ГЛИВЕК табл. п/плен. оболочкой 400 мг блистер №30

Для медицинского использования лекарственного средства

Glevek ^® .

(Glivec ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент: Imatinib;

1 таблетка содержит imatinib мезилата в переносе 100 мг или 400 мг; Вспомогательные вещества : ядро ​​таблеток: микрокристаллическая целлюлоза, кросс-отчет, гипромелоза, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния; Покрытие: оксид железа красный (E 172), оксид железа желтый (E 172), Macrolool, тальк, гипромелоза.

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства :

Таблетки, покрытые оболочкой пленки, 100 мг: круглый, диоксид, с литьями краями, от очень темно-желтого до коричневатого апельсина, с рисом на одной стороне, с надписью " NVR. «С одной стороны и« SA »(стойка между буквами) - с другой.

Таблетки, покрытые оболочкой пленки, 400 мг: овальный, диоксид, с формованными краями, от очень темно-желтого до коричневатого оранжевого цвета, без риска, с надписью " NVR. «С одной стороны и« СЛ »- с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Другие противоопущенные средства. Ингибиторы белка киназы. Immatinib.

ATH L01X код E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика . Immatinib является ингибитором протеинантирозина киназы, которая значительно подавляет тирозинскую киназу BCR-ABL in vitro , на сотовой связи и на уровнях in vivo . Это соединение селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных клеточных линиях BCR-ABL, а также в виде свежепривлеченных лейкозных клеток у пациентов с присутствием в лейкоцитах филадельфии хромосомы в хроническом положительном положительном миелоидкозе (RH ⁺ ) и острой лимфобластической лейкоз. In vivo соединение обнаруживает противоопухолевую активность в монотерапии на BCR-ABL-положительных опухолевых клетках у животных.

Кроме того, Imatinib является сильным ингибитором рецепторов для киназы тирозина, по отношению к фактору роста тромбоцитов (TFR) и коэффициента эмбрионального клетка (FEC), C-KIT и подавляет TGF и опосредованные Fek изменений из клеток. In vitro Immatinib подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной слоевой опухоли (гист), который выражается в активации мутационного набора .

Конституционная активация протеинов TFD или белков BCR-ABCR-ABL-ABL является результатом интеграции с различными белками или стимуляцией синтеза TGD, которые были вовлечены в патогенез МДС / МПД (миелодиспластические / миелоплоферативные заболевания), гидроэлектростанции (гиперзинофильный синдром / хронический Эозинофильная лейкемия) и DFSP (протракторы дерматофибросары). Immatinib ингибирует пролиферацию сигнала клеток, сопровождаемых деактивированной активностью киназы TGF и BCR-ABL-аблера.

Эффективность препарата ^Glivek® основана на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня реагирования на лечение и продолжительность жизни без прогрессирования HML, обычных гематологических и цитогенетических уровней данных при pH ⁺ -GL, MDS. / MPD (Myelodysplastic / миелололиферативные заболевания) и объективные ответы на гид и DFSP (неработаемая защитная дерматофибросаркома (дурматофибросаркома).

Фармакокинетика. Действие препарата изучалось при введении в диапазоне дозы от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические плазменные профили анализировали за 1 день, а также 7 дней или в течение 28 дней, когда была достигнута концентрация равновесия в плазме крови.

Поглощение. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98%. Пациенты показали выраженную изменчивость уровня AUC Imatinibus в плазме крови после перорального введения. Если препарат был взят вместе с высокой жирной пищей, уровень поглощения IMatinib был минимизирован (уменьшение на 11% C _Max и расширение T _max на 1,5 часа) с небольшим снижением AUC (7,4%) по сравнению с состоянием государство. Влияние ранее передаваемого хирургического вмешательства на желудочно-кишечный тракт на поглощение препарата не изучалось.

