарея, блювання, нудота, пропасниця, периферична моторна нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, гіперглікемія, демієлінізуюча полінейропатія, синдром лізису пухлини та синдром Стівенса‒Джонсона.
У пацієнтів, які отримували даний препарат, найчастіше (≥ 20%) спостерігалися такі побічні реакції під час 2-ї фази базового дослідження та 3-ї фази дослідження: периферична сенсорна нейропатія, підвищена втомлюваність, нудота, діарея, інфекція верхніх дихальних шляхів, нейтропенія та кашель. Крім цього, небажаними реакціями, частота яких також становила ≥ 20%, були блювання та пропасниця під час 2-ї фази дослідження та периферична моторна нейропатія в рамках дослідження 3-ї фази.
Внаслідок побічних реакцій 23 % та 32% пацієнтів, які отримували брентуксимаб ведотин під час 2-ї та 3-ї фази дослідження відповідно, припинили лікування. Серйозні побічні реакції, які призвели до припинення лікування препаратом у двох або більше пацієнтів під час 2-ї або 3-ї фази дослідження, включають периферичну сенсорну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, демієлінізуючу полінейропатію, рецидивну форму лімфоми Ходжкіна, блювання та гострий респіраторний дистрес-синдром. Парестезія також призводила до припинення лікування препаратом у двох або більше пацієнтів під час 2-ї або 3-ї фази дослідження.
Дані щодо безпечності препарату, отримані в ході фази 1 (збільшення дози) та клінічних фармакологічних досліджень (15 пацієнтів), а також в ході Програми адресної допомоги (26 пацієнтів) за участю пацієнтів з рецидивною або рефрактерною ЛХ, яким не проводили аутологічну трансплантацію стовбурових клітин, але які отримували препарат у рекомендованій дозі 1,8 мг/кг кожні три тижні, збігаються з профілем безпеки базових клінічних досліджень.
Небажані ефекти відповідно до частоти виникнення та класу систем органів класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частота не визначена за наявними даними).
Інфекційні та паразитарні захворювання.
Дуже часто: інфекція а , інфекція верхніх дихальних шляхів.
Часто: сепсис/септичний шок, оперізувальний лишай, пневмонія, простий герпес.
Нечасто: кандидоз ротової порожнини, пневмоцистна пневмонія ( Pneumocystis jiroveci pneumonia ), стафілококова бактеріємія.
Невідомо: прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.
З боку крові та лімфатичної системи.
Дуже часто: нейтропенія.
Часто: анемія, тромбоцитопенія.
Невідомо: фебрильна нейтропенія.
З боку імунної системи.
Невідомо: анафілактичні реакції.
Метаболізм та порушення харчування.
Часто: гіперглікемія.
Нечасто: синдром лізису пухлини.
З боку нервової системи.
Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.
Часто: запаморочення, демієлінізуюча полінейропатія.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння.
Дуже часто: кашель, диспное.
З боку травного тракту.
Дуже часто: діарея, нудота, блювання, запор, абдомінальний біль.
Нечасто: гострий панкреатит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів .
Часто: підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази (АЛТ/АСТ).
З боку шкіри та підшкірних тканин .
Дуже часто: облисіння, свербіж.
Часто: висипання.
Рідко: синдром Стівенса‒Джонсона/токсичний епідермальний некроліз.
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини.
Дуже часто: міалгія, артралгія.
Часто: біль у спині.
Загальні порушення та реакції у місці введення .
Дуже часто: підвищена втомлюваність, озноб, пропасниця, реакції на інфузії б .
Дослідження .
Дуже часто: зниження маси тіла.
а В рамках класу системи органів «Інфекційні та паразитарні захворювання» виявлені побічні реакції включали: сепсис/септичний шок, інфекцію верхніх дихальних шляхів, оперізувальний лишай, пневмонію.
б Виявлені побічні реакції, пов'язані із введенням препарату, включали головний біль, висип, біль у спині, блювання, озноб, нудоту, ускладнення дихання, свербіж та кашель.
