ГЕМЦИБИН лиофил. для приготовления р-ра д/инф. 1000 мг фл. №1

Для медицинского использования препарата

Gemcibin.

( Gemcibin )

Место хранения:

Активный ингредиент: Gemcitabine;

1 флакон содержит гидрохлорид Gemcitabine 228 мг или 1140 мг, или 2280 мг эквивалент

200 мг или 1000 мг, или 2000 мг Gemcitabine;

Вспомогательные вещества: маннит (E 421), ацетат натрия тригидрат, гидроксид натрия.

Лекарственная форма. Лиофилизация для инфузионного раствора.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код УАТС L01B C05.

Клинические характеристики.

Индикация.

Желчные протоки рак.

Рак мочевого пузыря. Gemcibin в сочетании с цисплатином показан для лечения пациентов с локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Gemcibin в сочетании с паклитаксом показан для лечения пациентов с неработаемым, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной химиотерапии. Перед химиотерапией представляет собой антрациклин, если нет противопоказаний.

Раковые линзы являются неопределенными. Гемцибин в сочетании с цисплатином показан в качестве первой линии подготовки к лечению пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немальным раком легких клеток. Геммибин как монотерапия проявляется для лечения пожилых пациентов и пациентов с состоянием производительности 2.

Рак яичников. Гемцибин в сочетании с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессивной или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцибин указывается на лечение пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который составлял не менее 6 месяцев после предварительной терапии в первой линии препаратов платины.

Рак поджелудочной железы. Gemcibin указывается на лечение пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период грудного вскармливания.

Способ применения и доза.

Джемцитабин должен применяться только в отсеках, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии под наблюдением врача, имеющего опыт в противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Желчные протоки рак.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Gemcibin - 1000 мг / м ² , внутривенно во время

30 минут. Инфузия провести раз в неделю три недели подряд, а затем перерыв на одну неделю. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или для некоторого одного цикла может происходить в зависимости от количества токсичности, которые пациенты подвергаются.

Объединенное приложение. Взрослые. Gemcibin в сочетании с цисплатином: рекомендуется использовать цисплатин 70 мг / м ² на 1-й день цикла внутривенной инфузии, затем вводят Gemcibin в дозе 1250 мг / м ² . Gemcibin вводится в 1-й и 8-е дни каждого 21-дневного цикла на 30-минутную внутривенную инфузию. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или для некоторого одного цикла может быть использована в зависимости от степени легких, которые пациенты подвергаются.

Рак мочевого пузыря .

Объединенное приложение. Взрослые. Рекомендуемая доза Gemcibin 1000 мг / м ² введена внутривенной 30-минутной инфузией. Эта доза должна быть приведена в 1-м, 8-м, 15-е дни каждого 28-дневного цикла в сочетании с цисплатином. Cisplatin предоставляется рекомендуемая доза 70 мг / м ² в первый день после Gemcibin или во второй день каждого 28-дневного цикла. Тогда этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или для некоторого одного цикла может быть использована в зависимости от степени легких, которые пациенты подвергаются.

Рак молочной железы.

Объединенное приложение. Взрослые. Gemcibin в сочетании с паклитакселом, рекомендуется вводить в этом режиме: паклитаксел (175 мг / м ² поверхности тела), чтобы ввести 1 день во время
3-часовая внутривенная инфузия с последующим использованием гимцитабина (1250 мг / м ² поверхности тела), которая вводят на 30-минутную внутривенную инфузию в 1-й и 8-й день каждого

21-дневный цикл. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, доза может быть уменьшена с каждым последующим курсом или во время лечения без ожидания его завершения. Перед первым введением комбинации Gemcybin и PacLitaxel пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, по меньшей мере, 1,5 (x10 ⁶ / л).

Рак легких не маленький.

Монотерапия. Взрослые. Чаще используется у пожилых пациентов. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг / м ² поверхности тела и вводят на 30-минутную внутривенную инфузию

1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего сделан один недели. Четырехневный цикл повторяется. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, доза может быть уменьшена с каждым последующим курсом или во время лечения без ожидания его завершения.