Распределение. Согласно in vitro , с клинически значимыми концентрациями Imatinib его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом, с альбумином и кислотой α-гликопротеином в небольшую степень с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у людей является N-деметилированная производная пиперазина, показывая мощность in vitro близко к мощности исходного материала. Плазменная AUC для этого метаболита составляет всего 16% AUC для IMatinib. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированный метаболит близок к связыванию материнского соединения.

Immatinib и N-деметилированный метаболит вместе составляют около 65% циркулирующей радиоактивности (AUC _(0-48H) ). Оставшаяся циркулирующая радиоактивность образует многочисленные незначительные метаболиты.

Результаты исследований in vitro показывают, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом P450, который катализирует бионтрасформацию IMatinib. На панели потенциально взаимодействующих лекарств (ацетаминофен, ацикловир, алопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксицин, норфлоксацин, пенициллин V), ​​показано, что только эритромицин (IC ₅₀ 50 мкмол) и флуконазол (IC ₅₀ 118 мкмоль) ингибирует метаболизм Imatinibus, который может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro Imatinib представляет собой конкурентный ингибитор маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 / 5. Значение K _и на микросомам печени человека составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль / л соответственно. Максимальная концентрация плазмы Imatinibu у пациентов составляет 2-4 мкмоль / л, поэтому можно ингибировать метаболизм одновременно вводить препараты, метаболизируемые с CYP2D6 и / или Cyp3a4 / 5. Immatinib не мешает бионтрасформации 5-флурурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (k _и = 34,7 мкмоль). Такое значение K _и значительно выше, чем ожидаемая концентрация плазмы Imatinibus у пациентов, поэтому нет причин ожидать взаимодействия с одновременным введением 5-фторурацила или паклитаксела с иматиниб.

Разведение. После орального использования меченого радиоактивного изотопа ¹⁴ -секунды, около 81% дозы выводится в течение 7 дней с фекалиями (доза 68%) и мочой (доза 13%). В неизменной форме отображаются около 25% дозы (20% с фекалиями и 5% мочи). Остальная часть препарата выводится в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика

После устного введения здоровых добровольцев, период полувыведения T _1/2 составил примерно 18 часов, указывая на преимущества приема препарата один раз в день. Рост среднего AUC с увеличением дозы имеет линейную и доспропорциональную природу в случае потребления иматиниба в дозе 25 мг до 1000 мг. Изменения в кинетике Imatiniba после повторного введения не наблюдались, а накопление составило в 1,5-2,5 раза выше в равновесии при введении препарата один раз в день.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями

У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями воздействие в равновесии было в 1,5 раза выше, чем у пациентов с HML при нанесении той же дозировки (400 мг в день). На основании данных предыдущего населения фармакокинетический анализ для пациентов с желудочно-кишечными слоромальными опухолями были обнаружены три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой Imatinib. Уменьшение уровня альбумина привело к снижению очистки (Cl / F); Более высокий уровень лейкоцитов привел к уменьшению CL / F. Однако эти отношения не были достаточно выражены для требуния коррекции дозирования. В этой категории пациентов присутствие метастазов в печени, вероятно, может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты популяции фармакокинетического анализа данных на пациентах с HML показали небольшое влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов с возрастом> 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела до оформления иматиниба такое, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается среднее оформление 8,5 л / ч, тогда как для пациентов с массы тела 100 кг увеличится до 11,8 л / ч. Такие изменения не считаются достаточными для требуния коррекции дозы на основе массы тела. Влияние пола пациента на имачественную кинетику не обнаружено.

Фармакокинетика у детей

Как у пациентов с взрослыми, иматиниб быстро поглощался после перорального введения педиатрическим пациентам в фазовых исследованиях и фазе II. При введении детям 260 и 340 мг / м ² / день было достигнуто такое же воздействие, как в отношении доз 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC _(0-24) в день 8 и 1 день при использовании дозы 340 мг / м ² / день выявило 1,7-временное накопление после повторного приема один раз в день.

