Для медицинского использования лекарственного средства

Состав :

Активный ингредиент : флударабин фосфат;

1 флакон содержит флубарабин фосфат 50 мг;

Вспомогательные вспомогательные : маннит

Лекарственная форма. Лиофилизация для инфузии и инъекционного раствора.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые препараты. Пурина структурные аналоги. Флударабин. ATH L01B код B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Состав Fludarabin содержит фосфат флубарабин, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента Осарабина, 9-β-D-арабинофураносилен (Ara-A), который относительно устойчив к распаданию с аденозинским детерминазом.

Фосфат Fludarabin быстро выступает до 2f-Ara-A, который поглощается клетками, а затем внутри клеток фосфорилируются дезоксицитининазой для активного трифосфата, 2F-AR-ATP. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидидередуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ- и ε-ДНК Primaty и ДНК-лигазу, ингибируя синтез ДНК. Кроме того, существует частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2F-ARA-ATF по-прежнему неясны, считается, что влияние на синтез ДНК, РНК и белкового синтеза способствует росту клеток и ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали, что действие 2f-Ara-A на Cll-Lymphotes вызывает широкомасштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю смерти посредством апоптоза клеток.

На 3-м этапе исследования, который проводился с участием пациентов с ранее не обрабатываемым B-клеточной хронической лимфолерической кислотой, которые сравнивали обработку с фллубарабином с помощью обработки хлорамбуцила (40 мг / м ² каждые 4 недели) в 195 и 199 и 199 и 199 Пациенты, соответственно, были получены такого результата: статистически значительно большая общая реакция на лечение (эффективность терапии) и полная скорость отклика для лечения после формирования первой серии фллубарабинских препаратов по сравнению с лечением хлораругила (61,1% против 37,6% и 14,9% против 3, 4% соответственно); Статистически значительно более длительный ответ на лечение (19 ВС 12,2 месяца) и время прогрессирования заболевания (17 против 13,2 месяца) у пациентов с группой, где она обрабатывалась флузарабином. Среднее выживание пациентов в обеих группах составила 56,1 месяца для группы, где использовалась препарат флубарабина, и использовался 55,1 месяца для группы, где использовался хлорамбуцил; Незначительное различие также было продемонстрировано по отношению к общему состоянию пациентов. Процент пациентов, которые наблюдали, как развитие токсичных реакций было сопоставимо с утечками у пациентов с фллубарабином (89,7%), а пациентам, получавшим хлорарбучюзным (89,9%). Хотя разница в общем проценте гематологической токсичности не была значительной среди двух групп, в значительно большем проценте пациентов, использующих флубарабин, токсичность лейкоцитов (р = 0,0054) и лимфоцитов (р = 0,0240) по сравнению с пациентами Группа, где использовался хлорарбучил. Процент пациентов, у которых такие побочные реакции, такие как тошнота, рвота и диарея, были значительно ниже в группе, где флударабин (р <0,0001, р <0,0001 и р = 0,0489, соответственно), чем в группе, где использовался хлорарбучил. Также сообщается о значительно более низком проценте печени токсического поражения (р = 0,0487) у пациентов из группы, где использовался композиция флубарабина по сравнению с группой, где использовался хлорамбуцил.

У пациентов, которые, от начала хорошо отреагировали на лечение фллубарабином, вероятность хорошей реакции на монотерапию с флубарабином в последующем.

В ходе рандомизированного изучения препарата флударабина по сравнению с циклофосфамидом, адримицином и преднизоном (ЦАП) с участием 208 пациентов с CLL ( хроническая лимфоз ) на этапе в или С для бине в подгруппе из 103 пациентов в подгруппе. Из 103 пациентов, ранее проведенных пациентами, были получены следующие результаты: Общие показатели реакции на лечение (эффективность терапии) и полная скорость отклика для лечения было выше при использовании препарата Флударабина по сравнению с ЦАП (45% против 26% и 13% против 6% соответственно); Продолжительность реагирования на лечение и общая частота выживаемости были аналогичны при использовании препарата Флударабина и ЦАП. В рамках прогнозируемого периода лечения, который составлял 6 месяцев, количество фатальных случаев составляло 9 (флударабин) против 4 (DAC).

