ГЛИВЕК табл. п/плен. оболочкой 100 мг блистер №60

Для медицинского использования лекарственного продукта

Glivk ^®

(Glivec ^® )

Хранилище:

Активное вещество: иматиниб;

1 таблетка содержит мясо мезилата с точки зрения иматиниба 100 мг или 400 мг; Экспциплирование : ядро ​​таблетка: микрокристаллическая целлюлоза, перекрестный репортер, гипромалоза, стеарат магния, кремниевый коллоидный безводный диоксид; Перекрытие: оксид железа (E 172), желтый оксид железа (E 172), макроголь, тальк, гипромалоза.

Дозировка формы. Таблетки покрыты пленкой.

Основные физико -химические свойства :

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: круглые, двузначные, с скошенными краями, от очень темно-желтого до коричневого оранжевого, с ходом с одной стороны, с надписью » НВР «С одной стороны и« sa »(риск между буквами) - с другой.

Таблетки, покрытые пленкой, 400 мг: овальный, биконвекс, с скошенными краями, от очень темно-желтого до коричневого оранжевого, без риска, с надписью » НВР «С одной стороны и« sl » - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые агенты. Другие противоопухолевые агенты. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

ATX Code L01X E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика . Иматиниб является ингибитором протеинтитрозинкиназы, которая значительно ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL in vitro , на клеточных и in vivo . Это соединение избирательно ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных клеточных линиях BCR-ABL, а также в недавно пораженных лейкозных клетках у пациентов с присутствием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах в хроническом положительном милолеикозе (RH ⁺ ) и остроте. Соединение in vivo выявляет противоопухолевую активность в монотерапии на BCR-ABL-позитивных опухолевых клетках у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы по сравнению с фактором роста тромбоцитов (TFR) и фактором эмбриональной клетки (FEC), C-KIT и ингибирует изменения TFR- и FEC-опосредованные из клеток. Иматиниб in vitro ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в желудочно -кишечных стромальных опухолевых клетках (HIST), который экспрессируется в активации мутации KIT .

Конституционная активация TIFR или BCR-ABL Protetythythrosinkinkinase является результатом интеграции с различными белками или стимуляцией синтеза TFR, участвующей в патогенезе MDS/MPD (Myelodplastic/миелопролиферативные заболевания), HEES/HEZ (Hyperezoza) Dermatofisark). Иматиниб ингибирует сигнал для пролиферации клеток, которые сопровождают деактивированную активность TFR и BCR-ABL тирозинкиназы.

Эффективность лекарственного средства ^{GLIVK ®} основана на традиционных гематологических и цитогенетических данных ответа на лечение и продолжительность жизни без прогрессирования заболевания в HML, на традиционных гематологических и цитогенетических данных МДС /MPD (миелодпластические/миелопролиферативные заболевания) и на объективные ответы на HIST и DFSP (неработающая выступление дерматофибросаркомы (Dermatofibrosarcoma protuberans)).

Фармакокинетика. Эффект препарата был изучен с помощью введения доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме были проанализированы через 1 день, а также в течение 7 дней или через 28 дней, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Поглощение. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. Пациенты испытывали выраженную изменчивость AUC -иматиниба в плазме крови после перорального введения препарата. Если препарат был принят с высоким содержанием жира, уровень поглощения иматиниба минимально уменьшался (снижение на 11 % _макс . И удлинение t _MAX на 1,5 часа) с небольшим снижением AUC (7,4 %) по сравнению с пустым желудком. Влияние ранее переданной операции на желудочно -кишечный тракт на поглощение препарата не было изучено.

Распределение. Согласно in vitro , в клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (в основном с альбумином и кислым α-гликопротеином, слегка с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у людей является производное от перазина N-дмеетации, которое демонстрирует мощность in vitro , близкую к силе стартового вещества. Плазменный AUC для этого метаболита составляет всего 16 % AUC для иматиниба. Связывание с плазменными белками N-дметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-дметилированный метаболит вместе составляют около 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC _(0-48H) ). Остальная часть циркулирующей радиоактивности образуется многочисленными незначительными метаболитами.

В in vitro исследования показывают, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом P450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих препаратов (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксин, норфроксацин, пенициллин V) показывает, что только эритромицин (его _{50 мкм} ), которые могут иметь клиническое значение.

