ФЛУКОНАЗОЛ-ЗДОРОВЬЕ ФОРТЕ капс. тверд. 200 мг блистер №4

Fluconazole-Health Forte

Место хранения:

Активное вещество: 1 капсула содержит флуконазол 200 мг;

Вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; Картофельный крахмал; стирально; стеарат кальция; Оболочка капсулы содержит диоксид титана (E 171), желатин, черные чернила (в случае торговой марки предприятия - ZT; содержат глазурь Shelak 45% раствор в этаноле, оксид железа черный (E 172), пропиленгликоль, раствор аммиака. концентрирован).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы белого цвета. Содержание капсулы представляет собой белый порошок с желтоватым оттенком цвета. Допускается наличие агломератов частиц порошка. Капсула разрешено применять товарный знак предприятия - ZT.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковое средство для системного применения. Производные триазола. ATH ATH J02A C01.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Флуконазол - противогрибковое средство класса триазола - мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Основной механизм его действия является подавлением грибаного 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом P450 (CYP), который является неотъемлемой стадией в биосинтезе грибкового эргостерола. Накопление 14-альфа-метил стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола грибковой мембраны и может нести ответственность за противогрибковое активность флуконазола. Fluconazole более избирательны к грибковым ферментам цитохрома P450, чем различные системы ферментов цитохрома P450 млекопитающих.

Использование флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровне эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в день не проявляет клинически значимое влияние на уровень эндогенных стероидов или реагировать на стимуляцию акта у здоровых мужских волонтеров.

Изучение взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что использование 50 мг флуконазола однократно или неоднократно влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro . Fluconazole in vitro демонстрирует противогрибную активность против видов Candida , которые происходят чаще всего (включая C. albicans, C. Parapsilosis, C. Tropicalis ). C. Glabrata показывает широкий спектр чувствительности к флуконазолу, тогда как C. Krusei устойчив к нему.

Кроме того, Fluconazole in vitro демонстрирует активность как против криптококковых неофманов, так и криптококков , так и против эндемичных плесени грибы, димита , димита , гистоплазмы капсулатума и паракоклиды Brasiliensis.

Фармакодинамика - фармакокинетика. Согласно результатам исследования животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микосов, вызванных видами Candida . Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуоназола (приблизительно 1: 1). Существует также прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим откликом на лечение перорального кандидоза и в меньшей степени - кандидамии. Точно так же лечение инфекций, вызванных штаммами, к которому флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, менее удовлетворительно.

Механизм сопротивления. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы устойчивости к противогрибковым агентам азола. Fluconazole демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибков, имеющих одну или несколько механизмов сопротивления, которые негативно влияют на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщаемые случаи Candida SPP Superinfection. , кроме C. albicans , специально нечувствителен к флуконазолу (например, Candida Krusei ). Для лечения таких случаев следует использовать альтернативные противогрибковые средства.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола похожи в внутривенное и пероральное введение.

Поглощение. Флуконазол хорошо поглощен пероральным введением, а уровень препарата в плазме крови и биодоступность системы превышает 90% флуоназола в плазме крови, что достигается с помощью внутривенного введения препарата. Одновременное использование пищи не влияет на поглощение препарата его оральным введением. Пиковая концентрация в плазме крови достигается за 0,5-1,5 часа после получения препарата. Концентрация препарата в плазме пропорциональна дозы. Концентрация равновесия на 90% достигается во второй день лечения при нанесении в первый день нагрузочной дозы, которая вдвое больше обычной суточной дозы.

Распределение. Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Привязка к белкам в плазме крови (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во всех исследованных жидкостях организма. Уровень флуконазола в слюне и мокротелю аналогичен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуоназола в спинальной жидкости достигают 80% концентрации плазмы крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающей сыворотку, достигаются в розовом слое, эпидермисе, дермы и поту. Флуконазол накапливается в гоночном слое.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется до небольшой степени. Когда введена доза, помеченная радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола выводится с мочой в модифицированной форме. Fluconazole является селективным ингибитором Isoenzymes Cyp2C9 и Cyp3a4, а также ингибитор изонзима CYP2C19.