На основании обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (HML, pH + GLL или другие гематологические расстройства, леченные IMatinib), было обнаружено, что оформление иматиниба увеличивается с увеличением площади поверхности тела Отказ После регулировки воздействия площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, вес тела, индекс тела тела, не имеют клинически важных воздействий на экспонат IMatinib. Анализ подтверждает, что экспозиция Imatinibu у детей, которые взяли дозу 260 мг / м ² один раз в день (без превышения дозы 400 мг раз в день) или 340 мг / м ² (без превышения дозы 600 мг после День), это было похоже на тех, кто у взрослых пациентов, которые взяли имминибу в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушение функций органов

Immatinib и его метаболиты не выводится почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую температуру плазмы, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Рост примерно в 1,5-2 раза, что соответствует увеличению уровня альфа-гликопротеина плазмы, которое в значительной степени связывается с Imatinib. Оформление свободной подготовки к IMatinib является, вероятно, близко к цене у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является вторичной, удаляя IMatinib.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали значительную межличностную вариабельность, среднее воздействие IMatinib не увеличивалось у пациентов с различными степенями расстройств печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Индикация.

· Лечение пациентов (взрослых и детей) с первым диагнозным положительным (рН +) (с присутствием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (BCR-ABL)) хронической миелоидной лейкемии (HML), для которых пересадка костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

· Лечение пациентов (взрослых и детей) с (pH + HML) в хронической фазе после неудачной терапии интерферонской альфа или в фазе ускорения или фазой взрываемого кризиса заболевания;

· В химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с первой диагностированной положительной острой лимфоблучей лейкемией (pH + GLL) с наличием в лейкоцитах филадельфии хромосома;

· Как монотерапия взрослых пациентов с острыми лимфоблачными лейкозными лейкозами (pH + GLL) в стадии рецидива или трудно лечить;

· Лечение взрослых пациентов с миелодиспластиками / миелоплолиферативными заболеваниями (MDS / MPD), связанные с реконструкцией гена рецептора фактора роста (TFR);

· Лечение взрослых гиперхозинофильным синдромом (гидроэлектрический источник питания) и / или хроническая эозинофильная лейкозность (HEL) с реорганизацией генов FIP1L1-PDGFRα;

Эффект использования Glivek ^® в трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показано также для:

· Лечение взрослых пациентов с комплектом (CD117) -полосными неработающими и / или метастатическими злокачественными желудочно-кишечными слоромальными опухолями (гисторист);

· Адъювантная терапия взрослых пациентов, в которых наблюдается высокий риск рецидива набора (CD117) -позитивных злокачественных желудочно-кишечных слороровных опухолей (гист) после резекции. Пациенты, в которых существует низкий или минимальный риск, может не принимать адъювантную терапию;

· Лечение взрослых пациентов с неработаемым дерматофиброзом (дерматофибросаркома. Протуубераны (DFSP)) и взрослые пациенты с рецидивирующей и / или метастатической дерматофиброскаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургически.

Противопоказания . Гиперчувствительность к активному ингредиенту или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Препараты, которые могут увеличить концентрацию Imatinibus в плазме крови

Активные вещества, которые ингибируют активность изонзимы CYP3A4 Cytochrome System P450 (например, INTONION, LOPINAVIR / ритонавир, сахнивир, телоловес, нельфинавир, стритш; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, андтраконазол, неэрмозол, кариконазол, макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, такие как эритромицин, кларитромицин , Talithromycin) может уменьшить обмен веществ и увеличить концентрацию Imatinibus в плазме крови. Было значительное увеличение показателей (среднее значение C _Max и Auc Imatinibu на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при предписанном IMatinibem одновременно с одной дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Необходимо прописать Glevek ^® одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут уменьшить концентрацию Imatinibus в плазме крови

Активные вещества, представляющие собой индукторы активности Cyp3a4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидеру или гиперирус перфоратум , также известный как С.В. Джон), могут значительно снизить концентрацию Imatinibus в плазме крови, потенциально увеличением Риск неэффективности лечения.,

