ДОКСОРУБИЦИН «ЭБЕВЕ» конц. д/р-ра д/инф. 50 мг фл. 25 мл №1

Для медицинского использования лекарственного средства

Доксорубицин «Ebee»

(Доксорубицин «Ecewe»

Место хранения:

Активный ингредиент: доксорубицин;

1 мл раствора содержит 2 мг дексорубицина гидрохлорида;

Вспомогательные вещества: хлорид натрия, разведенный соляной кислотой, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для решения для инфузии.

Основные физические и химические свойства: прозрачный раствор кровотока-красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения.

ATH L01D код B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эксперименты по животным и клиническим исследованиям показали антиопластичную активность доксорубицина, но его механизм действия (а также другие антрациклины) еще не ясны. Допущения были сделаны в отношении трех основных биохимических механизмов действия доксорубицина. Это интеркалация в двойной ДНК спирали, связывающейся с клеточными мембранами и метаболической активацией через восстановление.

Одной из основных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие сопротивления. Для преодоления клеточной устойчивости к доксорубицину следует использовать антагонисты кальция (например, Verapamil). Verapamil блокирует медленные кальциевые каналы и могут усиливать сотовый захват доксорубицина. Эксперименты на трех клеточных линиях рака поджелудочной железы показали, что Verapamil Hotentiates цитотоксический эффект дексорубицина in vitro. Следует отметить, что при совместном использовании доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты. Доксорубицинол (основной метаболит доксорубицина, который проявляется в плазме крови человека), не влияет на внутриклеточную кумуляцию и задержку доксорубицина.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата существует быстрое оформление дексорубицина из плазмы крови (период полураспада - 10 минут) и значительное связывание с тканями. Срок полураспада к терминальной фазе составляет примерно 30 часов. Доксорубицин частично метаболизируется с образованием предпочтительно доксорубицинола и в меньшей степени - антиксорубицина Агликона с последующим сопряжением с образованием глюкуронида и сульфата. Выделяет доксорубицин преимущественно с желчью и фекалиями. Приблизительно 10% доза получена почками. Связывание декморубицина с белками плазмы крови составляет 50-85%, а объем распределения составляет 800-3500 л / м ² .

Доксорубицин не поглощается пероральным введением. Он не проникает через мозговой барьер.

При наличии расстройств печени зазор дексорубицина и его метаболиты могут уменьшаться.

Клинические характеристики.

Индикация.

L - широкий спектр новопластичных заболеваний, в том числе острая лейкоз, лимфомас, злокачественные новообразования у детей и твердых опухолей у взрослых, в частности, карцинома груди и легких.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к дексурубицину или другим компонентам препарата, других антрациклинов или антраканадов. Беременность, период грудного вскармливания.

В случае внутривенного введения:

Настойчивое миелосупрессия (включая пациентов с высоким риском кровотечения); тяжелые нарушения функции печени; серьезные нарушения функции миокарда; нестабильная стенокардия; недавно переведенный инфаркт миокарда; тяжелая аритмия; сердечная недостаточность 4 века; Острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; Острая инфекция; стоматит; наличие язвелей полости рта; Запрограммированные симптомы могут быть сжигание ощущения; Расширение лечения в присутствии этого симптома не рекомендуется; Острое развитие сердечной недостаточности; Предварительная обработка с максимальными совокупными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и / или других антрациклинов и антраценатов.

С внутриразовой администрацией:

Инфекция мочевыводящих путей; воспаление мочевого пузыря; Hematuria.

Не использовать внутривестный для лечения рака мочевого пузыря у пациентов с стенозом уретра, в которой возможна катетеризация; У пациентов с инвазивными опухолями, которые проникают через стены мочевого пузыря.

Специальные меры безопасности .

Допускается только один раз подборка препарата из флакона.

В манипуляциях с препаратом необходимо придерживаться правил работы с цитотоксическими веществами.

Принимая во внимание токсичность препарата, такие меры предосторожности рекомендуются:

Беременные медицинские работники запрещаются работать с препаратом.

В случае случайного снабжения дексорубицина раствора на коже или в глазах пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с раствором для мыла или бикарбоната натрия и обратиться за медицинской помощью.

При распыления или разливании раствора дексорубицина необходимо обрабатывать загрязненное место (выливается) с разбавленным раствором гипохлорита натрия (с концентрацией активного хлора 1%), предпочтительно в течение длительного времени (ночью), а затем промыть вода. Все материалы, используемые при очистке, должны быть уничтожены, как указано выше. Избранные решения для наполнения раствора для инфузии представляет собой раствор хлорида натрия для внутривенного настой, 0,9%, веса / объемного соотношения, 5% раствора глюкозы для внутривенного инфузии, веса / объемного соотношения или смеси растворов хлорида натрия и глюкозы для внутривенных инфузий (См. «Особенности приложения» ).

Принимая во внимание различные рекомендуемые дозировочные режимы, администрация препарата следует проводить исключительно под наблюдением специалиста, который имеет надлежащий опыт в области терапии с использованием веществ цитотоксического действия.

