ИРИНОТЕКАН МЕДАК конц. д/инф. 300 мг фл. 15 мл №1

Для медицинского использования препарата

Иринотекан Медак

(Иринотекан Медац)

Место хранения:

Активное вещество: Иринотекан;

1 мл концентрата содержит тригидрат гидрохлорида иринотекана 20 мг (на основе Irinotecan 17,33 мг);

Вспомогательные вещества: молочная кислота, сорбит (E 420), гидроксид натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Концентрат, чтобы подготовить решение для инфузии.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Код УАТС L01X X19.

Клинические характеристики.

Индикация.

Irinotecan Medac показан для лечения пациентов с раком толстой кишки или прямой кишкой:

Irinotecan Medac в сочетании с CetuxiMab показан для лечения пациентов с метастатическим раком толстой или прямой кишки, которые обладают восходящей смесью рецептора фактора роста (CENC) после неудачной терапии цитотоксическими агентами, включая irinotecan.

Иринотекан Медак в сочетании с 5-фторурацилом, фолиновой кислотой и бевацемабом показан для химиотерапии первой линии у пациентов с метастатическим раком толстой или прямой кишки.

Противопоказание.

Иринотекан противопоказан:

Способ применения и доза.

После разбавления иринотеканское решение для инфузии вводят в периферическую или центральную вену.

При монотерапии (для пациентов ранее получали лечение):

Рекомендуемая дозаринотеканская доза составляет 350 мг / м2, он вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут каждые 3 недели.

С комбинированным лечением (для пациентов ранее не получено лечение):

Irinotecan + 5-FL / FC на входной схеме каждые 2 недели:

Рекомендуемая доза Irinotecan составляет 180 мг / м2, один раз каждые 2 недели в качестве внутривенной инфузии в течение 30-90 минут, после чего вводится лиственная кислота и 5-фторурацил.

Информация о дозе и методы сопровождения Cetuximab можно найти в описании этого лекарственного средства. Как правило, та же доза Irinotecan, как и в предыдущих курсах лечения с использованием схем, которые включают в себя irinotecan. Иринотекан следует вводить не ранее, чем через 1 час после окончания инфузии CetuxiMab.

Информация о дозировке и методам введения Бевацизумаба можно найти в инструкциях по применению этого лекарственного средства.

Выбор дозы.

Иринотекан должен быть введен после полного исчезновения всех побочных эффектов в соответствии с оценкой NCI-CTC (общая токсичность токсичности Национального института рака США) путем тяжести от 0 или 1, а в случае, когда диарея связана с Лечение полностью исчезает.

В начале последующего инфузии дозыринотеканской дозы и 5-фу, если применимо, следует уменьшить в соответствии с наивысшим уровнем токсичности, наблюдаемой во время предварительной инфузии. Лечение следует отложить на 1-2 недели до исчезновения побочных эффектов, связанных с лечением препарата.

При следующих побочных эффектах дозыринотекана и 5-фу, если применимо, необходимо уменьшить на 15 - 20%:

Рекомендации по модифицирующей дозе CetuxiMab должны соблюдаться, когда она используется в сочетании с Irinotecan в соответствии с информацией, приведенной в инструкциях для использования этого лекарственного средства.

Информация о модификации дозы Bevatzumabub с комбинированным лечением bevacizumab с irinotecan / 5-FL можно найти в инструкциях для использования этого лекарственного средства.

Продолжительность лечения.

Лечение Irinotecan Medac необходимо продолжать, пока не будет объективная прогрессия заболевания или неприемлемой токсичности симптомы.

Специальные группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

При монотерапии:

Как монотерапия: на уровне общего количества билирубина в сыворотке в 3 раза выше верхнего предела нормы (VMN) у пациентов с общим состоянием ≤ 2 (на масштабе ВОЗ) необходимо определить исходную дозу irinotecan. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбинским временем снижается более чем на 50% оформление оринотекана, поэтому риск повышения гематотоксичности увеличивается. Следовательно, в этой группе пациентов необходимо принять полную кровь тестировать еженедельно.

Данные о пациентах с печеночной недостаточностью, получавшей Иринотекан во время комбинированной терапии отсутствуют.