Экскреция. T _½ флуконазола с плазмой крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, с 80% прикладной дозы, проявляющейся в моче в неизменном состоянии. Оформление флуконазола пропорциональна разрешению креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный T _½ из приготовления плазмы крови допускает однократное применение препарата с вагинальным кандидозом, а также использование препарата один раз в неделю в других показаниях.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость гломеренной фильтрации <20 мл / мин) T _½ увеличивается за 30 часов до 98 часов. Следовательно, эти категории пациентов должны уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется гемодиализным, а в меньшей степени - путем внутрибрюшинного диализа. Длительность сеанса гемодиализиса 3 часа снижает флуоназол в плазме крови примерно на 50%.

Пациенты пожилых людей . Изменения в фармакокинетике у пожилых пациентов зависят от параметров функций почек.

Клинические характеристики.

Индикация.

Лечение таких взрослых заболеваний как:

- криптококковый менингит;

- кокцидоидоидомикоз;

- инвазивный кандидоз;

- кандидоз слизистых оболочек, в том числе кандидоз ороглоглого и эказофагус кандидоз; кандидоя, хронические кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) в неэффективности местных стоматологических гигиенических агентов;

- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия неуместна;

- кандидоз баланит, когда местная терапия неуместна;

- дерматомикоз, в том числе микозных футов, микрокоз гладкой кожи, паха дерматомикоз; Разноцветные лишайники и кандидина для кожи инфекции, когда систематическая терапия неуместна;

- дерматофит онхомикоз, когда использование других препаратов неуместно.

Предотвращение таких взрослых заболеваний как:

- рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- рецидивов кандидоза омофарьника или пищевода в ВИЧ-инфицированных пациентах с высоким риском его развития;

- снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год);

- профилактика инфекций кандидоза у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациенты с злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов в трансплантации гематопоэтических стволовых клеток).

Дети. Применение лекарственного средства в виде капсул этой категории пациентов может быть возможна, когда дети могут безопасно проглотить капсулу, которая обычно возможна в возрасте 5 лет.

Препарат применяют к детям для лечения кандидоз слизистых оболочек (кандидоз ороглотки, кандидоз пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики инфекций кандидоз у пациентов с уменьшенным иммунитетом. Препарат можно использовать в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапия с препаратом может быть начата до результатов культуры и других лабораторных исследований; После получения результатов антибактериальная терапия должна быть скорректирована соответственно.

Противопоказание. Гиперчувствительность к любым компонентам препарата / других азольных соединений. Одновременное использование флуконазола и терфенадина к пациентам, используемым флуконазолом, множественным в дозах 400 мг / день и выше. Одновременное использование флуконазола и других препаратов, которые продлевают интервал QT и метаболизируются с использованием фермента CYP3A4 (например, зисаприда, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Противопоказанное совместимое приложение флуконазола и ниже лекарственных средств.

Cyzapid: развитие побочных эффектов сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию, такую ​​как «Пируэт» у пациентов, которые одновременно использовали флуконазол и цисапраприд. Одновременное использование 200 мг флуконазола 1 раз в день и 20 мг зозиатрида 4 раза в день привело к значительному увеличению плазмы крови в плазме крови и до продления интервала QT. Одновременное использование флуконазола и цисаприда противопоказано.

Terfenadine: из-за случаев тяжелых сердеоводов аритмии, вызванные продлением интервала QTC, пациенты, используемые азолами противогрибковых препаратов одновременно с терфенадин, исследования были проведены для взаимодействия с этими препаратами. При использовании флуконазола в дозе 200 мг в день было обнаружено расширение интервала QTC. Использование флуконазола в дозах 400 мг в день или выше значительно увеличивает уровень терфенадина в плазме крови, одновременно применив эти препараты. Совместимое использование флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано. При использовании флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: Совместимое применение флуконазола и астемизола может уменьшить оформление астемизола. Это увеличение концентрации астемизола в плазме крови может привести к продлению интервала QT и в редких случаях - до пароксизмальной желудочковой тахикардии, такой как «Пирут». Одновременное использование флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: совместимое применение флуконазола и пимозида или хинидина может привести к ингибированию метаболизма ламазида или хинидин. Увеличение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может привести к расширению интервала QT и в редких случаях приводит к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии, такой как «пирут». Одновременное использование флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное использование эритромицина и флуконазола может потенциально привести к увеличению риска кардиотоксичности (продление интервала QT, пароксизмальной желудочковой желудочковой тахикардии типа «Пируц» ) , и, как следствие, к внезапной смерти сердца. Использование комбинации препаратов противопоказано.