Согласно анализу результатов (пост-HOC), который был использован только через 6 месяцев после начала лечения, произошла разница между кривыми выживания в группе с использованием препарата флударабина и группы, используя ЦАК в пользу Группа, использующая DAC - в подгруппе пациентов со стадией с Бинетом, которая ранее получила лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика флубарабина (2F-ARA-A) изучалась после внутривенного введения быстрыми болюсными инъекцией, краткосрочной инфузией и последующей непрерывной инфузией, а также после устного применения фосфата флубарабина (флубарабин, 2F-AMF).

Нет четкой корреляции между фармакокинетикой 2f-Ara-A и эффективности лечения пациентов с раком.

Тем не менее, развитие изменений нейтропении и гематокрита указывает на дозу ингибирования кроветвище через цитотоксичность фосфата флубарабина.

Распределение и метаболизм

2F-AMF - это водорастворимые пролекарства флубарабина (2F-ARA-A), которые быстро и количественно демонстрируются в организме человека к нуклеозиду фллубарабина (2F-ARA-A).

Другим метаболитом, 2F-ар-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей только в небольших количествах.

После инфузии одной дозы 2F-Ara-AMF, которая составляла 25 мг / м ² пациентов с Chll (хронический лимфоз), в течение 30 минут, среднее значение максимальной концентрации 2F-ARA-A в плазме составило 3,5 -3,7 мкм в конце инфузии. Соответствующие уровни 2F-A после пятой дозы показали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкм в конце инфузии. Во время лечения пятидневной схемы самые низкие уровни 2F-ARA-A в плазме крови увеличиваются примерно дважды. Накопление 2F-A через несколько циклов не происходит. Постмаксимальные уровни уменьшаются во время трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полураспада, что составляет около 5 минут, промежуточный период полураспада - 1-2 часа и последний период полувыведения - примерно 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2F-ARA-A, полученного в течение различных исследований, позволило определить среднюю скорость общего масштаба плазменного зазора, что составляет 79 ± 40 мл / м ² (2,2 ± 1,2 мл / мин / кг) и среднее значение Значение объема распределения, равным 83 ± 55 л / м ² (2,4 ± 1,6 л / кг).

Данные показывают высокую индивидуальную изменчивость. После внутривенного и устного использования фосфата флубата, уровень 2F-Ara-A в плазме и кривых зависимости в плазме на уровне плазмы увеличился линейно наряду с дозой, в то время как период полураспада, плазменный зазор и объемы распределения остаются постоянными независимо от дозы , это указывает на линейный характер дозы зависимости.

После устного применения фосфата флубарабина максимальные уровни 2F-Ara-A в плазме достигают приблизительно 20-30% соответствующих внутривенных уровней в конце инфузии и хранятся в течение 1-2 часов после применения. Средняя система наличия 2F-ARA-A находится в диапазоне от 50% до 60% после односмысленных и повторных доз и аналогична после использования раствора или немедленного отпуска. После орального использования 2F-AMF во время еды было небольшое увеличение (<10%) системной доступности (AUC), небольшое снижение максимального уровня 2f-A в плазме (S _MAX ) и задержками в достижении C _Max ; Конечные периоды полураспада не изменились.

Вывод из тела

Вывод 2F-ARA-A из организма происходит главным образом почечной экскреции.

40-60% введенной внутривенной дозы выводится наряду с мочой. Результаты исследования соотношения массы в лабораторных животных с использованием ³ H-2F-AMF указывают на полное удаление радиоактивных меченых веществ в моче.

Особенности у некоторых пациентов

У людей с нарушением функции почек, снижение общего разрешения в организме, указывая на необходимость уменьшения дозы. Результаты человеческих плазменных белков in vitro показали отдельную тенденцию для связывания 2F-A-A с белками.

Фармакокинетические параметры флударабин трифосфата в клетке

2F-A активно транспортируется к лейкемии клеткам, где он переносится на монофосфат, а затем - до ди- и трифосфата. Трифосфат 2F-ARA-ATF является основным внутриклеточным метаболитом и один метаболит, который, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2F-ARA-ATP в лейкемиях лимфоцитов пациентов на HLL наблюдался в среднем через 4 часа и значительно отличался при средней пиковой концентрации, которая составляла приблизительно 20 мкм. Уровень 2F-ARA-ATP в клетках лейкемии всегда был значительно выше, чем максимальный уровень 2F-ARA-A в плазме, что указывает на кумуляцию в целевых областях. В случае инкубации лейкогических лимфоцитов in vitro , линейная связь между внеклеточным эффектом 2f-Ara-A наблюдалась (из-за концентрации 2f-Ara-A и продолжительности инкубации) и внутриклеточного обогащения 2F-ARA -Atf. Выход 2F-ARA-ATP из целевых клеток возникает со средним периодом полураспада, равный 15 и 23 часам.