Было доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение k _и микросомов печени человека составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме у пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому можно ингибировать метаболизм одновременно введенных лекарств, метаболизируемых с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не мешает биотрансформации 5-флуорурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (K _I = 34,7 мкмоль). Это значение k _{намного} выше, чем ожидаемая концентрация иматиниба в плазме у пациентов, поэтому нет причин ожидать взаимодействия при введении 5-флюрурацила или паклитаксела с иматинибом.

Размножение. После перорального введения маркированного радиоактивным изотопом ¹⁴ C имитиниб, приблизительно 81 % дозы выделяется в течение 7 дней с фекалиями (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). Около 25 % дозы (20 % с фекалиями и 5 % с мочой) выводится без изменений. Остальная часть препарата выводится в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам половина T _1/2 составляла приблизительно 18 часов, что указывает на пользу препарата один раз в день. Увеличение среднего AUC с увеличением дозы было линейным и дозировкой в ​​случае нерасширения иматиниба в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменения в кинетическом иматинибе после повторного введения не наблюдались, а накопление было в 1,5-2,5 раза больше в состоянии равновесия, когда препарат вводится один раз в день.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно -кишечными стромальными опухолями

У пациентов с желудочно -кишечными стромальными опухолями воздействие было в 1,5 раза выше, чем у пациентов с CML при использовании той же дозировки (400 мг в день). На основании предыдущего популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно -кишечными стромальными опухолями были обнаружены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую связь с фармакокинетическим иматинибом. Сокращение альбумина привело к снижению клиренса (CL/F); Более высокий уровень лейкоцитов привел к снижению Cl/F. Однако эта связь не была достаточно выражена, чтобы потребовать коррекции дозировки. В этой категории пациентов наличие метастазов в печени, вероятно, может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты фармакокинетического анализа популяции данных о пациентах с HML показали небольшое влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12 % у пациентов в возрасте> 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на просмотр иматиниба таково, что ожидается, что пациенты весом 50 кг будут средним клиренсом 8,5 л/ч, в то время как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс увеличится до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать корректировки дозы на основе массы тела. Влияние пола пациента на кинетику не было обнаружено.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро поглощался после перорального введения педиатрических пациентов на фазе I и фазы II. При введении 260 и 340 мг /м ² в день было достигнуто такое же воздействие, что и при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC _(0-24) в день 8 и 1-й день с дозой 340 мг /м ² в день обнаружил 1,7-кратное накопление после повторного введения один раз в день.

На основании генерализованного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (HML, PH+GLL или других гематологических расстройств, получавших иматиниб), было установлено, что клиренс иматиниба увеличивается с увеличением площади поверхности тела. После регулировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на воздействие иматиниба. Анализ подтверждает, что воздействие иматиниба у детей, которые принимали дозу 260 мг/м ² один раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м ² (без превышения дозы 600 мг раз в день ), Он был похож у взрослых пациентов, которые принимали иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушение функции органа

Иматиниб и его метаболиты в значительной степени не выделены почками. Пациенты с легким и умеренным почечным нарушением имеют более высокое воздействие в плазме, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет приблизительно 1,5-2 раза, что соответствует увеличению в 1,5 раза альфа-гликопротеин плазмы, который в значительной степени лежит иматинибом. Оформление свободного препарата для иматиниба, вероятно, близко к важности у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной почечной функцией, поскольку почечная экскреция является незначительным путем выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, среднее воздействие иматиниба не было увеличено у пациентов с различной степенью дисфункции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Индикация.

· Лечение пациентов (взрослых и детей) с первым диагностированным положительным (pH+) (с присутствием в лейкоцитах хронической миелоидной лейкозы (HML) хронической миелоидной лейкозы (HML) (HML) (HML). первая линия терапии;

· Лечение пациентов (взрослых и детей) с (pH+ KHML) в хронической фазе после неудачной альфа -терапии интерферона или в фазе ускорения или в фазе взрывного кризиса заболевания;

· В составе пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированы положительный острый лимфобластический лейкоз (pH+HL) с присутствием лейкоцитов филадельфийских хромосом;

· В качестве монотерапии взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (pH+HL) на стадии рецидива или которая трудно лечить;

· Лечение взрослых пациентов с миелодпластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанным с реструктуризацией гена рецептора фактора роста тромбоцитарного фактора (TFC);

· Лечение взрослых с гипреозинофильным синдромом (HPP) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (HEL) с реструктуризацией генов FIP1L1-PDGFRα;

Влияние использования GLIVK ^® во время трансплантации костного мозга недостаточно изучено.