Возьмите решение из флакона, необходимого непосредственно перед использованием.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу после выбора из флакона, а также решение для инфузии - сразу после приготовления. Если препарат или решение для инфузий не использовались немедленно, продолжительностью и условиями хранения должны следить за медицинским персоналом. Как правило, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2-8 ° С, если только все манипуляции не проводились в контролируемых и сертифицированных асептических условиях. Исследование не показало значительных физических и химических изменений препарата после первого открытия упаковки, а также решения для инфузий после хранения в течение 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° С в защищенном месте или не защищен от света на месте. При хранении лекарственного средства в холодильнике он может приобрести желатоидный вид. Восстановление консистенции происходит 2-4 часа при комнатной температуре 15-25 ºС и в условиях размахивания флакона с раствором.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Доксорубицин предпочтительно следует использовать в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Может возникнуть аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг / гематологию и желудочно-кишечный тракт. При нанесении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально карикоксическими соединениями или в сочетании с другими препаратами, которые влияют на сердце (например, канал кальция и блокаторы Verapamil ), в течение периода лечения необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация дексорубицина в плазме крови, терминал полураспада и объем распределения может увеличиваться при одновременном использовании верпамила . Изменения в функциях печени из-за сопутствующей обработки могут изменить метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтической эффективности и / или токсичности. При нанесении доксорубицина после или в сочетании с другим кардиотоксическим или противоопухолевым (особенно миелотоксическим) препаратами требуют меры предосторожности. Одновременное использование других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины ( даунорубицин, эпирубицин, айарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактомизин, 5-флуорурацил, митомицин С и таксин, могут увеличить риск застойной сердечной недостаточности дектеробицина.

Клозапин может увеличить риск и серьезность гематологической токсичности доксорубицина.

Доксорубицин может привести к обострению геморрагического цистита, который развился в результате предварительной терапии циклофосфамидом .

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и предпочтительно выводится предпочтительно с помощью желчи, при одновременном использовании гепатотоксических химиотерапевтических агентов (например, 6- меркаптопурин , метотрексат, стрептозоцин ) токсичность декморубицина может потенциально увеличить в результате уменьшения очистки печени препарата. Доказательство доксорубицина следует регулировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими препаратами обязательна.

В комбинированной терапии циклоспорин в высоких дозах и доксорубицином концентрациях обеих соединений в сыворотке крови увеличивается. Комбинированная терапия циклоспорина и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и оформления обоих веществ с последовательным увеличением их содержания крови. Это может вызвать более выраженное ингибирование функции костного мозга и чрезмерное иммуносупрессия.

Применение с препаратами, которые влияют на миелоидную функцию (включая антиретровирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфониламиды, хлорамфеникол ), могут вызвать нарушение функции гематопоэза.

В комбинированной терапии с дексорубицином и цитостатикой (включая цитарабин, цисплатин ), токсические воздействия на тело пациента усиливаются.

Следует избегать сочетания доксорубицина с амфотерецином B посредством возникновения ярко выраженной нефротоксичности.

При нанесении доксорубицина вместе с ритонавиром было сообщено увеличить уровень дексорубицина в сыворотке.

Использование барбитуратов может привести к ускоренному выпуску дексорубицина из плазмы крови.

Поглощение антипилептических агентов (например , карбамазепин, фенитоин, вальпроата ) уменьшается после одновременного использования доксорубицина.

Использование лекарств , которые задерживают выход мочевой кислоты (например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков ) могут привести к гиперурикемии.

Доксорубицин может уменьшить биодоступность с пероральным введением дипоксинов . Следовательно, необходимо регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время доксорубицина терапии.

Во время лечения с использованием дексорубицина гидрохлорида пациенты не должны проводиться вакцинацией . Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным из-за базового заболевания. Во время лечения пациенты доксорубицина также следует избегать контакта людьми, которые восполняли восстановление полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом , что приводит к осадкам и потере эффективности обоих лекарств.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома P450 (например , циметинаты и ранитидин ) могут замедлить метаболизм декмоубицина, что приводит к увеличению токсичных эффектов. Индукторы ферментов цитохромной системы P450 (например , фенобарбитал и рифампицин) могут стимулировать метаболизм доксорубицина возможным снижением эффективности терапии.

Доксорубицин потенцирует влияние облучения и может даже через некоторое время после хода лучевой терапии вызывают серьезные симптомы в облученной области. Радиационная терапия усиливает кардиотоксичность и гепатотоксичность.

С комбинированной терапией доцетаксел и доксорубицином более высокой вероятностью развития нейтропении.

В комбинированной терапии дексорубицина и циклофосфамида, паклитаксел, доцетаксел, ритуксимаб, трастузумаб или токсичные токсические эффекты могут быть усилены. Пациенты, используемые антрациклинами (такие как доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полураспада, такие как Trastuzumab , также могут иметь повышенный риск кардиотоксичности. Срок годности трастузумаба составляет приблизительно 28 - 38 дней, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Следовательно, следует избегать лечения антрациклина в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины ранее предписаны этот термин, вы должны тщательно контролировать функцию сердца.