В предварительном введении нескольких доз рифампицина (600 мг) с последующим простотой препарата Гливек ^® в дозе 400 мг, наблюдалось уменьшение максимальной концентрации (C _Max ) и площадь под кривой «концентрация Время «от 0 до ∞ (AUC _0-∞ ) 54% и 74% соответственно по сравнению с соответствующими показателями в режиме без целей Rifampicin. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов с злокачественной опухолью - глиомой, которая взяла Глевек ^® при использовании энциализирующих антипилептических препаратов, таких как карбамазепин, оксабазепин и фенитографию. AUC Immatinibus в плазме крови снизился на 73% по сравнению с утечками у пациентов, которые не принимали энзимодующие антипилептические препараты. Следует избегать одновременного использования рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и Immatiniba.

Препараты, концентрация которых в плазме может варьироваться в зависимости от использования подготовки Glevek ^®

Immatinib увеличивает среднее значение C _Max и Auc SimvaStatin (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование Cyp3a4 Imatinib. Следовательно, необходимо прописать глывец ^® и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорином или пимозидом, тракторумом, силлимусом, эрготамином, дереверенцемином, фентанилом, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Glevek ^® может увеличить концентрацию плазмы крови других препаратов, метаболизированных CYP3A4 (например, триазолобензодиазепинов, блокаторы кальция дигидропиридина, определенные ингибиторы HMG. -Коа редуктазы, такой как статины и т. Д.).

Благодаря известному повышенному риску кровотечения в связи с использованием IMatinib (таких как кровоизлияние) пациенты, нуждающиеся в антикоагулянтах, должны получать низкий молекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro Glevek ^® ингибирует активность цитохрома изонзима CYP2D6 P450 при концентрациях, аналогичных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Immatinib в дозе 400 мг 2 раза в день обнаруживает ингибирующее влияние на метаболизм методопролола CYP2D6, с увеличением C _Max и AUC метопролола примерно на 23% (90% ди [1,16-1,30]) Отказ Коррекция дозы, очевидно, не требуется одновременным введением субстратов IMATINIB и CYP2D6, но осторожность относительно относительно субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таким как метопролол. Для пациентов с использованием метопролола необходимо рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro glevek ^® ингибирует O-глюкуронициацию парацетамола (значение K _i 58,5 мкмоль / л). Это торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг ^Glyvec® и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы глывец ^® и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном использовании высоких доз ^GLIVER® и Paracetamol требуется предосторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии принимают левотироксин, в плазме воздействие левотироксина может уменьшаться с одновременным введением ^Glivek® . В таких случаях рекомендуется предостережение. Однако механизм обнаруженного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного использования Glivek ^® с химиотерапией пациентами PH + GLL, но характеристики взаимодействия между препаратами для иматиниба и химиотерапевтических режимов не определены. Побочные эффекты Imatinib могут увеличить, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; Также сообщалось, что одновременный прием L-аспарагиназы может увеличивать токсический эффект на печени. Таким образом, использование GLIVEK ^® в комбинации требует предупредительных мер.

Особенности приложения .

При подготовке Glivek ^® одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. С помощью одновременного применения ^Glivek® с другими препаратами существует потенциал для лекарственного взаимодействия. Слід бути обережними при застосуванні Глівеку ^® з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3А4 з вузьким терапевтичним вікном (таким як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція Глівеку ^® може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникати.

Гіпотиреоз

Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну терапію левотироксином, під час лікування препаратом Глівек ^® . У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм Глівеку ^® здійснюється в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Спостерігалося ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії Глівеку ^® з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв'язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомлялося приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували Глівек ^® . Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними хворобами в анамнезі. Тому рекомендується обережність щодо пацієнтів з дисфункцією серця.

Пацієнти з хворобами серця

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов'язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов'язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із MDS/MPD, що пов'язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, виконати їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

Шлунково-кишкові кровотечі

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (наприклад, розмір пухлини та її локалізації, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих з кровотечею.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії астрального відділу шлунка, як рідку причину шлунково-кишкових кровотеч під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування препарату Глівек ^® .