Также показано для:

· Лечение взрослых пациентов с комплектом (CD117) -ментивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными желудочно -кишечными стромальными опухолями (HIST);

· Адъювантная терапия взрослых пациентов, которые имеют высокий риск рецидивов комплекта (CD117)-позитивных злокачественных желудочно-кишечных стромальных опухолей (HIST) после резекции. Пациенты с низким или минимальным риском могут не получать адъювантную терапию;

· Лечение взрослых пациентов с неоперабельными выступками дерматофибросаркомы (Dermatofibrosarcoma Protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующими и/или метастатическими дерматофибросаркомы (DFSP), которые не могут быть удалены.

Противопоказания . Гиперчувствительность к активному веществу или любой другой компонент препарата.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.

Лекарства, которые могут увеличить концентрацию иматиниба в плазме крови

Активные вещества, которые ингибируют активность изоферментов CYP3A4 цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинвир, телапревир, неальфинавир, бопентовир; уменьшение метаболизма и увеличение концентрации IMATINIB в кровавой плазме. Было значительное увеличение показателей (средний C _MAX и AUC -иматиниб на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев при введении иматиниба в то же время, что и одна доза кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Glivek ^® следует использовать с осторожностью с ингибиторами CYP3A4.

Лекарства, которые могут снизить концентрацию иматиниба в плазме крови

Активные вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенит, примидон или гиперикум perforatum , также известный как Ворт Святого Иоанна).

При предварительном назначении множественных доз рифампицина (600 мг) с последующим использованием Glivk ^® в дозе 400 мг, уменьшение максимальной концентрации (C _max ) и площади под кривой времени концентрации от 0 до ∞ (AUC _{0-версия} ) наблюдалось 54 % и 74 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями в режиме рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глииом, которые принимали Glivek ^® во время использования антиэпилептических препаратов фермила, таких как карбамазепин, оккабазепин и фенитоин. AUC -иматиниб в плазме крови был снижен на 73 % по сравнению с пациентами, которые не принимали ферментные антиэпилептические препараты. Следует избегать сопутствующего использования рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме может варьироваться при использовании GLIVK ^®

Иматиниб увеличивает среднее значение C _MAX и AUC SIMVASTATIN (субстрат CYP3A4) 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматиниба. Следовательно, субстраты Glivek ^® и CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такого как циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготимин, дирготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, боготомиб, доктор, доцитал, доциталадин, доктосакса.

GLIVK ^® может увеличить концентрацию в плазме в крови в других препаратах, метаболизируемых CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG -Coa-Рредуктаза, такая как статины и т. Д.).

Из -за известного повышенного риска кровотечения из -за использования иматиниба (таких как кровоизлияние) пациенты, требующие использования антикоагулянтов, должны получать низкую молекулярную массу или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro Glivk ^® ингибирует активность цитохрома CYP2D6 цитохрома P450 в концентрациях, аналогичных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в день оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с увеличением CY- _{максимума} и метопролола AUC примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16-1,30]). Корректировка дозы, очевидно, не требуется в то же время с введением субстратов иматиниба и CYP2D6, но осторожность в субстратах CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таким как метопролол. Для пациентов, которые используют метопролол, следует учитывать проблемы клинического мониторинга.

In vitro Glivk ^® ингибирует O-глюкуронидирование парацетамола (k _I Значение 58,5 мкмоль/л). Это торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг Glivk ^® и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы Glivk ^® и парацетамола не были изучены.

Таким образом, с высокими дозами Glivk ^® и Paracetamol требуется осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающего левотироксин, воздействие левотироксина в плазме может быть уменьшено путем одновременного введения GLIVK ^® . В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт сопутствующего использования GLIVK ^® с химиотерапией у пациентов с pH+GLL, но характеристики взаимодействия между лекарственными продуктами для иматиниба и химиотерапевтических режимов не четко определены. Побочные эффекты иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; Также сообщалось, что одновременное введение L-аспарагиназы может увеличить токсическое действие на печень. Таким образом, использование GLIVK ^® в комбинации требует профилактических мер.

Особенности приложения .