Доклинические данные безопасности .

Системная токсичность

При проведении исследований острого токсичности применения одноразовых доз фосфатного флубата, которые в два раза превышают терапевтическую дозу привели к появлению симптомов тяжелых интоксикации или смертельных случаев. Как и ожидалось при использовании цитотоксического соединения, использование этого препарата отрицательно влияет на костное мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почек и мужских генитальных желез. Побочные эффекты тяжелой степени у пациентов наблюдались при использовании дозы, которая приблизилась к рекомендуемой терапевтической дозе (фактор 3-4) и включала серьезную нейротоксичность в некоторых случаях с летальным следствием (см. Раздел «Передозировка»).

Исследование систематической токсичности после многократного применения фосфатного фллубарабина также продемонстрировала ожидаемые реакции с пролиферацией быстрой ткани при использовании дозы, превышающей пороговую дозу. Серьезность морфологических проявлений усилилась с увеличением дозы и продолжительности применения, а наблюдаемые изменения, как правило, были замечены как обратимы. В принципе, существующий опыт терапевтического применения препарата Флударабина указывает на аналогичный токсикологический профиль у людей, хотя у них были дополнительные нежелательные реакции, такие как нейротоксичность (см. Раздел «Побочные реакции»).

Эмбриотоксичность

Результаты исследований эмбриотоксичности с внутривенным введение животных показали эмбриотический и тератогенный эффект фосфатного флубарабина, который проявляется в скелетных формах, потере плода и послеплантационную смерть эмбриона (выкидыша). Учитывая небольшой предел безопасности между тератогенными дозами у животных и терапевтической дозы у людей, а также в соответствии с аналогией с другими антиметаболитами, которые, как полагают, предотвращают процесс дифференцировки, терапевтическое использование препарата Флударабин связан с Соответствующий риск тератогенных эффектов у людей (см. Раздел «Приложение во время беременности или грудного вскармливания»).

Генотоксическое действие, онкогенность

Было обнаружено, что фосфат Fludarabin приводит к повреждению ДНК при изучении хромоматического метаболизма кормящих, вызывает хромосомные аберрации во время цитогенетического исследования in vitro и приводит к увеличению числа микрозакор в микро ядерной тестировании in vivo на мышах. Мутагенный эффект фосфатного фллубарабина не был найден во время исследования мутации генов, а также в испытании доминирующих Бесселес в мужских мышах. Таким образом, мутагенное действие было продемонстрировано в соматических клетках, но не обнаруженных в сексуальных клетках.

Известна активность фосфата флубарабина на уровне ДНК и результаты исследований по мутагенности лежит в основе подозрений в онкогенность препарата. Никаких домашних животных, которые напрямую направлены на определение определения онкогенности препарата, не были проведены, поскольку подозрение на более высокий риск других опухолей, благодаря терапии с помощью фосфатного флубарабина, может быть проверена (проверка) исключительно эпидемиологическими данными.

Локальная терпимость

Согласно результатам, полученным в ходе исследований на животных с внутривенным введением фосфата фллубарабина, не ожидается, что существенное раздражение при введении препарата не ожидается. Даже в случае ненадлежащего введения любых соответствующих местных раздражений после паравенного, внутриарьера и внутримышечного применения водного раствора, содержащего 7,5 мг фосфата флубарабина / мл, не наблюдалось.

Сходство природы поражений, наблюдаемых в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелочного применения во время исследования животных, поддерживает предположение о том, что энтерит, вызванный флубарабином фосфатом, является систематическим эффектом.

Клинические характеристики.

Индикация.

Лечение B-клеточного хронического лимфолида (CLL) у пациентов с достаточным запасом костного мозга.

Первая рябина терапия с фллубарабином должна осуществляться пациентами только с прогрессирующим заболеванием, этапом III / IV на раю или шаги и / II на раа (шаг / немного), в котором у пациента имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессивного заболевания.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или любому из компонентов препарата.

Почечная недостаточность с зазором креатинина <30 мл / мин.

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Специальные меры безопасности.