Пациенты с нарушенной функцией почек

Иринотекан не рекомендуется для пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой группе пациентов не были проведены.

Пациенты летнего возраста

Особые исследования фармакокинетики у пожилых пациентов не были проведены. Однако, с осторожностью, доза должна быть выбрана в каждом конкретном случае из-за естественного снижения биологических функций. Эта группа пациентов должна быть более бдительным наблюдением.

Неблагоприятные реакции.

Отложенные подъемники

С монотерапией. Яркая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые следовали рекомендациям по лечению по диареи. В предполагаемых курсах терапии у 14% пациентов наблюдалась выраженная диарея. Среднее время до первого эпизода жидкого опорожнения не составляет 5 дней после инфузии irinotecan.

С комбинированным лечением. Яркая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые следили за лечением диареи. В предполагаемых курсах терапии наблюдались 3,9% пациентов, выраженная диарея.

Расстройства крови

Нейтропения. Нейтропения является обратимым и некурящим, в среднем он возникает через 8 дней после использования препарата в виде монотерапии или в комбинированной терапии.

С монотерапией. Нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов и была выражена (количество нейтрофилов <500 клеток / мм3) в 22,6% пациентов. В предполагаемом курсе терапии в 18% зарегистрированном количестве нейтрофилов <1000 клеток / мм3, в том числе 7,6% с количеством нейтрофилов <500 клеток / мм3.

Обычно эти показатели полностью восстанавливаются в 22-й день.

Фебрильная нейтропения зарегистрирована у 6,2% пациентов и 1,7% курсов терапии.

Развитие инфекции произошло примерно в 10,3% пациентов (2,5% курсов) и сопровождалось нейтропенией в тяжелой форме примерно в 5,3% пациентов (1,1% курсов), которые в двух случаях привели к смерти.

С комбинированным лечением. Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов и была выражена (количество нейтрофилов <500 клеток / мм3) в 9,8% пациентов.

При предполагаемом курсах терапии в 67,3% зарегистрированном количестве нейтрофилов <1000 клеток / мм3, в том числе 2,7% с количеством нейтрофилов <500 клеток / мм3.

Обычно эти показатели полностью восстанавливаются в 22-й день.

Фебрильная нейтропения в тяжелой форме зарегистрирована у 3,4% пациентов и 0,9% курсов терапии.

Развитие инфекции произошло примерно у 2% пациентов (0,5% курсов) и сопровождалось нейтропенией в тяжелой форме примерно в 2,1% пациентов (0,5% курсов), которые привели к смерти в одном случае.

Анемия

С монотерапией. Зарегистрированные отчеты анемии примерно в 58,7% пациентов (8% с уровнями гемоглобина <8 г / л и 0,9% с уровнями гемоглобина <6,5 г / л).

С комбинированным лечением. Анемия наблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнями гемоглобина <8 г / л).

Тромбоцитопения

С монотерапией. Тромбоцитопения (<100 000 клеток / мм3) наблюдалось у 7,4% пациентов и 1,8% курсов терапии, а в 0,9% случаев и 0,2% от количества тромбоцитов составили <50 000 клеток / мм3. Почти все пациенты были восстановлены до 22-го дня.

С комбинированным лечением. Тромбоцитопения (<100 000 клеток / мм3) наблюдалось в 32,6% пациентов и 21,8% курсов терапии. Не зарегистрированная тромбоцитопения в тяжелой форме (<50 000 клеток / мм3).

Во время Postmarketing один случай периферической тромбоцитопении с антителами антитермокарбар зарегистрирован.

Побочные эффекты приведены в таблице ниже, принимая во внимание значения частоты:

Передозировка.

Зарегистрированные отчеты о передозировке с введением доз, превышающих примерно вдвое больше рекомендуемой терапевтической дозы; Подобные дозы могут быть летальными. Диарея и нейтропения были выражены наиболее значимым откликом после тока. Антидот для Иринотекана - неизвестен. Интенсивная техническая терапия должна проводиться в целях предотвращения обезвоживания организма, вызванного диареей, а также для лечения любых осложнений, вызванных инфекциями.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность. На сегодняшний день данные об использовании Irinotecan у беременных женщин не зарегистрированы.