При назначении GLIVK ^® существует потенциальный риск взаимодействия с другими лекарствами. При одновременном использовании Glivk ^® с другими лекарствами есть потенциал для взаимодействия лекарств. Слід бути обережними при застосуванні Глівеку ^® з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3А4 з вузьким терапевтичним вікном (таким як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція Глівеку ^® може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникати.

Гіпотиреоз

Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну терапію левотироксином, під час лікування препаратом Глівек ^® . У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм Глівеку ^® здійснюється в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Спостерігалося ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії Глівеку ^® з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв'язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомлялося приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували Глівек ^® . Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними хворобами в анамнезі. Тому рекомендується обережність щодо пацієнтів з дисфункцією серця.

Пацієнти з хворобами серця

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов'язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов'язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із MDS/MPD, що пов'язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, виконати їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

Шлунково-кишкові кровотечі

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (наприклад, розмір пухлини та її локалізації, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих з кровотечею.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії астрального відділу шлунка, як рідку причину шлунково-кишкових кровотеч під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування препарату Глівек ^® .

Синдром лізису пухлини

У зв'язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії Глівеком ^® .

Лабораторні тести

Під час терапії Глівеком ^® необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування Глівеком ^® пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов'язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування Глівеком ^® у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують Глівек ^® , необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиції іматинібу у плазмі вищі, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв'язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей і дітей пре пубертатного віку, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність Глівеку ^® оцінюється на основі даних щодо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об'єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та вибухаючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад'ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування Глівеку ^® у пацієнтів з MDS/MPD, асоційованими з реаранжуванням гену PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну користь або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводилось.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає відповідних даних про застосування препарату Глівек ^® вагітним. Однак дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ризик для плода невідомий. Глівек ^® не слід застосовувати у період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо препарат призначено в період вагітності, пацієнтку необхідно проінформувати щодо потенційного ризику для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.

Годування груддю. Інформація стосовно екскреції іматинібу в грудне молоко обмежена. Дослідженнях за участю двох годуючих груддю жінок виявили, що іматиніб та його активний метаболіт можуть потрапляти в грудне молоко. Відношення між концентрацією препарату у плазмі крові та грудному молоці, досліджене у однієї пацієнтки, дорівнювало 0,5 для іматинібу та 0,9 для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл метаболіту у молоко. Беручи до уваги об'єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10 % терапевтичної дози). Однак оскільки вплив експозиції у низьких дозах іматинібу на немовля невідомий, жінки, які застосовують препарат Глівек ^® , не повинні годувати груддю.

Фертильність. У ході доклінічних досліджень фертильність самців і самок щурів не порушувалася. Дослідження за участю пацієнтів, які отримують Глівек ^® для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу препарату Глівек ^® на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, нечіткість зору або сонливість при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози .

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями крові і злоякісними саркомами, залежно від нозології.

Для доз препарату 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче), застосовують таблетки 400 мг (не діляться).

Для доз препарату, інших ніж 400 мг та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче), застосовують таблетки 100 мг, що можуть ділитися.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води, щоб звести до мінімуму ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Препарат у дозах 400 або 600 мг призначають один раз на добу, тоді як дозу 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту оболонкою, її можна розчинити у склянці мінеральної води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток слід помістити у відповідний об'єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід випити відразу після повного розчинення таблетки.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дорослих пацієнтів

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для дорослих пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: бластів < 15 % у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові < 20 %, тромбоцитів > 100 х 10 ⁹ /л.

Рекомендована доза Глівеку ^® для дорослих пацієнтів у фазі акселерації становить 600 мг/добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів ≥ 15 %, але < 30 % у крові або в кістковому мозку, бластів та про лімфоцитів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30 %), базофілів у периферичній крові ≥ 20 %, тромбоцитів < 100 х 10 ⁹ /л незалежно від лікування.

Рекомендована доза Глівеку ^® для дорослих пацієнтів з бластним кризом становить 600 мг/добу. Бластний криз визначається якщо кількість бластів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку або за наявністю екстрамедулярних проявів захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: під час клінічних досліджень лікування Глівеком ^® продовжувалось до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (що приймається по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселерації або бластним кризом може розглядатись за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов'язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м ² ). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м ² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з огляду на досвіду застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату Глівек ^® дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м ² до 570 мг/м ² (не перевищувати загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов'язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дорослих пацієнтів

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів лікування.

Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку препарату Глівек ^® при застосуванні в дозі 600 мг/добу в комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих пацієнтів із вперше діагностованою Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії Глівеком ^® може змінюватися залежно від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом Глівеку ^® дає кращі результати.

Для дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною Ph+ ГЛЛ монотерапія Глівеком ^® в дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дітей

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м ² ). Рекомендована добова доза для дітей з гострою лімфобластною лейкемією з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) становить 340 мг/м ² (не перевищуючи максимальну добову дозу 600 мг).

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для лікування пацієнтів з MDS /MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час завершене тільки одне клінічне дослідження; лікування Глівеком ^® продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні – 60 місяців).

Дозування при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ)

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Дозування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ) для ад'ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

Тривалість лікування: в ході клінічних досліджень за участю пацієнтів із стромальними шлунково-кишковими пухлинами лікування Глівеком ^® продовжувалося до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

Рекомендована доза Глівеку ^® для ад'ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено. Тривалість лікування в ході клінічних досліджень, що проводились з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дозування при лікуванні пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом

Рекомендована доза препарату Глівек ^® для лікування дорослих пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози у разі розвитку побічних ефектів

Негематологічні побічні ефекти

У разі розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні препарату Глівек ^® слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігались при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування препарату Глівек ^® доти, доки буде спостерігатись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 рази, а трансаміназ – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 рази. Лікування препаратом Глівек ^® можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400 до 300 мг/добу або 600 до 400 мг/добу, або з 800 мг до 600 мг, а для дітей – 340 до 260 мг/м ² на добу.

Гематологічні побічні ефекти

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в таблиці.

Таблиця 1

Особливі популяції

Порушення функції печінки

Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація порушення функції печінки

Таблиця 2

ВМН – верхня межа норми, прийнята в лікувальній установі

АСТ – аспартатамінотрансфераза

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика іматинібу у пацієнтів літнього віку спеціально не вивчалась. У ході клінічних досліджень, за участю 20 % пацієнтів у віці від 65 років, особливостей у фармакокінетиці препарату, пов'язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальні рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрібні.

Діти.

Немає досвіду застосування препарату Глівек ^® дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей з MDS/MPD, випинаючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлена не була. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

Передозування .

Інформація про випадки прийому препарату в дозах, що перевищують рекомендовані терапевтичні, обмежена. Повідомлялося (спонтанно або згадувалось у літературі) про поодинокі випадки передозування препарату Глівек ^® . У випадку передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію. Загалом результати таких випадків описані як покращення або зникнення симптомів. Повідомлялося про нижчезазначені явища при різних діапазонах доз.

Передозування у дорослих .

Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м'язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів у випадку прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): в одного пацієнта (дані з літератури) спостерігались нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей .

У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400 мг, спостерігались блювання, діарея, анорексія; в іншого трирічного хлопчика після разового прийому препарату у дозі 980 мг – зменшення кількості лейкоцитів, діарея.

У разі передозування пацієнт потребує спостереження і відповідного симптоматичного лікування.

Побічні реакції .

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв'язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з ХМЛ відміна препарату, пов'язана з небажаними реакціями на лікарський засіб, спостерігалася у 2,4 % уперше діагностованих пацієнтів, у 4 % пацієнтів у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4 % пацієнтів у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5 % пацієнтів з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. У випадку ГІСТ досліджуваний препарат було відмінено через пов'язані з лікарським засобом побічні реакції у 4 % пацієнтів.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно, у зв'язку з основним захворюванням. У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5 %) пацієнтів розвинулась шлунково-кишкова кровотеча ступенів 3/4 згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС), внутрішньопухлинні крововиливи (3 пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). Місце розміщення ШК пухлини може бути джерелом ШК-кровотеч. ШК та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. При обох захворюваннях найчастіше (≥ 10 %) повідомлялося про такі пов'язані з досліджуваним препаратом небажані реакції, як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м'язові спазми та висипання. Поверхневий набряк був частим під час усіх дослідженнях і описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зменшення дози Глівеку ^® .

При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося до цього часу, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ ГЛЛ є дуже обмеженим однак нових питань щодо безпеки виявлено не було.