Если паклитаксел использовался до введения доксорубицина, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и / или его метаболитов. Некоторые данные указывают на менее рост концентрации, если доксорубицин используется перед паклитаксом. Сопутствующее введение паклитаксела вызывает снижение оформления дексорубицина и увеличивает частоту случаев нейтропении и стоматита.

Увеличение нейтропении и тромбоцитопении было зарегистрировано после одновременного использования прогестерона.

Увеличение (21% -47%) или отсутствие изменения AUC дексорубицина наблюдалось в совместимом применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в день. Клиническое значение этих данных неизвестно.

Особенности приложения.

Лечение докорубицина должно проводиться под контролем опытного онколога. Рекомендуется, чтобы, по крайней мере, первая фаза дексорубицинской терапии, передаваемой в условиях больницы, поскольку в настоящее время пациенты нуждаются в тщательном надзоре и регулярном контроле основных лабораторных показателей. Доза дексорубицина определяется с учетом типа опухоли, функций сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. Перед лечением доксорубицина необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением основных гематологических параметров.

Особое внимание следует использовать для пациентов, которые предназначены в прошлом, настоящем или будущем радиационной терапии. При нанесении доксорубицина возможна серьезная локальная реакция на участках облучения. Сообщалось, что это связано с этой тяжелой, частично летальной гепатотоксичностью.

Предварительное облучение средостения увеличивает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае вы не должны превышать максимальную совокупную общую дозу 400 мг / м ² площади поверхности тела.

До или во время терапии доксорубицин должен проводиться по следующим исследованиям (частота их поведения зависит от общего состояния пациента, предназначенного для дозы и сопутствующей терапии): флюорография груди; проведение ЭКГ; Регулярное мониторинг фракции выбросов левой желудочковой эмиссии (FVL), например, эхокардиографией или радионуклидной ангиографией; ежедневный обзор рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек; Тесты в крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических параметров, ALT, AST, LDH, билирубина, мочевой кислоты. Если есть гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости, для проведения теста на антитело), ​​необходимо сделать Образцы печени во время и после. Лечение, так как болезнь может быть реактивирована.

Сильные инфекции и / или кровотечение должны быть быстро и эффективно обрабатываться. Существующие инфекции следует обращаться до начала терапии.

Состояние пациента должно восстановиться после острого токсического воздействия предварительного обращения с цитотоксическими агентами (например, с стоматитом, нейтропенией, тромбоцитопенией и обобщенной инфекцией) перед лечением доксорубицина.

У пациентов с ожирением (т. Е.> 130% от идеальной массы тела) система заливки доксорубицина уменьшается.

В терапии дексорубицин тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто суровые и требуют соответствующего лечения.

Доксорубицин не следует вводить внутримышечно или внутримышечно или в форме длительной инфузии (поскольку имеется сообщение о том, что доксорубицин в сочетании с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок; его нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами). Отказ

При наличии пациента срыватся почек, коррекция дозы обычно не требуется.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщин и мужчин) должны использовать эффективные контрацептивные агенты во время и не менее 3 месяцев после окончания лечения доксорубицином.

Экстракция

Извлечение дексорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Симптомы экстравагации являются боль и / или сжигание на месте внутривенного введения препарата. В случае подозреваемой добычи вы должны немедленно остановить введение доксорубицина и продолжать его в другой вене. Для пораженного места необходим ледяной пакет. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів, як: промивання сольовим розчином, локальне введення кортикостероїдних засобів або розчину бікарбонату натрію (8,4 %), а також застосування діметилсульфоксиду. Сприятливий вплив забезпечується місцевим нанесенням 1 % мазі гідрокортизону. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем з пластичної хірургії стосовно необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Кардіотоксичність

Лікування антрациклінами асоційоване із ризиком кардіотоксичності, що може маніфестувати у вигляді ранніх (гострих) та пізніх (відстрочених) проявів.

Прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності. Ранні прояви кардіотоксичного впливу доксорубіцину переважно являють собою синусову тахікардію та/або неспецифічні зміни сегменту ST-T на електрокардіограмі. Також повідомлялося про тахіаритмії, включаючи шлуночкові екстрастистоли, шлуночкову тахікардію та брадикардію, а також передсердо-шлуночкову блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Як правило, ці прояви не супроводжуються виникненням відстроченої кардіотоксичності, і загалом не вимагають припинення лікування доксорубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Відстрочена кардіотоксичність, як правило, виникає у пізній період застосування препарату або через 2-3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів через кілька місяців або років після завершення лікування. Віддалена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або ознаками та симптомами застійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Відзначені також підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Найважчою і небезпечною для життя формою антрациклін-індукованої кардіоміопатії є застійна серцева недостатність, яка є кумулятивним дозообмежуючим проявом токсичності препарату.

Ризик розвитку серцевої недостатності в онкологічних пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином, зберігається впродовж всього життя. Серцева недостатність, спричинена доксорубіцином, може бути резистентною до традиційного лікування.

Оскільки встановлено, що зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів зростає ризик розвитку кардіоміопатії, кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 450-550 мг/м ² поверхні тіла. При вищих дозах ризик розвитку серцевої недостатності значно зростає. Крім того, перед початком кожного курсу терапії у таких пацієнтів необхідно вимірювати фракцію викиду лівого шлуночка.