Не рекомендуется одновременное использование флуконазола и следующих лекарств.

Галофантрин : флуконазол может увеличить концентрацию гало-эстрона в плазме крови, подавляя CYP3A4. Одновременное использование этих препаратов потенциально может привести к увеличению риска кардиотоксичности (продление интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «Пирут»), и, как следствие, к внезапной смерти сердца. Избегайте применения комбинации данных препаратов.

Совместимое приложение флуконазола и следующих лекарств требует осторожности и регулировки дозы.

Влияние других препаратов на флуконазол. Клинически значимое влияние на поглощение флуконазола с его устным использованием, нет одновременных блюд, Cimethyline, Antacids, а также радиационной терапии всей области тела (в трансплантации костного мозга).

Rifampicin: одновременное использование флуконазола и рифампицина привело к уменьшению AUC на 25% и снизил T _½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, которые используют рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Влияние флуконазола в другие лекарства. Fluconazole - мощный ингибитор CYP2C9 и умеренный ингибитор CYP3A4. Кроме того, флуконазол является ингибитором изонзима CYP2S19. В дополнение к записанным и описанным взаимодействиям ниже, существует риск увеличения плазмы крови в концентрациях других соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и Cyp3a4, одновременно применив их с флуконазолом. Поэтому использование таких комбинаций препаратов должно быть осторожным; В этом случае необходимо тщательно соблюдать состояние пациентов. В связи с длительным T _½ флуконазолом его подавляющий эффект на ферменты хранится в течение 4-5 дней.

Альфентанил: одновременное использование флуконазола в дозе 400 мг и альфентанил в дозе 20 мкг / кг сопровождается двойным увеличением AUC ₁₀ (возможно, из-за ингибирования CYP3A4). Это требует регулировки дозы альфентанила.

Amitriptyline , Nortreptylin: Fluconazole повышает действие амитриптилин и Nortriptylin. Рекомендуется измерять концентрации 5-NORTRIPIPINE и / или S-AMITRIPTYLINL в начале комбинированной терапии и через 1 неделю после его начала. При необходимости доза амитрипптилина или Норрептилина должна быть исправлена.

Амфотеррицин B : одновременное использование флуконазола и амфотерицина в зараженных мышах с нормальным иммунитетом и зараженными мышами с уменьшенным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект с системной инфекцией C. albicans , без взаимодействия с внутричерепной инфекцией криптококки неопыля и антагонизм Два препарата в системной инфекции A. Fumigatus . Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты: как при использовании других противогрибковых агентов азола, в то время как одновременное использование флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечения (гематома, носового кровотечения, желудочно-кишечного кровотечения, гематурии и пленена) против удлинения протромбинного времени. При одновременном использовании флуконазола и варфарина произошло двойное увеличение времени протромбина, предположительно в результате ингибирования внутреннего метаболизма в CYP2S9. Необходимо тщательно контролировать время протромбин у пациентов, которые одновременно используют антикоагулянты Кумарина. Коррекция дозы варфарина может быть необходима.

Бензиазепины коротких действий, например, Мидазолам, триазолам: цель флуконазола после устного применения мидазолама привело к значительному увеличению концентрации мидазолама и повышения психомоторных эффектов. Одновременное использование флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг устно привело к увеличению AUC и T _½ из 3,7 и 2,2 раза соответственно. Использование флуконазола в дозе 200 мг / день и 0,25 мг триазола устно привело к увеличению AUC и T _½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном использовании флуконазола и триазола, потенцирование и продление эффектов триазол наблюдалось.

Если пациент, проходящий курс лечения флуоназола, должен одновременно прописать терапию бензодиазепинов, доза последнего должна быть уменьшена и установлена ​​надлежащим наблюдением от состояния пациента.

Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает увеличение карбамазепина в сыворотке на 30%. Существует риск развития токсичности от карбамазепина. Может потребоваться отрегулировать дозу карбамазепина в зависимости от его уровня концентрации и действия препарата.

Блокировщики каналов кальция: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может потенциально увеличить экспозицию системы блокаторов кальция каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг о разработке побочных реакций.

Celecoxib: При одновременном использовании флуконазола (200 мг в день) и Celecoxib (200 мг) (200 мг) C _Max и AUC Celecoxib увеличились на 68% и 134% соответственно. При одновременном использовании Celecoxib и флуконазола могут быть необходимость вдвойне уменьшения дозы Celecoxib.

Циклофосфамид: одновременное использование циклофосфамида и флуконазола приводит к увеличению билирубина и креатинина в сыворотке. Эти препараты могут быть использованы одновременно с учетом возможного риска повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призводити до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів
ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкінази, а також при підозрі чи виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус: флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус : флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу у сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74). Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом C _max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C _max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC ₂₄ фенітоїну на 75 % та С _min на 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину у сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C _max саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: одночасне застосування флуконазолу із пероральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування їх Т _½ . Рекомендується проводити частий контроль цукру у крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін: застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку: флуконазол, імовірно, через інгібування CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призвело до підвищення С _max та AUC _τ вориконазолу у середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол підвищує С _max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуванні. Т _½ зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: при одночасному пероральному разовому застосуванні азитроміцину та флуконазолу у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відомо, що при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ « Спосіб застосування та дози »).

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та синдром Лайєлла. Пацієнти, хворі на СНІД, більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипання, що можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з'являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Дані, отримані при разовому або повторному застосуванні флуконазолу у звичайних дозах (< 200 мг/добу) кільком сотням вагітних жінок протягом I триместру вагітності, не продемонстрували небажаних ефектів на плід. Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брадифренію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім'ячка, викривлення стегна, плечоліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв'язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози. Препарат застосовувати перорально. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дорослі.

Криптококоз.

– Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у перший день. Підтримуюча доза – 200-400 мг/добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

– Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiо ї домікоз . Рекомендована доза становить 200-400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11-24 місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день. Підтримуюча доза – 400 мг/добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після перших негативних результатів посіву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200-400 мг/добу протягом 7-21 днів. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування може бути збільшена.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу протягом 14 днів.

– Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50-100 мг/добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або при зниженні імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100-200 мг/добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекомендована доза становить 200-400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм ³ .

Генітальні кандидози.

– Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг одноразово.

– Лікування та профілактика рецидивуючих вагінальних кандидозів (4 або більше рецидивів захворювання на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз в 3 дні. Усього слід застосувати 3 дози (1-й день, 4-й день та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримуючу дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози.

– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 2-4 тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тижнів.

– Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300-400 мг 1 раз на тиждень протягом 1-3 тижнів.

– Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати поки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3-6 місяців та 6-12 місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 раз на добу.

Дозування препарату дітям із порушенням функцій нирок наведено нижче. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12 років. Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком від 5 до 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримуюча доза – 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати у перший день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6-12 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить 3-12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Пацієнти літнього віку. Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю. При разовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50-400 мг залежно від терапевтичних показань. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до нижченаведеної таблиці:

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням функцій печінки. Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

При необхідності призначення флуконазолу у дозі менше 200 мг застосовувати препарат у необхідному дозуванні або лікарській формі.

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай можливо у віці від 5 років.

Передозування.

Симптоми: галюцинації та параноїдальна поведінка.

Лікування: симптоматичне (у тому числі промивання шлунка і підтримуюча терапія). Флуконазол виводиться в основному з сечею, тому форсований діурез може пришвидчити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Психічні порушення : безсоння, сонливість.

З боку нервової системи : головний біль, судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку, тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату : вертиго.

З боку серця : пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту : біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та підшкірної тканини : висипання, свербіж, медикаментозний дерматит, кропив'янка, підвищене потовиділення, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини : міалгія.

Загальні розлади : підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів співставні з такими у дорослих.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^о С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Капсули № 1, № 2, № 3, № 4, № 7, № 10 у блістері у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 61013, м. Харків, вул. Шевченка, 22.