Fludarabin следует использовать только в отсеках, специализирующихся только в использовании потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт химиотерапии при лечении раковых заболеваний.

Обработка этого потенциально токсичного вещества требует, чтобы медицинский персонал соблюдал все меры предосторожности, чтобы гарантировать защиту работника и его окрестностях.

Подготовка решений потенциально токсичных веществ должна реализовать опытный специалист по вопросам применения этих препаратов с соблюдением условий, гарантированных охраной окружающей среды и, прежде всего, персонал, работающий с этими препаратами. Необходимо иметь специально разработанное место для подготовительных операций, что запрещено курить, есть еду или напитки.

Персонал должен быть снабжен подходящим защитным оборудованием, таким как стерильные одноразовые перчатки, контейнеры и пакеты для сбора отходов.

Особое осторожность необходимо в контакте с экскрементами и рвотыми массами пациента.

Необходимо предупредить беременных женщин о необходимости избежать работы с лекарственным средством.

С любой поврежденной упаковкой необходимо вести себя с соблюдением этих оговорков и рассмотреть его загрязненные отходы.

Когда флиподиарабин подготовленного раствора для инфузий или инъекций на коже или слизистой оболочке следует немедленно тщательно промыть водой с помощью области мыла.

Использование.

Любые остатки препарата и все предметы, которые использовались для растворения и введения фллубарабина, должны быть уничтожены в соответствии со стандартным методом утилизации потенциально токсичных отходов, согласно текущим нормативным актам, касающимся уничтожения токсичных отходов.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Во время клинических исследований с использованием флубарабина вместе с пентостатином (дезоксикококормин) наблюдается лечение хронической лимфолической (CLL), наблюдалось недопустимо высокий процент смертельной легочной токсичности. Ввиду этого не рекомендуется использовать лекарство флударабина в сочетании с пентостатином.

Терапевтическая эффективность препарата Fludarabine может снижаться с использованием дипиридамола и других ингибиторов аденозиновых поглощений.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что использование флубарабина в сочетании с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточное воздействие Ara-CTP (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Влияние на концентрацию Ara-C в плазме и скорости устранения АРА-CTER не отмечалось.

Особенности приложения .

Миелосупрессия.

Сообщалось о миелосопрессии тяжелой степени, особенно анемии, тромбоцитопении и нейтропении, у пациентов, леченных флузарамибином. У 1-й фазі дослідження внутрішньовенного введення препарату дорослим пацієнтам із солідними пухлинами середній час досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13 днів (у межах від 3 до 25 днів), тромбоцитів – 16 днів (у межах від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення на початку лікування, внаслідок захворювання або в результаті попереднього лікування, яке спричинило мієлосупресію.

Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча мієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною, застосування флударабіну фосфату потребує ретельного моніторингу гематологічних показників.

Флударабіну фосфат є сильнодіючим протипухлинним засобом із можливими вираженими токсичними побічними реакціями. Пацієнтів, які лікуються препаратом флударабін, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично здійснювати загальний аналіз периферичної крові.

Повідомлялося про декілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих пацієнтів, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значних епізодів цитопенії у випадках, про які повідомлялося, становила від 2 місяців до 1 року. Такі епізоди спостерігалися як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід уважно підходити до питання про подальше взяття зразків гематопоетичних стовбурових клітин.

Аутоімунні явища.

Незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або результату реакції Кумбса повідомлялося про виникнення небезпечних для життя, інколи з летальним наслідком, аутоімунних явищ під час або після лікування препаратом флударабін. У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після провокаційної проби препаратом флударабін спостерігався рецидив гемолітичного процесу.

У випадку виявлення гемолізу рекомендується припинити лікування препаратом флударабін. Найпоширенішим лікуванням аутоімунної гемолітичної анемії є переливання крові (опроміненої, див. нижче) та застосування адренокортикоїдних препаратів.

Нейротоксичність.

Вплив тривалого застосування препарату флударабін на центральну нервову систему невідомий. Однак у деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування (до 26 курсів терапії).

Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних ефектів.

При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз у пацієнтів із гострим лейкозом внутрішньовенне введення препарату флударабін супроводжувалося серйозними неврологічними ефектами, включаючи сліпоту, кому та смерть. Симптоми з'являлися через 21-60 днів з моменту введення останньої дози. Таке тяжке токсичне ураження центральної нервової системи трапилось у 36 % пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози, що приблизно у чотири рази перевищували дозу (96 мг/м ² /день протягом 5-7 днів), рекомендовану для ХЛЛ. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (кома, судоми й тривожне збудження) або нечасто (сплутаність свідомості).