Объединенное приложение. Взрослые. В комбинированной терапии с гемцитабином и циклатином гемцитабин рекомендуется вводиться в дозе 1250 мг / м ² поверхности тела на 30-минутную внутривенную инфузию в L-и 8-й день каждого 21-дневного курса. Cisplatin вводится в дозе поверхности тела 75-100 мг / м ² один раз в 3 недели. В зависимости от симптомов токсичности доза может быть уменьшена с каждым последующим курсом или в ходе лечения без ожидания его завершения.

Рак яичников .

Объединенное приложение. Взрослые. Gemcibin в сочетании с карбоплатином: рекомендуется ввести гемицитабин 1000 мг / м ² поверхности тела на 30-минутную внутривенную инфузию в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-м дне цикла после Gemcibin внедряйте карбоплатин в дозе для достижения запланированного соотношения показателей «концентрации-времени» (AUC) 4 мг / мл * мин. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, доза может быть уменьшена с каждым последующим курсом или во время лечения без ожидания его завершения.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендуемая доза Gemcibin составляет 1000 мг / м ² поверхности тела, вводимой внутривенной инфузией в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий во время
3 недели подряд с последующим еженедельным перерывом. В зависимости от симптомов токсичности доза может быть уменьшена с каждым последующим курсом или для некоторого одного цикла без ожидания его завершения.

Контроль токсичности и модификация дозы связана с токсичностью.

Модификация дозы связана с нигематологической токсичностью.

Чтобы обнаружить нетематологическую токсичность, необходимо провести периодическое объективное обследование и проверка функций почек и печени. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, доза может быть уменьшена с каждым последующим курсом или во время лечения без ожидания его завершения.

В целом при выявлении нетематологической токсичности значительной степени (степень III или ІV), за исключением тошноты или рвоты, доза Gemcibin должна уменьшить или задерживать дозу в зависимости от состояния пациента. До того как токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздерживаться.

В случае комбинированной терапии доза коррекция дозы цисплатина, карбоплатина или паклитаксела осуществляется в соответствии с инструкциями для медицинского применения последнего.

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, получающих Gemcybin, до того, как каждая доза должна определяться количеством тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов до цикла должно составлять не менее 1500 (x10 ⁶ / л), а тромбоциты - 100 000 (x10 ⁶ / л).

Во время цикла лечения.

В случае дозы Gemcibin можно уменьшить или быть отложенной дозой в присутствии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией:

* От введения дозы во время цикла следует проводить до тех пор, пока не допускается абсолютное количество гранулоцитов не менее 500 (x10 ⁶ / л), а тромбоцитов - 50000 (x10 ⁶ / l).

* Введение дозы не будет восстановлена ​​во время цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное число гранулоцитов не достигает меньшего
1500 (X10 ⁶ / L) и тромбоциты - 100 000 (x10 ⁶ / l).

* Введение дозы не будет восстановлена ​​во время цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное число гранулоцитов не достигает меньшего

1500 (X10 ⁶ / L) и тромбоциты - 100 000 (x10 ⁶ / l).

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью во время следующих циклов для всех показаний.

Доза Gemcibin должна быть уменьшена до 75% полной начальной дозы, вводимой в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

Абсолютное количество гранулоцитов <500 х 10 ⁶ / л более 5 дней

Абсолютное количество гранулоцитов <100 х 10 ⁶ / л более 3 дней

Фебрильная нейтропения

Количество тромбоцитов <25000 x 10 ⁶ / л

Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более 1 недели.

Методы применения.

Gemcibin хорошо переносится во время инфузии, и его можно вводить при амбулаторной лечении. В случае добычи необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжать вводить в другое судно. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после инфузии.

Специальные группы пациентов.

Летние пациенты (˃65 лет).

Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте 65 лет. Нет причин полагать, что корректировки дозы требуются для пожилых пациентов, кроме рекомендуемых всем пациентам.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью.

Препарат с осторожностью назначаются пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований не хватает данных для рекомендаций точных доз для таких пациентов.

Дети.

Gemcitabine не рекомендуется использовать детей из-за того, что в этой группе пациентов недостаточны данные о производительности и безопасности.