При наявності у пацієнта кардіологічних захворювань, після променевої терапії ділянки серця або середостіння, а також лікування іншими кардіотоксичними неантрацикліновими протипухлинними препаратами кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м ² поверхні тіла і необхідний ретельний моніторинг функції серця.

Пацієнтам групи підвищеного ризику розвитку кардіологічної патології доксорубіцин рекомендується вводити шляхом 24-годинних безперервних внутрішньовенних інфузій, а не ін'єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується.

Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, лікувалися раніше антрациклінами та/або антрацендіонами, хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів літнього віку (від 70 років) і дітей (до 15 років).

Кардіотоксичні ефекти можуть проявлятися при дозах нижче рекомендованої максимальної кумулятивної дози. Необоротна застійна серцева недостатність може розвинутися навіть при загальній дозі 240 мг/м ² поверхні тіла. Тому при визначенні допустимої кумулятивної дози для кожного пацієнта слід враховувати попередню або супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, зокрема циклофосфамідом (внутрішньовенно), мітоміцином С або дакарбазином, іншими антрациклінами (наприклад, даунорубіцином), а також променеву терапію на ділянку середостіння або перикарду.

Повідомлялося про розвиток гострих тяжких аритмій під час або через кілька годин після введення доксорубіцину.

При лікуванні доксорубіцином можуть спостерігатися такі зміни ЕКГ як зменшення амплітуди комплексу і пролонгація систолічного інтервалу, а також зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, також можуть мати підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 дня і препарат може продовжувати циркулювати в крові до 24 тижнів. Тому слід у разі можливості уникати лікування антрациклінами протягом 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни призначають раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.

Особлива обережність необхідна при лікуванні доксорубіцином хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі (такими як нещодавній інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопатія, перикардит, аритмії), а також пацієнтів, які отримували інші кардіотоксичні препарати, наприклад, циклофосфамід.

У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину. Вірогідність кардіотоксичності у жінок більша, ніж у чоловіків. Для контролю такого впливу препарату рекомендовані подальші кардіологічні обстеження.

Існує імовірність того, що токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути адитивним.

Контроль функції серця

Функцію серця необхідно оцінювати до початку лікування доксорубіцином, регулярно контролювати у процесі лікування, а також перевіряти після закінчення терапії доксорубіцином. Рекомендується проводити ЕКГ-дослідження до і після кожного введення препарату. Такі зміни ЕКГ як депресія або інверсія зубця Т, депресія сегменту SТ або аритмії, є звичайними ознаками гострої, але транзиторної (оборотної) токсичної дії доксорубіцину і не є підставами для призупинення терапії препаратом. Проте стійке зниження амплітуди комплексу QRS і подовження систолічного інтервалу вважаються ознаками розвитку кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. При зниженні на 30 % амплітуди комплексу QRS або зменшенні на 5 % фракції вкорочення лікування доксорубіцином рекомендується припинити.

Оптимальним методом прогнозування розвитку кардіоміопатії є оцінка зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), яка визначається за допомогою ультразвукового або сцинтиграфічного дослідження серця. ФВЛШ необхідно визначати до початку лікування доксорубіцином і перевіряти кожного разу після збільшення кумулятивної дози на 100 мг/м ² поверхні тіла. Дослідження також слід проводити при появі будь-яких клінічних ознак розвитку серцевої недостатності. Як правило, зниження абсолютного показника ФВЛШ до рівня нижче 50 % або більше ніж на 10 % у пацієнтів з нормальними початковими показниками (ФВЛШ >50 %) вважається ознаками розвитку порушень функції серця. У таких випадках необхідно ретельно оцінювати потенційний ризик і користь від продовження терапії доксорубіцином.

Мієлосупресія

Оскільки при терапії доксорубіцином часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. При комбінованій хіміотерапії мієлосупресія може бути більш вираженою внаслідок адитивної дії препаратів. Частіше за все розвивається нейтропенія, рідше – тромбоцитопенія та анемія. Мінімальна кількість формених елементів крові спостерігається через 10-14 діб після введення доксорубіцину. Гематологічні показники зазвичай нормалізуються через 21 добу після введення препарату. Також можуть виникати тромбоцитопенія та анемія. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок.

Терапію доксорубіцином не можна розпочинати або продовжувати, якщо кількість полінуклеарних гранулоцитів менша за 2000/мм ³ . При лікуванні гострого лейкозу ця межа, залежно від обставин, може бути нижчою.

Унаслідок тяжкої мієлосупресії можуть розвиватися кровотечі або суперінфекція, що свідчить про необхідність зниження доз або призупинення терапії доксорубіцином.

Оскільки доксорубіцин діє як імуносупресор, слід вживати заходи для запобігання розвитку вторинної інфекції.