Синдром лізису пухлини.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини у ХЛЛ-пацієнтів із великою масою пухлини. Оскільки застосування препарату флударабін може спричинити таку реакцію вже на першому тижні лікування, необхідно вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення, а під час першого курсу лікування таким пацієнтам можна рекомендувати госпіталізацію.

Реакція «трансплантат проти хазяїна».

Реакція «трансплантат проти хазяїна» (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм «хазяїна») спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікували препаратом флударабін. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієї реакції. Зважаючи на це, з метою мінімізації ризику розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна», пацієнтам, які потребують переливання крові та проходять або пройшли лікування препаратом флударабін, необхідно переливати тільки опромінену кров.

Рак шкіри.

Повідомлялося про посилення або раптове загострення вже існуючих ракових уражень шкіри, а також про вперше виявлений рак шкіри у деяких пацієнтів під час або після лікування препаратом флударабін.

Ослаблений стан здоров'я.

Пацієнтам з ослабленим станом здоров'я необхідно призначати препарат флударабін з обережністю та після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або з опортуністичною інфекцією в анамнезі.

Порушення функції нирок.

Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2-Ф-ара-A з організму корелює з кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок спостерігався більший загальний вплив на організм (AUC 2Ф-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 70 мл/хв).

Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно з обережністю застосовувати препарат флударабін. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну знаходиться в межах 30-70 мл/хв) дозу препарату слід зменшити до 50 % і здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів. Лікування препаратом флударабін протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв.

Пацієнти літнього віку.

Оскільки дані стосовно застосування препарату флударабін пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати препарат флударабін цій категорії пацієнтів.

У пацієнтів віком від 65 років слід вимірювати кліренс креатиніну до початку лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози», підрозділ «Пацієнти з порушенням функції нирок»).

Щеплення.

Під час та після лікування препаратом флударабін слід уникати щеплень живими вакцинами.

Повторне лікування після початкового лікування препаратом флударабін.

Слід уникати переходу від початкової терапії препаратом флударабін на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію препаратом флударабін, оскільки більшість пацієнтів, які були резистентними до лікування препаратом флударабін, продемонстрували також резистентність до терапії хлорамбуцилом.

Допоміжні речовини.

Кожен флакон препарату містить менше 5 мг (а значить менше 1 моль) іонів натрію, тобто, по суті, флударабін є безнатрієвим препаратом.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Репродуктивна функція

Пацієнтів репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.

Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов'язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 місяців після його припинення (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність

Дані доклінічних досліджень, які здійснювались на щурах, продемонстрували проходження флударабіну фосфату та метаболітів через плацентарний бар'єр.

Результати досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному застосуванні у щурів та кролів вказують на ембріолетальну та тератогенну дію препарату при застосуванні рекомендованих терапевтичних доз.

Препарат Флударабін протипоказаний під час вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає препарат або його метаболіти у грудне молоко.

Однак дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або його метаболіти проникають із материнської крові в грудне молоко.

Через можливість виникнення серйозних побічних реакцій у новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні, препарат протипоказаний до застосування жінкам, які годують груддю.

Препарат флударабін може знижувати здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки при його застосуванні спостерігалися такі побічні явища, як втома, слабкість, порушення зору, сплутаність свідомості, тривожне збудження та судоми.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі.

Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м ² площі поверхні тіла й вводиться внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Вміст 1 флакона розчиняють у 2 мл води для ін'єкцій. 1 мл отриманого розчину містить 25 мг флударабіну фосфату.

Необхідну дозу розчину (розраховану відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду.

Альтернативно необхідну дозу для інфузій, набрану в шприц, розводять в 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду та вводять протягом приблизно 30 хв.

Тривалість лікування залежить від переносимості препарату та ефективності лікування.

Пацієнтам з ХЛЛ препарат Флударабін-Віста слід застосовувати до досягнення максимальної відповіді на лікування (повна або часткова ремісія, яка зазвичай досягається через 6 курсів) та після цього слід припинити застосування препарату.