В экспериментальных исследованиях Иринотекан продемонстрировал эмбриотоксические, фетотоксические и тератогенные свойства в экспериментах. Поэтому женщины не должны применять irinotecan во время беременности.

Женщины детского возраста. Женщины детородного возраста и мужчин во время лечения и во время

Через 3 месяца после окончания лечения следует применять эффективные средства контрацепции.

Кормление грудью. Показано, что iRinotan проникает в животное молоко. Неизвестно, является ли Irinotecan в грудном молоке. Поэтому из-за возможного развития серьезных побочных реакций необходимо остановить грудное вскармливание при лечении иринотекана.

Дети.

Иринотекан назначают только взрослых.

Специальные меры безопасности.

Лечение Иринотекана должно осуществляться в специализированных химиотерапевтических отделах, под наблюдением квалифицированного онколога, который имеет опыт цитотоксических препаратов.

Как и в случае других антинопластичных средств, профилактические средства для безопасного обращения с Irinotecan Medac в разбавлении и применении следует соблюдать. При работе с этим лекарственным продуктом следует использовать защитные очки, маску и перчатки.

При случайном входе в раствор для приготовления раствора для инфузии или раствора, полученного для инфузии на кожу, он должен быть немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат для приготовления раствора для инфузии или полученного раствора для инфузии входит в слизистые оболочки, то они должны быть немедленно промыты водой.

Подготовка решения для внутривенного введения.

Раствор Irinotecan Medac для инфузии должен быть приготовлен в асептических условиях.

Если после разбавления концентрата во флаконах есть какой-либо осадок, препарат следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами цитостатики.

Следуя асептическим условиям, из флакона с калиброванным шприцем, необходимое количество концентрата выбирается и вводится в инфузионный пакет 250 мл или бутылки, содержащей или 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Решение для инфузии должно тщательно смешивать, вращая флакон вручную.

Использование

Все материалы, используемые для разбавления и введения препарата, должны быть разрушены в соответствии со стандартными процедурами цитостатики.

Особенности приложения.

Только для одноразового применения.

Учитывая природу и частоту побочных эффектов, в следующих случаях Irinotecan может быть назначен только при ожидаемых выгодах, чтобы превысить возможный риск:

При нанесении Irinotecan в качестве терапии MOT оно обычно предписано в зависимости от схемы введения один раз в 3 недели. Тем не менее, можно рассмотреть вопрос о введении раз в неделю для пациентов, которые могут потребовать более важных наблюдений или рискуют серьезной нейтропении.

Отложенные подъемники

Пациенты должны знать о риске отсроченной диареи, которая происходит более 24 часов после введения Иринотекана и в любое время до начала следующего курса лечения. В монотерапии среднее время до первого эпизода жидкого опорожнения составляет 5 дней после инфузии irinotecan. Пациенты должны немедленно сообщить своему врачу о диарее и немедленно начать надлежащее лечение.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї відносяться пацієнти, у яких в анамнезі присутня променева терапія у ділянці черевної порожнини/таза, на тлі гіперлейкоцитозу, а також пацієнти із загальним станом > 2 за шкалою ВООЗ та жінки. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутися стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії.

При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідне призначення великої кількості рідини, що містить електроліти, і негайне проведення відповідної протидіарейної терапії.

Рекомендована протидіарейна терапія полягає у застосуванні високих доз лопераміду (4 мг на перший прийом, а потім по 2 мг кожні 2 години). Цю терапію слід продовжувати ще протягом 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через ризик паралітичної кишкової непрохідності.

Окрім протидіарейної терапії слід призначати профілактично антибіотик широкого спектра дії у разі розвитку на тлі діареї нейтропенії у тяжкій формі (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм3).

Окрім лікування антибіотиками рекомендується госпіталізація з метою проведення протидіарейної терапії в наступних випадках:

Лоперамід не слід призначати профілактично, навіть тим пацієнтам, у яких розвивалася відстрочена діарея в ході попереднього лікування.

Для пацієнтів з вираженою діареєю в анамнезі у наступних циклах лікування рекомендується зменшення дози іринотекану.

Гематологія

Щотижня рекомендується проводити загальний аналіз крові в процесі лікування іринотеканом. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла ≥ 38° C і кількість нейтрофілів < 1,000 клітин/мм3) повинно бути невідкладно розпочате внутрішньовенне введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару.