Вторинний лейкоз . Вторинний лейкоз із прелейкемічною фазою або без неї, відзначався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами. Вторинний лейкоз частіше розвивається у випадку застосування таких препаратів у комбінації із ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами, коли пацієнти тяжко перенесли попереднє лікування цитотоксичними препаратами або при підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Доксорубіцин має еметогенні властивості. Запалення слизової оболонки або стоматит зазвичай виникають невдовзі після початку лікування і у важких випадках можуть прогресувати до виразки слизових оболонок протягом декількох днів. Більшість пацієнтів одужує від цих побічних ефектів впродовж третього тижня терапії.

Вторинні новоутворення у ротовій порожнині

Були повідомлення про дуже рідкі випадки раку ротової порожнини у пацієнтів, які проходили тривалу (більше 1 року) терапію доксорубіцином або отримували сукупну дозу препарату, що перевищувала 720 мг/м ² . Випадки вторинного раку ротової порожнини діагностували як під час лікування доксорубіцином, так і до 6 років після останньої дози. Пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність виразки ротової порожнини або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак ротової порожнини.

Шкірні реакції у місці введення

Флебосклероз може виникати при введенні в малі вени або при повторному введенні в одну і ту ж вену. Суворе дотримання встановленого способу введення знижує ризик флебіту/ тромбофлебіту у місці введення.

Легенева токсичність

У разі комбінованої хіміотерапії з іншими цитостатиками (наприклад, гемцитабіном, блеоміцином, таксанами або ритуксимабом) у поєднанні з променевою терапією на ділянку середостіння або без неї, а також при лікуванні пацієнтів зі схильністю до легеневих захворювань необхідно враховувати можливість токсичної дії доксорубіцину на легені.

Гіперурикемія

Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії доксорубіцином швидкий лізис пухлини може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії.

Необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м ² поверхні тіла на добу). При необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).

Порушення функції печінки

Оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю, при наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення доксорубіцину може уповільнюватися, а токсичні ефекти – посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази і білірубіну). Пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки не слід призначати доксорубіцин.

Зміна забарвлення сечі

Пацієнтів слід попереджати, що доксорубіцин може забарвлювати сечу у червоний колір, особливо незабаром після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.

Інше . Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Повідомлялося про випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідами, та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Також відзначався токсичний вплив променевої терапії (на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку).

Як і у випадку застосування інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину інколи відзначалися випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневих артерій (у деяких випадках летальні).

Синдром лізису пухлин. Доксорубіцин може викликати гіперурикемію як наслідок екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини), індукований препаратом. Тому після початку лікування в крові слід визначити рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну. Гідратація, алкалізація сечі і профілактика гіперурикемії алопуринолом можуть звести до мінімуму імовірність ускладнень синдрому лізису клітин.

Вакцинація. Застосування живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, у тому числі доксорубіцину, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати щеплення живою вакциною у пацієнтів, які застосовують доксорубіцин. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, відчуття дискомфорту у ділянці сечового міхура, некроз стінки міхура) та спазму сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри з причини об'ємних внутрішньоміхурових пухлин).

Внутрішньоміхурова терапія поверхневого раку сечового міхура і карциноми in situ

Оптимальна тривалість лікування дотепер не визначена, вона може бути у межах від 6 до 12 місяців. При внутрішньоміхуровому застосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає обмеження максимальної кумулятивної дози, оскільки у цьому випадку системна абсорбція доксорубіцину дуже незначна.

Введення у сечовий міхур не показане пацієнтам із інвазивними пухлинами із проникненням у стінку сечового міхура, інфекційними захворюваннями сечовивідних шляхів, запальними захворюваннями сечового міхура.

Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом'язово або підшкірно. Доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Внутрішньоартеріальне застосування доксорубіцину (транскатетерна артеріальна емболізація) можна застосовувати для локалізованої або регіональної терапії первинної гепатоцелюлярної карциноми або метастазів у печінці. Внутрішньоартеріальне введення може спричинити (окрім проявів системної токсичності, якісно подібних до тих, що спостерігаються при внутрішньовенному введенні доксорубіцину) виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (вірогідно, у результаті рефлюксу препарату в артерії шлунка) та звуження жовчних протоків внаслідок медикаментозно індукованого склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до поширеного некрозу тканин у зоні перфузії.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Доксорубіцин проявляв генотоксичні та мутагенні властивості у тестах in vitro та in vivo.

У жінок доксорубіцин може спричиняти безпліддя протягом часу застосування препарату. Доксорубіцин може спричиняти аменорею. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

Доксорубіцин проявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути постійними; однак повідомлялося, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може відбуватися через кілька років після завершення терапії. Чоловіки у період лікування доксорубіцином повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Протипоказане. Є підстави вважати, що доксорубіцин може спричиняти серйозні вади розвитку плода, тому його не слід застосовувати у період вагітності. Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах показали, що доксорубіцин є тератогенним та ембріотоксичним.

Пацієнтки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом.

Доксорубіцин проникає у материнське молоко, тому препарат не можна застосовувати у період годування груддю.