б Виявлені побічні реакції, пов'язані із введенням препарату, включали головний біль, висип, біль у спині, блювання, озноб, нудоту, ускладнення дихання, свербіж та кашель.
Опис окремих побічних реакцій.
Нейтропенія призводила до відтермінування введення дози у 14% та 22% пацієнтів під час 2-ї або 3-ї фази дослідження відповідно.
Під час лікування даним препаратом можлива тяжка та тривала нейтропенія (більше 1 тижня), що збільшує ризик розвитку серйозних інфекційних захворювань. Під час фази 2 дослідження середня тривалість нейтропенії 3-го і 4-го ступеня тяжкості обмежувалась 1 тижнем. У 2 % пацієнтів виникла нейтропенія 4-го ступеня тяжкості, яка тривала більше 7 днів. Під час фази 2 базового дослідження у менш ніж половини пацієнтів з нейтропенією 3-го і 4-го ступеня тяжкості виникли тимчасові інфекційні ускладнення, пов'язані із введенням препарату, у більшості випадків – 1-го або 2-го ступеня тяжкості.
Під час 3-ї фази дослідження нейтропенія 3-го ступеня спостерігалася у 22% пацієнтів, яким застосовували брентуксимаб ведотин, а нейтропенія 4-го ступеня – у 7% пацієнтів, яким застосовували брентуксимаб ведотин. Не було необхідності у зниженні дози або в припиненні застосування препарату у звʼязку з нейтропенією у жодного пацієнта.
Серед пацієнтів, які взяли участь у 3-й фазі дослідження, серйозні інфекції спостерігалися у 9% пацієнтів, яким застосовували брентуксимаб ведотин. Серед пацієнтів, яким застосовували брентуксимаб ведотин, не було зареєстровано жодного випадку бактеріємії, сепсису чи септичного шоку.
Периферична сенсорна нейропатія призводила до відтермінування введення препарату в 13% та 16% пацієнтів, що взяли участь у 2-й та 3-й фазі дослідження відповідно. Крім цього, периферична моторна нейропатія та інфекції верхніх дихальних шляхів разом призводили до відтермінування введення препарату в 6% пацієнтів, які взяли участь у 3-й фазі дослідження.
Периферична сенсорна нейропатія призводила до необхідності зниження дози препарату в 9% та 22% пацієнтів під час 2-ї та 3-ї фази відповідно. Крім цього, периферична моторна нейропатія також вимагала зниження дози препарату в 6% пацієнтів під час 3-ї фази дослідження. 90% та 68% пацієнтів, що взяли участь у 2-й та 3-й фазі дослідження відповідно, при цьому продовжували отримувати лікування препаратом у рекомендованій дозі 1,8 мг/кг.
Пацієнти з периферичною нейропатією перебували під наглядом після закінчення лікування до останньої оцінки у середньому протягом 48,9 тижня під час 2 фази дослідження. Під час останньої оцінки у 83 % із 89 пацієнтів, у яких виникла периферична нейропатія, симптоми захворювання зникли або їхній стан покращився. Середній час з моменту виникнення до одужання або покращення в усіх випадках становив 16 тижнів (у діапазоні від 0,3 тижня до 106,6 тижня).
Серед пацієнтів, у яких відзначалась периферична нейропатія в рамках 3-ї фази дослідження, середня тривалість періоду подальшого спостереження від моменту завершення лікування до проведення останньої оцінки становила приблизно 98 тижнів. На момент проведення останньої оцінки у 85% пацієнтів, яким застосовували брентуксимаб ведотин та у яких відзначалась периферична нейропатія, було відмічено зникнення або полегшення її симптомів. Загалом середня тривалість періоду до зникнення або полегшення явищ периферичної нейропатії в пацієнтів, яким застосовували брентуксимаб ведотин, становила 23,4 тижня (в діапазоні від 0,1 тижня до 138,3 тижня).