Инструкции по подготовке раствора (и последующего разбавления, при необходимости).

Единственный тестовый растворитель для растворения стерильного порошка Gemcybin составляет 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

Согласно значениям растворимости, максимальная концентрация для Gemcibin после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг / мл, может привести к неполной растворению препарата, и этого следует избегать.

1. Подготовка решения и дальнейшее разбавление должно проводиться в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавляют не менее 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия для впрыска в флакон, содержащую 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9% раствора хлорида натрия для впрыска в бутылку, содержащую 1000 мг гемцитабина пудра. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие

1000 мг гемцитабина). Потрясен, чтобы растворить. Каждое из этих разведений обеспечивает концентрацию Gemcitabine 38 мг / мл, которая учитывает объем лиофильной замены. Можно дополнительно разбавить приготовленный раствор 0,9% хлорида натрия для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.

3. Средство для парентерального введения необходимо осмотреть перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета. При наличии иностранных частиц раствор не может быть использован.

Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходов должны быть уничтожены в соответствии с действующим законодательством.

Неблагоприятные реакции.

Неблагоприятные реакции, связанные с лечением гемцитабина, которые чаще всего сообщают: тошнота, как с рвотой и без увеличения уровня печеночных трансаминаз (алина и аварии), а также щелочная фосфатаза наблюдалось примерно в 60% пациентов; О протеинурии и гематурии были представлены примерно у 50% пациентов; Одышка наблюдалась у 10-40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у пациентов с раком легких); Аллергические высыпания на коже наблюдались у 25% пациентов, а в 10% их сопровождали зуд.

Частота возникновения и силы побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Следующая таблица с неблагоприятными реакциями и частотой внешнего вида получают при клинических исследованиях гемцитабина. В каждой группе неблагоприятные реакции предоставляются в порядке уменьшения серьезности, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Комбинированное использование в раке молочной железы.

Частота случаев гематологической токсичности степени III и IV, в частности, нейтропении, увеличивается с комбинированным использованием гемцитабина с паклитаксом, хотя увеличение возникновения данных побочных реакций не связано с повышенной заболеваемостью инфекций или Геморрагические явления. Слабость и лихорадочная нейтропения чаще наблюдаются с комбинированным использованием гемцитабина с паклитакселом. Слабость, которая не связана с анемией, обычно происходит после первого цикла терапии.

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Передозування.

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну не існує. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м ² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з проведенням відповідних аналізів крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Діти.

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Особливі заходи безпеки.

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутись до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

Особливості застосування.

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз підвищують токсичність.

Гематологічна токсичність.

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Доза Гемцитабіну може зменшуватись або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність.

Препарат із обережністю призначаюти пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерaпія.

В ході супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомлялося про токсичність.

Живі вакцини.

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном в якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ).

Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається в ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов'язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні Гемцитабіну пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром «капілярного просочування».

Повідомлялося про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомлялося про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення ваги, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з'явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов'язують з дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система .

Повідомлялось про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування Гемцибіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС.)

Клінічні дані, пов'язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували гемцитабін. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад, при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з'явитися потреба в діалізі.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Натрій.

Пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст натрію у наступній кількості:

флакон Гемцитабіну 200 мг містить 3,56 мг (<1 ммоль) натрію;

флакон Гемцитабіну 1000 мг містить 17,81 мг (<1 ммоль) натрію;

флакон Гемцитабіну 2000 мг містить 35,6 мг (>1 ммоль) натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводилось. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня радіотерanія (разом або ≤ 7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м ² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см ³ ). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовувалося разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м ² , чотири рази) та цисплатину (80 мг/м ² , двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам'яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, в тому числі вакцини проти жовтої лихоманки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів із імуносупресією.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цитотоксична активність у клітинних культурах.

Гемцитабін виявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.

Механізм дії.

Внутрішньоклітинний метаболізм та механізм дії.

Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами.

По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись у ДНК, конкурує з dCTP.