Пацієнтам з гематологічними проявами у тяжкій формі в анамнезі рекомендують зменшення дози при подальшому введенні даного лікарського засобу.

Існує підвищений ризик виникнення інфекцій і розвитку гематологічної токсичності у пацієнтів з тяжкою діареєю.

Пацієнти зі зниженою активністю уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (UGT1A1)

Уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UGT1A1) усуває токсичну дію SN-38 з утворенням глюкуроніду SN-38. Індивідууми з вродженим дефіцитом UGT1A1 (синдром Кріглера-Найяра, жовтяниця 1 і 2 типу або індивідууми, які є гомозиготними для 28-й алелі UGT1A1* [синдром Гілберта]) знаходяться в зоні підвищеного ризику розвитку токсичності при застосуванні іринотекану. Для таких пацієнтів слід розглянути можливість зменшення початкової дози.

Пацієнти з порушеною печінковою функцією

Слід проводити печінкові проби на тлі лікування і перед початком кожного курсу.

Щотижня слід проводити повний аналіз крові у пацієнтів з рівнем білірубіну, який в 1,5–3 рази перевищує ВМН, через зменшення кліренсу іринотекану, і підвищеного ризику розвитку гематотоксичності у цій групі пацієнтів.

Нудота і блювання

Перед початком курсу лікування іринотеканом рекомендується профілактичне лікування протиблювотними лікарськими засобами. Пацієнтів із відстроченою діареєю, що супроводжується блюванням, слід терміново госпіталізувати для проведення комплексного лікування.

Гострий холінергічний синдром

При появі гострого холінергічного синдрому слід вводити атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно) за відсутності клінічних протипоказань. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. Пацієнтам із гострим холінергічним синдромом у тяжкій формі в анамнезі рекомендується профілактичне введення атропіну сульфату з наступним введенням іринотекану.

Розлади з боку дихальної системи

Колагеноз легень, що виявляється як легеневі інфільтрати, не є поширеним захворюванням у процесі лікування іринотеканом. Колагеноз легень може бути летальним. Фактори ризику, можливо, пов'язані з розвитком колагенозу легень, включають застосування пневмотоксичних лікарських засобів, променеву терапію і колонієстимулювальні фактори. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів із факторами ризику щодо появи симптомів розладів дихальної системи до початку і в ході лікування іринотеканом.

Пацієнти літнього віку

Через зниження біологічних функцій організму, зокрема зниження печінкової функції у пацієнтів літнього віку, в даній групі слід дотримуватися обережності при виборі дози іринотекану.

Пацієнти з непрохідністю кишечнику

Пацієнтам не слід застосовувати іринотекан, доки не буде усунена непрохідність кишечнику.

Пацієнти з порушеною нирковою функцією

Дослідження у цій групі пацієнтів не проводилися.

Інші

Оскільки препарат містить сорбіт, його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Спостерігались окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу внаслідок зневоднення організму, пов'язаного з діареєю та/або блюванням, або у разі сепсису.

Під час лікування та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії необхідно застосовувати ефективні заходи контрацепції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити про можливу появу запаморочення або розлади зору, які можуть виникати протягом 24 годин після введення іринотекану, тому на тлі терапії іринотеканом необхідно дотримуватися особливої обережності при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами у випадку появи даних симптомів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не можна виключати взаємодії між іринотеканом і засобами, що спричиняють нервово-м'язову блокаду. Оскільки іринотекан проявляє антихолінестеразну активність, може збільшуватися тривалість нервово-м'язової блокади під дією суксаметонію, а також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м'язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.

Одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують СYР3А (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), призводить до зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і зниження фармакодинамічного ефекту. Дія подібних антиконвульсантів виявлялася у зменшенні площі під кривою (АUС) SN-38 і глюкуроніду SN-38 на 50 % або більше. Окрім індукції ферментів цитохрому P4503A підвищене жовчовиділення і підвищена глюкуронідація можуть впливати на зниження дії іринотекану і його метаболітів.

Кліренс іринотекану дуже скорочений у пацієнтів, які отримують супутню терапію кетоконазолом, що призводить до зростання SN-38. Застосування кетоконазолу треба припинити принаймні за тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.