Доксорубіцин може спричиняти аменорею і безпліддя. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив доксорубіцину не встановлений на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Якщо у пацієнта спостерігаються такі побічні ефекти як запаморочення, нудота або блювання, йому не слід керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат вводити внутрішньовенно та внутрішньоартеріально або у вигляді внутрішньоміхурового введення. Не можна застосовувати доксорубіцин як антибактеріальний засіб.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину є альтернативним способом введення при лікуванні поверхневого раку сечового міхура, у тому числі перехідно-клітинної карциноми, папілярних пухлин міхура та карциноми in situ , або як ад'ювантної терапії низькодиференційованого Та-раку сечового міхура після трансуретральної резекції.

Внутрішньовенне введення :

Приготовлений розчин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії із вільним потоком рідини, протягом не менше 3 але не більше 10 хвилин. Зазвичай. Для розведення використовують розчини натрію хлориду для ін'єкцій, 5 % глюкози або розчин натрію хлориду та глюкози.

Введення шляхом струменевої ін'єкції не рекомендовано через ризик екстравазації, що може відбуватися навіть при наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через голку.

Загальна доза доксорубіцину на цикл може бути різною, залежно від певної схеми лікування (наприклад, при монотерапії або у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами) та показань.

Доза зазвичай розраховується на основі площі поверхні тіла. При монотерапії рекомендована стандартна початкова доза доксорубіцину на цикл для дорослих становить 60-90 мг/м ² площі поверхні тіла. Загальна початкова доза на цикл може бути введена за один раз, бути поділена на три введення протягом трьох послідовних днів або вводитися за два рази – в день 1-й та 8-й. За умови нормального одужання після токсичного впливу препарату (зокрема пригнічення кісткового мозку та стоматиту), кожен курс лікування можна повторювати кожні 3-4 тижні. Якщо препарат застосовувати у комбінації із іншими протипухлинними засобами, що можуть потенціювати токсичний вплив, може бути необхідним зменшення дози доксорубіцину до 30-40 мг/м ² кожні три тижні.

Якщо дозу розраховувати виходячи із маси тіла, слід вводити 1,2-2,4 мг/кг препарату у вигляді разової дози кожні три тижні.

Спостерігалося, що при введенні доксорубіцину у вигляді разової дози кожні три тижні значним чином зменшуються прояви несприятливого токсичного впливу, мукозиту. Однак деякі спеціалісти вважають, що розподіл дози для введення протягом трьох послідовних днів (0,4-0,8 мг/кг або 20-25 мг/м ² щодня) забезпечує більшу ефективність, хоча за рахунок більшої токсичності.

Було показано, що щотижневе застосування доксорубіцину ефективне так само, як і введення 1 раз на три тижні. Рекомендована доза становить 20 мг/м ² 1 раз на тиждень, хоча об'єктивна реакція спостерігалася при 6-12 мг/м ² . При щотижневому застосуванні зменшується кардіотоксичність.

Може бути необхідним зменшення дози у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими цитотоксичними препаратами. Введення меншої дози також може бути потрібним у дітей, пацієнтів з ожирінням та осіб літнього віку.

Зменшення початкових доз або збільшення інтервалів між циклами може бути доцільним у випадку пацієнтів, які важко перенесли попередні курси лікування або хворих із неопластичною інфільтрацією кісткового мозку та при застосуванні у курсі комбінованої терапії разом з іншими лікарськими засобами з подібним профілем токсичності (див. розділ « Особливості застосування »).

Корекція доз для особливих груп пацієнтів

Порушення функції печінки.

При порушенні функції печінки дозу доксорубіцину слід зменшити як показано у таблиці:

Доксорубіцин не слід застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

Внутрішньоартеріальне введення. Внутрішньоартеріальне введення застосовували при спробах посилити локальну активність при низькій загальній дозі і, таким чином, зменшити загальну токсичність. Слід наголосити, що така техніка потенційно дуже ризикована і може призвести до поширеного некрозу перфузованої тканини, якщо не вжити відповідних застережних заходів. Дози препарату та інтервали введення при внутрішньоартеріальному застосуванні можуть бути різними. Внутрішньоартеріально препарат повинні вводити лише спеціалісти з достатнім досвідом виконання таких ін'єкцій.

Внутрішньоміхурове введення. Доксорубіцин все частіше застосовують для внутрішньоміхурового введення з метою лікування перехідно-клітинного раку, папілярних пухлин міхура та карциноми in situ . Не слід внутрішньоміхурово вводити препарат для лікування інвазивних пухлин, які проросли через стінку сечового міхура. Доцільним також є введення доксорубіцину у сечовий міхур із певними інтервалами після трансуретальної резекції пухлини з метою зменшення імовірності рецидиву. Препарат розводять 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Пацієнту можна продовжувати проводити інстиляції із тижневим або місячним інтервалом.

Оскільки на даний час застосовують багато схем лікування, що ускладнює інтерпретацію, далі наведена допоміжна інформація:

Дії розчину препарату протягом 1 години зазвичай достатньо; після завершення процедури пацієнту слід випорожнити сечовий міхур.

Діти.

Препарат застосовувати з народження.

Дітям доксорубіцин призначати у нижчих дозах через підвищений ризик кардіотоксичних ефектів (особливо відстрочених). З цієї ж причини рекомендується проводити регулярні кардіологічні обстеження пацієнтів після закінчення терапії доксорубіцином.