Синдром лізису пухлини

У зв'язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії Глівеком ^® .

Лабораторні тести

Під час терапії Глівеком ^® необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування Глівеком ^® пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов'язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування Глівеком ^® у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують Глівек ^® , необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиції іматинібу у плазмі вищі, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв'язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей і дітей пре пубертатного віку, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність Глівеку ^® оцінюється на основі даних щодо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об'єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та вибухаючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад'ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування Глівеку ^® у пацієнтів з MDS/MPD, асоційованими з реаранжуванням гену PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну користь або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводилось.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає відповідних даних про застосування препарату Глівек ^® вагітним. Однак дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ризик для плода невідомий. Глівек ^® не слід застосовувати у період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо препарат призначено в період вагітності, пацієнтку необхідно проінформувати щодо потенційного ризику для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.

Годування груддю. Інформація стосовно екскреції іматинібу в грудне молоко обмежена. Дослідженнях за участю двох годуючих груддю жінок виявили, що іматиніб та його активний метаболіт можуть потрапляти в грудне молоко. Відношення між концентрацією препарату у плазмі крові та грудному молоці, досліджене у однієї пацієнтки, дорівнювало 0,5 для іматинібу та 0,9 для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл метаболіту у молоко. Беручи до уваги об'єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10 % терапевтичної дози). Однак оскільки вплив експозиції у низьких дозах іматинібу на немовля невідомий, жінки, які застосовують препарат Глівек ^® , не повинні годувати груддю.

Фертильність. У ході доклінічних досліджень фертильність самців і самок щурів не порушувалася. Дослідження за участю пацієнтів, які отримують Глівек ^® для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу препарату Глівек ^® на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, нечіткість зору або сонливість при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози .

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями крові і злоякісними саркомами, залежно від нозології.

Для доз препарату 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче), застосовують таблетки 400 мг (не діляться).

Для доз препарату, інших ніж 400 мг та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче), застосовують таблетки 100 мг, що можуть ділитися.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води, щоб звести до мінімуму ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Препарат у дозах 400 або 600 мг призначають один раз на добу, тоді як дозу 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту оболонкою, її можна розчинити у склянці мінеральної води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток слід помістити у відповідний об'єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід випити відразу після повного розчинення таблетки.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дорослих пацієнтів

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для дорослих пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: бластів < 15 % у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові < 20 %, тромбоцитів > 100 х 10 ⁹ /л.

Рекомендована доза Глівеку ^® для дорослих пацієнтів у фазі акселерації становить 600 мг/добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів ≥ 15 %, але < 30 % у крові або в кістковому мозку, бластів та про лімфоцитів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30 %), базофілів у периферичній крові ≥ 20 %, тромбоцитів < 100 х 10 ⁹ /л незалежно від лікування.

Рекомендована доза Глівеку ^® для дорослих пацієнтів з бластним кризом становить 600 мг/добу. Бластний криз визначається якщо кількість бластів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку або за наявністю екстрамедулярних проявів захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: під час клінічних досліджень лікування Глівеком ^® продовжувалось до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (що приймається по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселерації або бластним кризом може розглядатись за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов'язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м ² ). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м ² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з огляду на досвіду застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату Глівек ^® дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м ² до 570 мг/м ² (не перевищувати загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов'язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дорослих пацієнтів

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів лікування.

Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку препарату Глівек ^® при застосуванні в дозі 600 мг/добу в комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих пацієнтів із вперше діагностованою Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії Глівеком ^® може змінюватися залежно від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом Глівеку ^® дає кращі результати.

Для дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною Ph+ ГЛЛ монотерапія Глівеком ^® в дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дітей

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м ² ). Рекомендована добова доза для дітей з гострою лімфобластною лейкемією з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) становить 340 мг/м ² (не перевищуючи максимальну добову дозу 600 мг).

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для лікування пацієнтів з MDS /MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час завершене тільки одне клінічне дослідження; лікування Глівеком ^® продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні – 60 місяців).