Слід дотримуватися обережності відносно пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що інгібують (наприклад кетоконазол) або індукують (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) за допомогою CYP3A4 метаболізм ліків. Супутнє введення іринотекану з інгібітором/індуктором даного шляху метаболізму може змінювати метаболізм іринотекану, і таких комбінацій слід уникати.

У невеликому фармакокінетичному дослідженні (n = 5), в якому одночасно вводили 350 мг/м2 іринотекану і 900 мг звіробою (Hypericum perforatum), спостерігали зниження концентрації активного метаболіту іринотекану SN-38 у плазмі на 42 %. Звіробій знижує рівні SN-38 у плазмі крові, тому не слід застосовувати препарати звіробою в комбінації з іринотеканом.

Одночасне введення 5-фторурацилу і фолінієвої кислоти в комбінованій схемі лікування не змінює фармакокінетику іринотекану.

Не зареєстровано даних, які свідчили б про те, що цетуксимаб впливає на профіль безпечності іринотекану або навпаки.

Для пацієнтів, у яких спостерігається виражена діарея, лейкоцитопенія або нейтропенія при застосуванні комбінації бевацизумабу та іринотекану, слід проводити корекцію дози іринотекану.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан - напівсинтетичне похідне камптотецину. Він є антинеопластичним засобом, який діє як специфічний інгібітор комплексу топоізомерази 1-ДНК. У більшості тканин іринотекан метаболізується карбоксилестеразою до активного метаболіту SN-38, який перевершує за своєю активністю іринотекан по відношенню до очищеної топоізомерази I і являє собою засіб з більш вираженою цитотоксичною дією, ніж іринотекан, при дії на деякі лінії клітин пухлин. Інгібування комплексу ДНК-топоізомерази І іринотеканом або SN-38 викликає пошкодження одноланцюгової ДНК, що перешкоджає реплікації ДНК і відповідає за цитотоксичність. Доведено, що цитотоксична активність залежить від часу і є специфічною до S-фази мітозу.

Окрім протипухлинної активності, найбільш значущим фармакологічним ефектом іринотекану є інгібування ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенної інфузії в дозі 100–750 мг/м2 протягом 30 хвилин один раз на 3 тижні іринотекан демонстрував двофазовий або трифазовий профіль елімінації. Середній кліренс іринотекану в плазмі становив 15 л/год/м2, об'єм розподілу в рівноважному стані (Vss) - 157 л/м2. Середній період напіввиведення з плазми під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази – 2,5 години, під час третьої фази – 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двофазова із середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Зв'язування з білками плазми для іринотекану і SN-38 in vitro становило приблизно 65 % і 95 % відповідно.

Більше 50 % дози іринотекану, введеного внутрішньовенно, виводиться в незміненому вигляді, причому, 33 % виводиться з калом, в основному через жовч, а 22 % - із сечею.

Кліренс іринотекану зменшується приблизно на 40 % у пацієнтів з білірубінемією, де рівень білірубіну перевищує ВМН в 1,5–3 рази. У таких пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м2 призводить до експозиції препарату в плазмі, яка порівнянна з такою при дозі 350 мг/м2 у хворих на рак з нормальними параметрами функції печінки.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

прозорий розчин жовтого кольору.

Несумісність.

Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози.

Термін придатності. 2 роки.

Розведений лікарський засіб (розчин для інфузій):

Після розведення 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози продемонстрована хімічна і фізична стабільність при застосуванні протягом 6 годин в умовах зберігання при кімнатній температурі (приблизно 25 °С) і неяскравому освітленні або 48 годин при зберіганні в холодильнику (приблизно при 2-8 °С).

З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин не використовується негайно, відповідальність за тривалість та умови його зберігання несе споживач, зазвичай розчин повинен зберігатися не довше 6 годин при кімнатній температурі або 24 години при 2-8 °C, якщо тільки розведення не виконують в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці, що захищає від світла.

Не заморожувати.

Упаковка.

По 2 мл, 5 мл або 15 мл у скляному флаконі типу І; по 1 флакону у пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

медак ГмбХ.

Місцезнаходження.

Феландштрассе 3, Д-20354 Гамбург, Німеччина.