Унаслідок пригнічення функції кісткового мозку кількість формених елементів крові у дітей знижується до мінімуму через 10-14 діб після початку лікування, проте потім гематологічні показники зазвичай швидко нормалізуються завдяки великим резервам кісткового мозку у дітей порівняно з дорослими.

Передозування.

Р азові дози у 250 мг та 500 мг доксорубіцину є летальними. Такі дози можуть спричинити гостру дегенерацію серцевого м'яза протягом 24 годин та тяжку мієлосупресію (переважно лейкопенію та тромбоцитопенію), впливи яких досягають максимуму через 10-15 днів після застосування. Метою лікування повинно бути підтримання стану пацієнта протягом цього періоду; слід проводити переливання крові та створити умови захисної ізоляції пацієнта.

Гостре передозування доксорубіцином призводить до токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт (переважно мукозиту). Зазвичай це проявляється на початку застосування препарату, але більшість пацієнтів одужують протягом 3 тижнів.

Віддалена серцева недостатність може проявитися через 6 місяців після передозування. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів, та у випадку ознак серцевої недостатності провести загальноприйняте лікування.

Оскільки внаслідок тяжкої мієло- та імуносупресії можуть розвиватися кровотечі та інфекції, слід вживати відповідні заходи. У таких випадках можуть бути необхідними переливання крові та ізоляція хворих у стерильних лікарняних боксах.

Гемодіаліз у разі передозування неефективний, оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю і через кишечник.

Побічні реакції.

Дозолімітуючими токсичними ефектами є пригнічення функції кісткового мозку і кардіотоксичність. Доксорубіцин може потенціювати побічні ефекти променевої терапії та інших хіміотерапевтичних препаратів (стрептозоцину, метотрексату, циклофосфаміду).

З боку серцевої системи

Кардіоміопатія, серцева недостатність; симптоми кардіотоксичності, зокрема аритмія, можуть з'являтися одразу ж після введення препарату; зміни ЕКГ (зокрема ознаки блокади серця, сплощення зубця Т і депресія сегменту ST) можуть спостерігатися до двох тижнів після введення доксорубіцину, синусна тахікардія; можливі перикардит і міокардит, артеріальна гіпертензія, задишка, вазодилатація, тахіаритмія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гіса, асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка та застійна серцева недостатність. Кардіотоксичність може проявлятися у вигляді тахікардії, у тому числі надшлуночкової тахікардії та змін на ЕКГ. У пацієнтів із порушеннями функції серця рекомендовано регулярний контроль ЕГК та обережне застосування препарату. Тяжка серцева недостатність може виникати раптово, без попередніх змін ЕГК. Повідомлялося про надшлуночкові та шлуночкові екстрасистоли, транзиторна аритмія (особливо синусова аритмія).

Ризик розвитку кардіоміопатії зростає із зростанням сукупної дози препарату. Не слід перевищувати сукупну дозу в 450 – 550 мг/м ² поверхні тіла, хоча незворотна застійна серцева недостатність можлива і при отриманні препарату дозою 240 мг/м ² поверхні тіла.

Факторами ризику слід вважати вік від 70 років або до 15 років. Також є повідомлення про те, що попереднє або одночасне отримання мітоміцину С, циклофосфаміду або дакарбазину сприяє розвитку кардіоміопатії, індукованої введенням доксорубіцину.

Явища кардіотоксичного впливу можуть спостерігатись через декілька тижнів, місяців, або навіть років після завершення терапії із застосуванням доксорубіцину. Ризик розвитку серцевої недостатності у пацієнтів із онкологічними захворюваннями при отриманні доксорубіцину зберігається протягом усього життя.

Інфекції та інвазії

Інфекції, сепсис, септицемія, септичний шок.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Мієлосупресія, лейкопенія, нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія. Через можливу депресію кісткового мозку, що може проявитися приблизно через 10 днів після введення препарату, слід регулярно контролювати гематологічні показники, у пацієнтів із гематологічними та не гемотологічними захворюваннями. Клінічними проявами токсичного впливу доксорубіцину на кістковий мозок/гематологічні параметри можуть бути гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок.

З боку імунної системи. Анафілаксія.

З боку органів зору. Кон'юнктивіт, посилене сльозовиділення, нечіткість зору, кератит.

З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння. У поодиноких випадках можливі токсичне ураження легенів (з такими проявами як часте дихання, ядуха/плевральний випіт, облітеруючий бронхіоліт з пневмонією, що організується; бронхоцентричний гранулематоз/пригнічення дихання, що загрожує життю; синдром, що нагадує постпульмонектомічни; інтерстиціальний пневмоніт; променевий пневмоніт; емболія легеневої артерії); посилення кашлю, фарингіт, інфекції верхніх відділів респіраторної системи.

З боку травного тракту

Через 5-10 діб після введення доксорубіцину можуть спостерігатися нудота, блювання, запалення слизових оболонок (стоматит, езофагіт, проктит), гіперпігментація слизової оболонки рота, діарея, біль у животі, коліт, анорексія, запор, диспепсія, біль у роті, кандидоз слизової оболонки рота, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт. Ураження шлунково-кишкового тракту може спричинити утворення виразок, ерозію слизової оболонки шлунка, кровотечі, некроз і перфорацію кишечнику.