Дозування при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ)

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Дозування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ) для ад'ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

Тривалість лікування: в ході клінічних досліджень за участю пацієнтів із стромальними шлунково-кишковими пухлинами лікування Глівеком ^® продовжувалося до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

Рекомендована доза Глівеку ^® для ад'ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено. Тривалість лікування в ході клінічних досліджень, що проводились з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дозування при лікуванні пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для лікування дорослих пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози у разі розвитку побічних ефектів

Негематологічні побічні ефекти

У разі розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні препарату Глівек ^® слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігались при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування препарату Глівек ^® доти, доки буде спостерігатись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 рази, а трансаміназ – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 рази. Лікування препаратом Глівек ^® можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400 до 300 мг/добу або 600 до 400 мг/добу, або з 800 мг до 600 мг, а для дітей – 340 до 260 мг/м ² на добу.

Гематологічні побічні ефекти

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в таблиці.

Таблиця 1

Особливі популяції

Порушення функції печінки

Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація порушення функції печінки

Таблиця 2

ВМН – верхня межа норми, прийнята в лікувальній установі

АСТ – аспартатамінотрансфераза

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика іматинібу у пацієнтів літнього віку спеціально не вивчалась. У ході клінічних досліджень, за участю 20 % пацієнтів у віці від 65 років, особливостей у фармакокінетиці препарату, пов'язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальні рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрібні.

Діти.

Немає досвіду застосування препарату Глівек ^® дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей з MDS/MPD, випинаючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлена не була. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

Передозування .

Інформація про випадки прийому препарату в дозах, що перевищують рекомендовані терапевтичні, обмежена. Повідомлялося (спонтанно або згадувалось у літературі) про поодинокі випадки передозування препарату Глівек ^® . У випадку передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію. Загалом результати таких випадків описані як покращення або зникнення симптомів. Повідомлялося про нижчезазначені явища при різних діапазонах доз.

Передозування у дорослих .

Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м'язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів у випадку прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): в одного пацієнта (дані з літератури) спостерігались нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей .

У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400 мг, спостерігались блювання, діарея, анорексія; в іншого трирічного хлопчика після разового прийому препарату у дозі 980 мг – зменшення кількості лейкоцитів, діарея.

У разі передозування пацієнт потребує спостереження і відповідного симптоматичного лікування.

Побічні реакції .

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв'язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з ХМЛ відміна препарату, пов'язана з небажаними реакціями на лікарський засіб, спостерігалася у 2,4 % уперше діагностованих пацієнтів, у 4 % пацієнтів у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4 % пацієнтів у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5 % пацієнтів з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. У випадку ГІСТ досліджуваний препарат було відмінено через пов'язані з лікарським засобом побічні реакції у 4 % пацієнтів.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно, у зв'язку з основним захворюванням. У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5 %) пацієнтів розвинулась шлунково-кишкова кровотеча ступенів 3/4 згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС), внутрішньопухлинні крововиливи (3 пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). Місце розміщення ШК пухлини може бути джерелом ШК-кровотеч. ШК та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. При обох захворюваннях найчастіше (≥ 10 %) повідомлялося про такі пов'язані з досліджуваним препаратом небажані реакції, як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м'язові спазми та висипання. Поверхневий набряк був частим під час усіх дослідженнях і описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зменшення дози Глівеку ^® .

При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося до цього часу, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ ГЛЛ є дуже обмеженим однак нових питань щодо безпеки виявлено не було.

Різноманітні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затримка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому Глівеку ^® або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтримуючих заходів. Однак деколи ці реакції можуть бути серйозними або небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальні наслідки (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У ході педіатричних клінічних досліджень не було особливих, пов'язаних з безпекою препарату випадків.

Побічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковано за класами систем органів та частотою з використанням умовних позначень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10,000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10,000), невідомої частоти (неможливо встановити за наявними даними).

Небажані реакції та їх частота наведені у таблиці 3.