Так само деякі кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися у РНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику гемцитабіну вивчали у ході семи досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженні брали участь 121 жінка і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % цих пацієнтів страждали на недрібноклітинний рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату у дозах від 500 до 2592 мг/м ² за допомогою інфузій протягом 0,4-1,2 години були отримані такі фармакокінетичні параметри.

Пікові концентрації у плазмі (отримані протягом 5 хв після завершення інфузії)
3,2-45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000мг/м ² впродовж 30 хвилин перевищували 5мгк/мл через приблизно
30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл.

Об'єм розподілу у центральній крові 12,4 л/м ² – у жінок і 17,5 л/м ² – у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %). Об'єм розподілу у периферичній крові 47,4 л/м ² (не залежав від статі). Зв'язування з протеїнами плазми незначне і ним можна знехтувати.

Період напіввиведення варіює від 42 до 94 хв, залежно від віку і статі. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через 5-11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм.

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі або сечі. Основний метаболіт, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), неактивний і виявляється у плазмі крові і сечі.

Виведення.

Системний кліренс варіює від 29,2 л/ч/м ² до 92,2 л/ч/м ² , залежно від статі та віку (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був приблизно на 25 % нижчий, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну у рекомендованій дозі 1000 мг/м ² за допомогою інфузії протягом 30 хв низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.

Виведення із сечею: виділяється менше 10 % препарату.

Нирковий кліренс становив 2-7 л/ч/м ² .

Впродовж тижня після введення препарату виводиться від 92 % до 98 % введеної дози,
99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і 1% від введеної дози виводиться з калом.

К інетика dFdCTP .

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові.

Час повного виведення – 0,7-12 годин.

Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитабіну
(35-350 мг/м ² /30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5 мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну у плазмі понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту.

Кінетика dFdU .

Пікові концентрації у плазмі (через 3-15 хв після завершення інфузії препарату у дозі
1000 мг/м ² протягом 30 хв) 28-52 мкг/мл. Концентрація після введення препарату 1 раз на тиждень – 0,07-1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігається. Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить

65 годин (діапазон 33-84 години).

Утворення dFdU з початкового сполучення 91-98 %.

Середній об'єм розподілу у центральній крові – 18 л/м ² (у діапазоні 11-22 л/м ² ).

Середній стаціонарний об'єм розподілу (Vss) – 150 л/м ² (у діапазоні 96-228 л/м ² ).

У тканинах розподіляється екстенсивно.

Середній кліренс – 2,5 л/год/м ² (у діапазоні 1-4 л/ч/м ² ).

Виведення із сечею повне.

Загальна елімінація.

Кількість препарату, яка виводиться за 1 тиждень, 92-98 %, з яких 99 % припадає на dFdU, 1 % дози виводиться з калом.

Комбінація гемцитабіну з карбоплатином.

При застосуванні у комбінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Комбінація гемцитабіну з паклітакселом.

Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.

Порушення функцій нирок.

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клуб очкової фільтрації від

30 мл/хв. До 80 мл/хв.) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізат.

Несумісність.

Гемцибін відновлюється тільки з використанням стерильного розчину 0,9 % натрію хлориду. Сумісність з іншими препаратами не досліджувалась.

Термін придатності . 3 роки.

Умови зберігання. Флакони з ліофілізованим порошком зберігати у недоступному для дітей, сухому і захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Відновлені розчини Гемцибіну залишаються хімічно та фізично стабільними протягoм 24 годин при температурі не вище 25 °С. З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не вводити відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа.

Розчини відновленого гемцитабіну забороняється охолоджувати, оскiльки можлива кристалізація.

Упаковка. По 200 мг або 1000 мг, або 2000 мг гемцитабіну у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сіндан Фарма СРЛ, Румунія

SC Sindan Pharma SRL, Romania

Актавіс Італія С.п.А, Італія

Actavis Italy SpA, Italy

Місцезнаходження.

Бульвар Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія

11 Ion Mihalache Blvd distrik 1, 011171, Bucharest, Romania

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія

Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Italy.

Заявник.

Актавіс груп АТ, Ісландія

Actavis group HF, Iceland.

Місцезнаходження.

Рейк'явікурвегур 76-78, 220 Хафнарфйордур, Ісландія

Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Iceland.