Різноманітні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затримка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому Глівеку ^® або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтримуючих заходів. Однак деколи ці реакції можуть бути серйозними або небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальні наслідки (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У ході педіатричних клінічних досліджень не було особливих, пов'язаних з безпекою препарату випадків.

Побічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковано за класами систем органів та частотою з використанням умовних позначень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10,000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10,000), невідомої частоти (неможливо встановити за наявними даними).

Небажані реакції та їх частота наведені у таблиці 3.

Таблиця 3

* Дані типи реакцій були зафіксовані, головним чином, у постмаркетинговий період застосування Глівеку ^® . Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та іспитових дослідженнях застосування поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реакції спостерігалися в популяціях невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням іматинібу.

¹ Про пневмонію повідомлялось найчастіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

² Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

³ На основі розрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, найчастіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) – у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

⁵ Про плевральний випіт частіше повідомлялося стосовно пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж щодо пацієнтів із хронічною ХМЛ.

⁶⁺⁷ Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

⁸ Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

⁹ М'язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

¹⁰ Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

Гепатотоксичність

Гепатотоксичність, інколи з вираженою симптоматикою, спостерігалась у ході доклінічних та клінічних досліджень. Спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ, рідко – збільшення рівня білірубіну. Симптоми з'являлися впродовж перших двох місяців лікування, хоча у деяких випадках – на 6–12 місяці лікування, та зазвичай зникали через 1–4 тижні після припинення лікування.

Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеження

Загальний аналіз крові

При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійними в усіх дослідженнях зі свідченням вищої частоти при застосуванні високих доз ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак, слід зазначити, що поява нейтропенії також має чіткий взаємозв'язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії ступеня 3 або 4 (АКН < 1,0 х 10 ⁹ /л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 10 ⁹ /л) була у 4-6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59-64 % та 44-63 % для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з такими у пацієнтів із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (16,7 % нейтропенія та 8,9 % тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ступеня 4 (АКН < 0,5 х 10 ⁹ /л) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 10 ⁹ /л) спостерігались у 3,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. Медіана тривалості епізодів нейтропенії та тромбоцитопенії коливалась від 2 до 3 тижнів та від 3 до 4 тижнів відповідно. Ці явища зазвичай можна лікувати шляхом зменшення дози або перерви у прийомі Глівеку ^® , але в рідкісних випадках вони призводять до остаточного припинення терапії. У педіатричних пацієнтів з ХМЛ найбільш частим проявом токсичності є цитопенії ступенів 3 або 4, в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаються протягом декількох перших місяців терапії.

Уході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія ступеня 3 або 4 виявлена у 5,4 % та 0,7 % пацієнтів відповідно і принаймні у деяких із цих пацієнтів могла бути пов'язана зі шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами. Нейтропенія ступеня 3 та 4 спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія ступеня 3 – у 0,7 % пацієнтів. Ні в одного з пацієнтів не розвинулася тромбоцитопенія ступеня 4. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося переважно протягом перших шести тижнів терапії; в подальшому показники залишались відносно стабільними.

Біохімічний аналіз крові

Виражене підвищення рівня трансаміназ (< 5 %) або білірубіну (< 1 %) спостерігалось у пацієнтів з ХМЛ і в більшості випадків лікувалось шляхом зменшення дози або перерви у терапії (медіана тривалості цих епізодів становила приблизно один тиждень). Лікування було остаточно припинене через відхилення від норми в лабораторних показниках печінкової функції менше ніж в 1 % пацієнтів з ХМЛ. У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами (дослідження В2222) спостерігалось 6,8 % випадків підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) ступеня 3 або 4 та 4,8 % випадків підвищення рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) ступеня 3 або 4. Підвищення рівня білірубіну відзначалось менше ніж у 3 % пацієнтів.

Повідомлялося про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності; деякі з яких мали фатальний наслідок, у тому числі в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

Термін придатності .

3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 ^o C, в оригінальній упаковці, Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки по 100 мг по 60 шт. в упаковці. Таблетки 400 мг по 30 шт. в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом .

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та адреса його місця провадження діяльності. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland (для таблеток по 100 та по 400 мг)

або

Виробник. Новартіс Фарма Продакшн ГмбХ / Novartis Pharma Produktions GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса його місця провадження діяльності.

Офлінгер Штрассе 44, 79664 Вер (Баден-Вюртемберг), Німеччина /

Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr (Baden-Wurttemberg), Germany (для таблеток по

100 мг).