Особлив і груп и пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

При застосуванні флударабіну пацієнтам з нирковою недостатністю дозу препарату слід коригувати. Якщо кліренс креатиніну перебуває в межах 30-70 мл/хв, дозу препарату слід зменшити до 50 %, а для оцінки токсичності необхідно здійснювати ретельний моніторинг гематологічних показників (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування препаратом флударабін протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Немає жодних даних щодо застосування препарату флударабін пацієнтам з порушенням функції печінки, тому слід з обережністю застосовувати препарат цій групі пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Оскільки дані щодо застосування препарату флударабін пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати препарат цій категорії пацієнтів.

У пацієнтів віком від 65 років слід визначати кліренс креатиніну (див. розділ «Особливості застосування», підрозділ «Пацієнти з порушенням функції нирок»).

Спосіб застосування

Призначати флударабін повинен кваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Наполегливо рекомендується застосовувати препарат Флударабін-Віста тільки внутрішньовенно.

Про випадки, які б призвели до тяжких місцевих побічних реакцій при застосуванні препарату флударабін паравенозно, не повідомлялося. Однак необхідно запобігати випадковому паравенозному введенню препарату.

Розчинення

Для приготування розчину препарату Флударабін-Віста для парентерального застосування у флакон, дотримуючись правил асептики, додають 2 мл стерильної води для ін'єкцій. Вміст флакона повинен повністю розчинитися протягом 1 хвилини. 1 мл отриманого розчину містить 25 мг флударабіну фосфату, 25 мг маніту і натрію гідроксид (для доведення рН). Значення рН готового розчину становить від 7,2 до 8,2.

Розведення

Необхідну дозу (розраховують відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц.

Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Альтернативно для інфузії необхідну дозу можна розвести в 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду та вводити протягом приблизно 30 хв.

У ході клінічних досліджень препарат розводили в 100 мл або 125 мл 5 % розчину декстрози або 0,9 % розчину натрію хлориду.

Перевірка перед застосуванням

Так само, як і інші препарати для парентерального введення, отриманий розчин слід візуально оглянути перед застосуванням. Розчин повинен бути прозорим і безбарвним, без видимих механічних включень. Розчин, що не відповідає вказаним вимогам або в якому виявлено осад, потрібно знищити.

Не слід застосовувати препарат, якщо він зберігався у пошкодженому контейнері.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату флударабін дітям не встановлені, тому не слід призначати препарат цій категорії пацієнтів.

Передозування.

Застосування великих доз препарату флударабін супроводжувалися неoборотним токсичним ураженням центральної нервової системи, що спричиняло уповільнену сліпоту, кому та смерть. Великі дози препарату можуть також призводити до появи тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, обумовлених ураженням кісткового мозку.

Специфічний антидот флударабіну дотепер невідомий.

Лікування полягає в припиненні застосування препарату та проведенні підтримувальної терапії.

Побічні реакції.

З огляду на досвід застосування флударабіну, найбільш поширеними побічними реакціями є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, гарячку, втомлюваність, слабкість, нудоту, блювання та діарею. Іншими побічними реакціями, про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферична невропатія, порушення зору, анорексія, мукозит, стоматит та висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували флударабіном, траплялися випадки серйозних опортуністичних інфекцій. Повідомлялося про летальні наслідки розвитку серйозних побічних реакцій.

Побічні реакції, які наведено нижче у таблиці 1, класифіковані за органами і системами та за частотою їх виникнення.

Таблиця 1

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготов аний розчин

Стабільність хімічних та фізичних показників після розчинення (у воді для ін'єкцій, у 0,9 % розчині натрію хлориду, у 5% розчині глюкози) була продемонстрована протягом 7 днів при температурі 5 + 3 °C та 8 годин при температурі 25°C.

З мікробіологічної точки зору, препарат слід використовувати одразу ж після розведення. Якщо препарат не використовується одразу після розведення, відповідальність за умови та час зберігання препарату несе користувач. Час зберігання розведеного препарату не повинен перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °С або 8 годин при температурі 25°C.

Упаковка.

По 50 мг препарату у скляних флаконах, закупорених гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком з поліпропіленовими дисками.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник. Сіндан – Фарма С.Р. Л., Румунія (Sindan – Pharma SRL, Romania).

Місцезнаходження.

Вул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія (11, Ion Mihalache Ave., the 1 ^st district, Bucharest, 011171, Romania).