Таблиця 3

* Дані типи реакцій були зафіксовані, головним чином, у постмаркетинговий період застосування Глівеку ^® . Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та іспитових дослідженнях застосування поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реакції спостерігалися в популяціях невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням іматинібу.

¹ Про пневмонію повідомлялось найчастіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

² Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

³ На основі розрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, найчастіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) – у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

⁵ Про плевральний випіт частіше повідомлялося стосовно пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж щодо пацієнтів із хронічною ХМЛ.

⁶⁺⁷ Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

⁸ Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

⁹ М'язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

¹⁰ Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

Гепатотоксичність

Гепатотоксичність, інколи з вираженою симптоматикою, спостерігалась у ході доклінічних та клінічних досліджень. Спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ, рідко – збільшення рівня білірубіну. Симптоми з'являлися впродовж перших двох місяців лікування, хоча у деяких випадках – на 6–12 місяці лікування, та зазвичай зникали через 1–4 тижні після припинення лікування.

Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеження

Загальний аналіз крові

При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійними в усіх дослідженнях зі свідченням вищої частоти при застосуванні високих доз ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак, слід зазначити, що поява нейтропенії також має чіткий взаємозв'язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії ступеня 3 або 4 (АКН < 1,0 х 10 ⁹ /л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 10 ⁹ /л) була у 4-6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59-64 % та 44-63 % для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з такими у пацієнтів із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (16,7 % нейтропенія та 8,9 % тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ступеня 4 (АКН < 0,5 х 10 ⁹ /л) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 10 ⁹ /л) спостерігались у 3,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. Медіана тривалості епізодів нейтропенії та тромбоцитопенії коливалась від 2 до 3 тижнів та від 3 до 4 тижнів відповідно. Ці явища зазвичай можна лікувати шляхом зменшення дози або перерви у прийомі Глівеку ^® , але в рідкісних випадках вони призводять до остаточного припинення терапії. У педіатричних пацієнтів з ХМЛ найбільш частим проявом токсичності є цитопенії ступенів 3 або 4, в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаються протягом декількох перших місяців терапії.

Уході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія ступеня 3 або 4 виявлена у 5,4 % та 0,7 % пацієнтів відповідно і принаймні у деяких із цих пацієнтів могла бути пов'язана зі шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами. Нейтропенія ступеня 3 та 4 спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія ступеня 3 – у 0,7 % пацієнтів. Ні в одного з пацієнтів не розвинулася тромбоцитопенія ступеня 4. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося переважно протягом перших шести тижнів терапії; в подальшому показники залишались відносно стабільними.

Біохімічний аналіз крові

Виражене підвищення рівня трансаміназ (< 5 %) або білірубіну (< 1 %) спостерігалось у пацієнтів з ХМЛ і в більшості випадків лікувалось шляхом зменшення дози або перерви у терапії (медіана тривалості цих епізодів становила приблизно один тиждень). Лікування було остаточно припинене через відхилення від норми в лабораторних показниках печінкової функції менше ніж в 1 % пацієнтів з ХМЛ. У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами (дослідження В2222) спостерігалось 6,8 % випадків підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) ступеня 3 або 4 та 4,8 % випадків підвищення рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) ступеня 3 або 4. Підвищення рівня білірубіну відзначалось менше ніж у 3 % пацієнтів.

Повідомлялося про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності; деякі з яких мали фатальний наслідок, у тому числі в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

Термін придатності .

3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 ^o C, в оригінальній упаковці, Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки по 100 мг по 60 шт. в упаковці. Таблетки 400 мг по 30 шт. в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом .

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та адреса його місця провадження діяльності. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland (для таблеток по 100 та по 400 мг)

або

Виробник. Новартіс Фарма Продакшн ГмбХ / Novartis Pharma Produktions GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса його місця провадження діяльності.

Офлінгер Штрассе 44, 79664 Вер (Баден-Вюртемберг), Німеччина /

Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr (Baden-Wurttemberg), Germany (для таблеток по

100 мг).