Запалення слизових оболонок (мукозит) найчастіше починається із відчуття печіння в ротовій порожнині та горлі через 5 – 10 днів після введення препарату, та може прогресувати до утворення виразок, асоційованих із ризиком вторинної інфекції. Мукозит може також уражати піхву, пряму кишку та стравохід.

З боку нирок та сечовидільної системи

При внутрішньоміхуровому застосуванні доксорубіцину можливі такі побічні ефекти як гематурія, дизурія, подразнення сечового міхура та уретри, некроз стінки сечового міхура, біль при сечовипусканні, поліурія, полакіурія, странгурія, ноктурія. Зазвичай ці реакції помірної тяжкості та нетривалі. При внутрішньоміхуровому застосуванні також інколи розвивається геморагічний цистит, що може спричинити зменшення місткості сечового міхура. Доксорубіцин може забарвлювати сечу у червоний колір. Можливі інфекції сечовидільних шляхів, гостра ниркова недостатність, дизурія та вагініт.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Оборотна алопеція розвивається у більшості пацієнтів. Можливі гіперпігментація нігтьового ложа і шкірних складок, аномальна пігментація, знебарвлення шкіри, поява зморшок, оніхоліз, сухість шкіри; долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), відкриті пошкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, дефекти нігтів, лущення шкіри, везикулобульозний висип, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, пітливість, акне, оперізувальний герпес, петехії. Доксорубіцин спричиняє сильне подразнення тканин, при екстравазації у місці введення можливі біль, подразнення, запалення, тромбофлебіт і навіть серйозні виразки та некроз тканин.

Є повідомлення про реакції гіперчутливості, зокрема шкірні реакції (висипання, еритема, свербіж, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, пропасниця, анафілаксія), фотосенсибілізація. Доксорубіцин потенціює реакцію нормальних тканин на опромінення. Відзначені гіперчутливість опроміненої шкіри, акральна еритема. У разі застосування доксорубіцину через деякий час після закінчення курсу променевої терапії також можлива пізня реакція (повернення симптомів радіаційного ураження).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Генералізована міастенія, артралгія.

З боку ендокринної системи

Інколи спостерігалися порушення росту та ендокринні порушення у дітей препубертатного віку при інтенсивній хіміотерапії.

З боку метаболізму та харчування. Анорексія, дегідратація, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія.

Доброякісні і злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

У дітей можливий підвищений ризик розвитку у майбутньому вторинних неопластичних захворювань, особливо гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозів.

Рідко повідомлялося про вторинний гострий мієлоїдний лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, що пошкоджують ДНК. Латентний період у таких випадках може бути коротким (1-3 роки).

З боку судинної системи. Флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболія, припливи крові, шок, кровотеча.

З боку гепатобіліарної системи. Незначне транзиторне підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівня загального білірубіну. У разі супутньої променевої терапії на ділянку печінки можливі тяжкі гепатотоксичні ефекти, що можуть призвести до цирозу печінки.

З боку репродуктивної системи . Аменрея, олігоспермія чи азоспермія.

З боку нервової системи. Парестезія, сонливість, периферична нейропатія, головний біль, запаморочення, безсоння, тривожність, депресія, невралгія, летаргія, периферична сенсорна нейропатія. порушення смаку.

Ефекти загального характеру та реакції в місці введення. У поодиноких випадках відзначаються астенія, гарячка, відчуття втоми, нездужання, слабкість, у разі занадто швидкого введення препарату можливе почервоніння обличчя. Ризик тромбофлебіту у місці ін'єкції можна зменшити, дотримуючись процедури введення, розглянутої вище. Можливий флебослекроз. Відчуття поколювання або пекучості у місці введення свідчить про невелику екстравазацію, у цьому випадку інфузію слід припинити і спробувати ввести препарат в іншу вену.

Інші ефекти

Фолікуліт, біль у грудях, судоми ніг, набряки, набряк ніг, носова кровотеча, біль у спині, нездужання, зниження маси тіла, кахексія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, дегідратація.

Обстеження. Відхилення показників ЕГК від норми.

Побічні прояви у хворих, які отримують доксирубіцин у якості ад'ювантної терапії раку молочної залози . За результатами рандомізованого відкритого дослідження застосування доксорубіцину і циклофосфаміду для лікування ранніх метастазів раку молочної залози в аксилярні лімфовузли найчастішим побічним проявом була (окрім характерних для доксирубіцину) втрата ваги.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не можна допускати контакту препарату з будь-якими лужними розчинами, оскільки це спричиняє гідроліз доксорубіцину.

Без проведення досліджень сумісності Доксорубіцин «Ебеве» не слід змішувати з іншими препаратами. Особливо його не слід змішувати з гепарином і 5-фторурацилом, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Упаковка.

По 5 мл (10 мг), 25 мл (50 мг), 50 мл (100 мг) або 100 мл (200 мг) у флаконі з коричневого скла з пробкою з каучуку та алюмінієвим обтискним ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.