Реакції, пов'язані із введенням препарату, були зареєстровані в 11% та 15% пацієнтів, що взяли участь у 2-й та 3-й фазі дослідження відповідно. У пацієнтів, які взяли участь у 2-й або 3-й фазі, небажані явища, що найчастіше асоціювались з реакціями, пов'язаними із введенням препарату, були легкого та середнього ступеня тяжкості (1-го або 2-го ступеня) та включали головний біль, висипання, біль у спині, блювання, озноб, нудоту, задишку, свербіння та кашель.
Повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»). Симптоми анафілаксії можуть включати, але не обмежуватися кропив'янкою, ангіоневротичним набряком, гіпотонією, бронхоспазмом.
Повідомлялося про розвиток фебрильної нейтропенії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Під час фази 1 дослідження збільшення дози у пацієнтів виникла фебрильна нейтропенія 5-го ступеня тяжкості після отримання одноразової дози 3,6 мг/кг брентуксимабу ведотину.
Імуногенність.
Під час фази 2 базового дослідження пацієнти з рецидивною або рефрактерною ЛХ або системною анапластичною крупноклітинною лімфомою тестувалися на виявлення антитіл до брентуксимабу ведотину кожні 3 тижні за допомогою електрохімічного люмінесцентного імуноаналізу. Цей аналіз проводився також в рамках 3-ї фази дослідження у пацієнтів з лімфомою Ходжкіна за наявності підвищеного ризику рецидиву або прогресування захворювання після аутологічної трансплантації стовбурових клітин. Приблизно у 7% пацієнтів в рамках 2-ї фази дослідження та у 6% пацієнтів, яким застосовували брентуксимаб ведотин в рамках 3-ї фази дослідження, відзначався стійкий позитивний результат аналізу на наявність антитіл до препарату. У двох пацієнтів в рамках 2-ї фази дослідження та у двох пацієнтів в рамках 3-ї фази дослідження були зареєстровані побічні реакції, пов'язані із введенням препарату, що призвели до припинення лікування препаратом.
Наявність антитіл до брентуксимабу ведотину не пов'язана із клінічно значущим зниженням рівня брентуксимабу ведотину у плазмі крові та не призвела до зниження ефективності дії брентуксимабу ведотину. Хоча при наявності антитіл до брентуксимабу ведотину не обов'язково виникають реакції, пов'язані із введенням препарату, випадки проявів таких реакцій частіше спостерігались у пацієнтів зі стійкими позитивними результатами на антитіла до препарату порівняно з пацієнтами із нестійкими позитивними результатами на антитіла до препарату та пацієнтами з негативними результатами.
Повторний курс лікування.
Повторний курс лікування препаратом Адцетрис було призначено 21 пацієнту з рецидивною або рефрактерною формою ЛХ та 8 пацієнтам із системною анапластичною крупноклітинною лімфомою. Середня кількість курсів лікування становила 7 (від 2 до 37 курсів). Типи та частота побічних реакцій у пацієнтів, які проходили повторний курс лікування препаратом Адцетрис, відповідали побічним реакціям під час 2-ї фази об'єднаних базових досліджень, за винятком периферичної моторної нейропатії, яка виникала з більшою частотою (28% проти 9% під час 2-ї фази базового дослідження) та була переважно 1-го та 2-го ступеня. У цієї категорії пацієнтів спостерігалася більша частота розвитку артралгії, анемії 3-го ступеня та болю в спині порівняно із такими у пацієнтів під час 2-ї фази об'єднаних базових досліджень.
Термін придатності. 4 роки.
З мікробіологічної точки зору, розведений препарат необхідно використати негайно. Однак хімічна та фізична стабільність розведеного препарату зберігається протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.
Умови зберігання. Зберігати при температурі 2-8 °C в оригінальній упаковці. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці!
Несумісність. Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами у зв'язку з відсутністю досліджень сумісності, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду, 5 % розчину декстрози або лактатного розчину Рінгера для ін'єкцій.
Упаковка. Порошок у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Делфарм Новара С.р.л., Італія/Delpharm Novara Srl, Italy.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Віа Кроза, 86-28065 Черано (НО), Італія/Via Crosa, 86-28065 Cerano (NO), Italy
БРЕНТУКСИМАБА ВЕДОТИН
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа