ЭНДОКСАН 200 мг порошок для приготовления ин. р-ра фл. №10

Для медицинского использования препарата

Endoxan 200 мг, Endossan 500 мг, эндоксан 1 г

(Endoxan 200 мг, эндоксан 500 мг, эндоксан 1 г)

Место хранения:

Активный ингредиент: циклофосфамид;

1 бутылка содержит:

Лекарственная форма. Порошок для инъекционного раствора.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Алкилирующие соединения. Циклофосфамид. Код УАТС L01A A01.

Клинические характеристики.

Индикация.

Endoxan ^® предназначен для использования в химиотерапии, перечисленные ниже опухолей в сочетании с другими антинопластичными средствами:

Подготовка до аллогенного трансплантации костного мозга с:

Прогрессивные заболевания: тяжелые прогрессивные формы и.

Противопоказание.

Endoxan ^® противопоказан в:

Способ применения и доза.

Внутривенная инфузия.

Endoxan ^® может предписаться только опытным онкологом.

Дозировка должна быть выбрана для каждого пациента индивидуально.

Следующие рекомендации относительно дозировки могут быть использованы для детей и взрослых.

Индукция ремиссии и терапии в остром лейкемии

Циклофосфамид можно использовать в возрастных группах детей и взрослых в зависимости от различных групп риска в рамках различных комплексов полихмиотерапии. Типичная дозировка для индукции ремиссии и консолидационной терапии у взрослых составляет 650 мг / м ² из области поверхности тела (PPT) циклофосфамида в / для, например, в сочетании с цитарабином и меркаптопурином.

Хроническая лейкемия

600 мг / м ² PPT циклофосфамида в / на 6-й день в сочетании с винчерским и преднизоном или 400 мг / м ² PPT циклофосфамида в / в день 1 и 5, а также в сочетании с винкрестином и преднизоном, повторять каждые 3 недели.

Болезнь

650 мг / м ² PPT Cyclophosphamide в / в нижней части 1 и 8 в сочетании с винкрестином, прукарбазином и преднизоном («COPP-протокол»).

Циклофосфамид может быть использован в неходжкинских лимфомах (NHL) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в виде монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Ниже приведена стандартная терапия для неводжкинской лимфы с низкой и средней / высокой степенью злокачественности:

NHL с низкой степенью злокачественности: 600-900 мг / м ² PPT циклофосфамида в / в день 1 в виде монотерапии или в сочетании с кортикостероидами; повторить каждые 3-4 недели;

NHL со средней или высокой степенью злокачественности: 750 мг / м ² PPT циклофосфамида в / в день 1 в сочетании с доксорубицином, винкрестином и преднизоном («Чоп-протокол»); повторить каждые 3-4 недели.

1000 мг / м ² PPT циклофосфамида в / в день 1 в сочетании с преднизоном; повторить каждые 3 недели.

Пример полихмотерапии, эффективность которого оказалась лечением плазмоцитомы, является так называемый «протокол VBMCP», который приведен ниже:

400 мг / м ² ppt циклофосфамида в / в день 1 в сочетании с расплавом, кармастином, винкристином и преднизоном; повторить каждые 5 недель.

Рак молочной железы

Циклофосфамид следует использовать для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в сочетании с другими цитостатиками. Кроме того, два протокола, эффективность которых доказаны:

«CMF-протокол»: 600 мг / м ² PPT циклофосфамида в / в нижней части 1 и 8 в сочетании с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторить каждые 3-4 недели.

«CAF-протокол»: 500 мг / м ² PPT циклофосфамида в / в день 1 в сочетании с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторить каждые 3-4 недели.

Распределенный рак яичников

750 мг / м ² ppt циклофосфамида в / в день 1 в сочетании с цисплатином; повторить каждые 3 недели.

500-600 мг / м ² PPT циклофосфамида в / в день 1 в сочетании с карбоплатином; повторить каждые 4 недели.

Маленький рак легких клеток

Циклофосфамид следует использовать в сочетании с другими антинопластичными препаратами. В качестве примера эффективной полихмиотерапии ниже приведен так называемый «Cav-протокол»:

1000 мг / м ² PPT циклофосфамида в / в день 1 в сочетании с доксорубицином и винкристином; повторить каждые 3 недели.

Саркома

Пример полихмотерапии, эффективность которого под саркомой еврея доказана, существует «Vaca-протокол» ниже:

500 мг / м ² ppt циклофосфамида в / 1 раз в неделю в сочетании с винкрестином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркома.

Циклофосфамид следует использовать в рамках сложной полихмотерапии для неооадъюванта (предоперационного) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Ниже приведен многонациональное исследование остеосаркомы (MYOS) в качестве примера адъювантной терапии: 600 мг / м ² PPT циклофосфамида в / д / день в день 2 до 2, 13, 26, 39 и 42 неделя лечения в сочетании с блеомицином , актиномицин D, доксорубицин, цисплатин и метотрексат.

В зависимости от стадии заболевания пациента и возраста его следует использовать как часть различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии общей нейробластомы является следующий «ОПЕК-протокол»:

600 мг / м ² ppt в / в день 1 в сочетании с, а; повторить каждые 3 недели.

Циклофосфамид следует использовать в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах сложной полихемотерапии. Типичная дозировка для пациентов в стадии III (после операции доступных макроскопических остатков опухоли) и IV (удаленные метастазы) составляет 10 мг / кг массы тела циклофосфамида B / V в течение 3 дней подряд с несколькими повторениями в сочетании с винкрестином и актиномицином D («VAC- протокол ").

Подготовка перед трансплантацией костного мозга в остром миелоиде и острых лейкемах

60 мг / кг массы тела циклофосфамида в / ежедневно в течение дня 2 дня подряд в сочетании с облучением целого тела или бусульфана.

Примечание. Правильный выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует особых знаний, поскольку результаты лечения могут существенно различаться для различных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка до трансплантации костного мозга с хроническим миелоидом лейкемией

60 мг / кг массы тела циклофосфамида в / ежедневно в течение дня 2 дня подряд в сочетании с облучением целого тела или бусульфана.

Примечание: в хронической миелоидной лейкемии обои возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к аналогичным результатам терапии.

Подготовка перед трансплантацией костного мозга в тяжелой анемии

Следующие рекомендации по дозированию действительны для подготовки без облучения всего тела, которое обычно отказывается от тяжелой апластической анемии:

50 мг / кг веса тела циклофосфамида в / день 4 последовательных дня в виде монотерапии или в сочетании с антитимоцитом глобулина.

В присутствии анемии суточная доза Fancon должна быть уменьшена от 50 до 35 мг / кг веса тела циклофосфамида в / ежедневно 4 дня подряд.

Тяжелые прогрессивные формы,

Дозировка в / в входе.

Исходная доза 500-1000 мг / м ² ppt в / in.

Во время лечения Endoxan ^® должен постоянно контролировать лейкоциты и тромбоциты. Дальнейшая доза - увеличение или уменьшение начальной дозы - для проведения результатов лабораторных анализов.

При уменьшении печеночных или почечных функций дозы препарата Endoxan ^® необходимо уменьшить. Научный опыт использования циклофосфамида в больших дозах при уменьшении почечной функции или печени отсутствует. В стандартной дозировке циклофосфамида представлены следующие рекомендации по дозировке.

Нарушение функции почек

Обычная рекомендация - снижение дозы примерно на 50% при скорости гломерелярной фильтрации ниже 10 мл / мин.

Нарушение функции печени

Обычная рекомендация - это уменьшение дозы около 25% при миротстве крови билирубин с 3,1 до 5 мг / 100 мл.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с ингибированием функции костного мозга

В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов в крови: в начале лечения - с интервалом 5-7 дней, если количество лейкоцитов уменьшается до <3000 / мм ³ - каждые 2 дня И в некоторых случаях - ежедневно. С длительным лечением в целом достаточно, чтобы принять анализы крови один раз в 2 недели. В случае признаков повреждения костного мозга рекомендуется контролировать количество эритроцитов и тромбоцитов. Необходимо регулярно исследовать осадок мочи на содержание эритроцитов.

Подготовка решения

Чтобы подготовить решение для инъекций, физиологическое решение добавляется к сухому веществу в бутылке в следующих количествах:

Вещество легко растворяется с энергичным встряхиванием после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать бутылку, чтобы стоять несколько минут.

Решение подходит для внутривенного использования, и лучше всего управлять препаратом в виде внутривенного инфузии. Введение может быть выполнено в виде болюсного инъекции или короткой инфузии. Раньше, во время и после лечения необходимо обратить внимание на использование большого количества жидкости, а также регулярной скоростью мочевого пузыря. Продолжительность лечения определяет доктор.

Благодаря краткосрочному внутривенному инфузионному раствору приготовления Antoxane ^® приготовления к раствору звонка, физиологического раствора или раствора глюкозы до общего объема приблизительно 500 мл. Продолжительность инфузии - от 30 минут до 2 часов, в зависимости от объема.

Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от указаний применили комбинацию химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных параметров и восстановления числа форм крови.

Неблагоприятные реакции.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы при соблюдении постркетирования. Реакции представлены в соответствии с классами органов в соответствии со Меддом, условиями преимущественного использования и с учетом силы тяжести, если это возможно.

Инфекции и вторжение: повышенный риск и тяжесть пневмонии (включая фатальные последствия), других бактериальных, грибковых, вирусных, протозомов, паразитарных инфекций, реактивация скрытых инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Конингма, с прогрессирующей многотехнологичной лейкоэнцефалопатией (включая летальные последствия ) Пневмоцистисты JІROVECI , эксплуатационные лишайники, синтилоиды , сепсис, септический шок (включая летальные последствия).

Нойоплазмы, доброкачественные, злокачественные и неопределенные характеристики (включая кисты и полипы): острая лейкоз (острый миелоидный лейкоз, острая скорость лейкемии); миелодиспластический синдром; Лимфома (неходжинская лимфома); Саркома; почечно-клеточный рак; Рак чаша почек; Рак мочевого пузыря; Рак мочевыводящих путей; рак щитовидной железы; вторичные злокачественные новообразования, связанные с лечением; канцерогенный эффект в потомстве; синдром лизиса опухоли; Разработка основных злокачественных образований, в том числе летальных результатов.

Из крови и лимфатической системы: миелосуппресс, проявляемый отсутствием функции костного мозга, пангеропении, нейтропении, агранулоцитоза, гранулоцитопении, тромбоцитопении (осложняется кровотечением), лейкопенией, анемией, нейтропеновой лихорадкой, лимфопении, гемолитическим уремическим синдромом (с тромботической микроагисопатией ), диземинированная синдром внутрисосудистой коагуляции, снижение уровня гемоглобина.

Из иммунной системы: иммуносупрессия, анафилактический шок, анафилактическая / анафилактоидная реакция (включая летальные последствия), реакция гиперчувствительности.

Из эндокринной системы: водную интоксикацию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Из метаболизма и питания: гипонатриемия, удержание воды, анорексия, увеличение уровня глюкозы в крови, уменьшая уровень глюкозы.

По психике: путаница сознания.

Из нервной системы: энцефалопатия, судороги, головокружение, нейротоксичность в виде задней обратной лейкозефталопатии, миелопатии, периферической невропатии, полинеопатии, невралгии, дизестезии, гипестезии, парестезии, треморе, нарушение вкусовых ощущений, хипогения, Парусмия.

Из органов зрения: нечеткое видение, нарушение зрения, конъюнктивит, возвышенные слезы.

По стороне слушания и лабиринта: глухота, слушание ухудшения, шум уха.

Из сердца: сердечная остановка, фибрилляция желудочка, желудочковая тахикардия, кардиогенный шок, экссудативный перикардит (прогрессирующий к сердечному блокаду), кровотечение миокарда, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность (включая летальные последствия), левая желудочка, левая вентиляция Дисфункция, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, кардит, мерцательность предсердия, ультразвуковая аритмия, желудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия, ускоренное сердцебиение, продление интервала QT к ЭКГ, снижение фракции выбросов.

С стороны сосудов: легочная эмболия, венозный тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, артериальная гипертензия, приливы, горячие приливы, снижение артериального давления.

Респираторные, грудные и медиастические расстройства : пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная болезнь болезни, острые респираторные заболевания, синдрома респираторных заболеваний, междомещаемое легочное заболевание в виде легочного фиброза, дыхательной недостаточности (в том числе фатальных последствий), облицирующий бронхиолит, организуя пневмонию, аллергический альвеолит Синдром, легочная гипертензия, отек легочной местности, плевральная выпечка, бронхоспазм, дисплей, гипоксия, кашель, носовой, дискомфорт в носу, болит орофаг, ринорея, чихание.

Из желудочно-кишечного тракта: геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, колит, энтерит, тэплит, образование язв на слизистой оболочке, стоматит, диарея, тошнота, рвота, запоры, боль в животе, дискомфорт живота.

Из гепатобилиарной системы: венозные заболевания печени, холестастический гепатит, цитолитический гепатит, гепатит, холестаз, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью, энцефалопатией печени, асцит, гепатомегалия, желтуха, увеличение уровня билирубина в крови, расстройствах печени, увеличение ферментов печени (аспартатеминотрансфераза аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза крови, гамма-глютамилтрансфераза).

Из кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенс-Джонсона, многоформная эритема, пальмовой эритродиистика, дерматит облученной зоны, эритема в зоне облучения, токсическая сыпь на коже, морской моряке, дерматит, сыпь, волдыри, зуд, эритема, обесцвечивание кожи и ногтей, ногтя, алопеция, отек лица, гипергидроз.

Из костной и мышечной системы: острый некроз скелетных мышц, склеродерма, мышечных спазмов, миалгии, артралгии.

Из почек и мочевых путей: почечная недостаточность, некроз почечных канальцев, расстройства почечных канальцев, нарушение функции почек, токсической нефропатии, геморрагический цистит, геморрагический уретрит, некроз мочевого пузыря, язвенного цистита, субретрального пузыря, набухания стены мочевого пузыря , интерстициальное воспаление мочевого пузыря, интерстициальное воспаление мочевого пузыря, фиброз и контрактуре мочевого пузыря, гематурия, нефрогенного не кубического диабета, цистита, атипичных эпителиальных клеток мочевого пузыря, увеличение уровня креатинина крови, увеличить уровень мочевины крови , увеличение уровней мочевой кислоты, особенно у пациентов с неводжкинской лимфомой.

Беременность, послеродовой период и перинатальное государство: преждевременное рождение.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: безпліддя, недостатність функції яєчників, розлади функції яєчників, розлади овуляції, аменорея, олігоменорея, атрофія яєчків, азооспермія, олігоспермія, зниження рівня естрогену у крові, підвищення рівня гонадотропіну у крові.

Вроджені, сімейні та генетичні розлади: внутрішньоутробна загибель плода, вади розвитку плода, затримка розвитку плода, ембріональна токсичність (включаючи мієлосупресію, гастроентерит).

Загальні розлади: поліорганна недостатність, погіршення загального фізичного стану, грипоподібне захворювання, гарячка, набряк, біль у грудях, мукозит, астенічні стани, озноб, втома, слабкість, головний біль, реакції у місці ін'єкції/інфузії, інший біль, запалення привушної залози.

Лабораторні показники: зростання рівня лактатдегідрогенази, зростання рівня C-реактивного білка.

Передозування.

Специфічний антидот циклофосфаміду невідомий. Лікування передозування включає в себе негайне припинення прийому препарату ЕНДОКСАН ^® , а також загальні підтримуючі заходи для зниження та уникнення можливого розвитку токсичної фази. При передозуванні, поміж інших реакцій, слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежить від ступеня передозування. Необхідний постійний контроль показників крові і контроль стану пацієнта. При розвитку нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків (антибіотик широкого спектра дії, при необхідності ̶ з гранулоцитарним колонієстимулювальним фактором або гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулювальним фактором). При розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити, залежно від потреби, поповнення тромбоцитів.

Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою гемодіалізу, оскільки він має низький рівень зв'язування з білками плазми крові. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений з концентрації циклофосфаміду, що не метаболізувався, у діалізатах (нормальний нирковий кліренс становить приблизно 5-11 мл/хв). Інша робоча група повідомляла про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 % введеної дози циклофосфаміду було знайдено у діалізаті. Для попередження геморагічного циститу можна застосовувати препарат УРОМІТЕКСАН (Месна) внутрішньовенно протягом 24-48 годин, а також проводити гідратацію та алкілізацію сечі. Месну (20 % застосованої дози препарату ЕНДОКСАН ^® ) слід вводити внутрішньовенно безпосередньо після введення надмірної дози препарату ЕНДОКСАН ^® і через 4 та 8 годин після застосування препарату ЕНДОКСАН ^® .

Це особливо стосується високодозової підготовки циклофосфамідом і комбінаціями з циклофосфамідом перед алогенною трансплантацією кісткового мозку, коли очікується підвищений рівень тяжкості дозозалежних побічних реакцій.

При дуже високих дозах загальну дозу месни можна збільшити до 120-160 % відповідної дози препарату ЕНДОКСАН ^® .

Примітка: при ненавмисному паравенозному введенні належним чином розведеного циклофосфаміду загрози цитотоксичного ушкодження тканин зазвичай не існує, тому що цитотоксична активність головним чином має місце після біоактивації, що відбувається переважно у печінці.

Однак, якщо екстравазація відбулася, слід негайно зупинити інфузію, аспірувати введений препарат за допомогою голки, промити ділянку фізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

ЕНДОКСАН ^® протипоказаний при вагітності або годуванні груддю.

Циклофосфамід проникає через плацентарний бар'єр. Лікування циклофосфамідом може спричинити мутагенну дію у чоловіків і жінок та ушкодження плода при застосуванні вагітним жінкам.

Повідомлялося про виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених від матерів, які отримували циклофосфамід протягом I триместру вагітності. Однак наявні також повідомлення про дітей, які народилися без вад розвитку від жінок, які зазнали впливу препарату у I триместрі.

Експозиція циклофосфаміду in utero може спричинити викидень, затримку розвитку плода та ембріотоксичну дію, яка проявляється у новонароджених, у тому числі лейкопенію, анемію, панцитопенію, тяжку гіпоплазію кісткового мозку та гастроентерит.

Дані, одержані на тваринах, вказують на підвищений ризик невдалої вагітності та вад розвитку, який може зберігатися після припинення лікування циклофосфамідом, оскільки існують ооцити/фолікули, які зазнали впливу циклофосфаміду під час фази дозрівання.

Після I триместру вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плода, хіміотерапію можна проводити тільки після повідомлення хворій про незначний, але можливий ризик тератогенних ефектів. Жінкам не можна вагітніти під час лікування препаратом ЕНДОКСАН ^® і 6 місяців після його закінчення. Якщо протягом лікування пацієнтка завагітніє, то слід отримати консультацію у генетика.

Оскільки циклофосфамід проникає у грудне молоко, жінкам під час лікування слід припинити годування груддю. У дітей, яких годували матері, які лікувалися циклофосфамідом, відзначали нейтропенію, тромбоцитопенію, низький гемоглобін та діарею.

Діти. Рекомендації щодо підбирання дози та застосування препарату для лікування дітей та підлітків такі, як і для дорослих пацієнтів.

Особливі заходи безпеки.

При застосуванні препарату ЕНДОКСАН ^® та приготуванні розчину необхідно дотримуватися правил техніки безпеки для роботи з цитотоксичними речовинами.

Особливості застосування.

Застереження

Анафілактичні реакції, перехресна чутливість з іншими алкілуючими засобами

При застосуванні циклофосфаміду відзначалися випадки анафілактичних реакцій, у тому числі з летальними наслідками.

Повідомлялося про можливість перехресної чутливості з іншими алкілуючими засобами.

Мієлосупресія , імуносупресія, інфекції

Застосування циклофосфаміду може спричинити мієлосупресію та значно пригнічувати імунну відповідь.

Мієлосупресія, зумовлена застосуванням циклофосфаміду, може призводити до лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (що супроводжується підвищеним ризиком кровотечі) та анемії.

Тяжка імуносупресія призводила до серйозних, інколи летальних інфекцій. Також відзначені випадки сепсису та септичного шоку. До інфекцій, відзначених на тлі застосування циклофосфаміду, належать пневмонія, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні, протозойні та паразитарні інфекції.

Можлива реактивація латентних інфекцій. Повідомлялося про реактивацію різноманітних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних та паразитарних інфекцій.

Інфекції слід лікувати належним чином.

У певних випадках нейтропенії, на розсуд лікаря, може бути призначена антимікробна профілактика.

У випадку нейтропенічної лихоманки слід застосовувати антибіотики та/або антимікотичні засоби.

Циклофосфамід слід з обережністю застосовувати або взагалі уникати його застосування пацієнтам із тяжкими порушеннями функції кісткового мозку та пацієнтам із тяжкою імуносупресією.

Крім випадків, коли це абсолютно необхідно, циклофосфамід не слід застосовувати пацієнтам із кількістю лейкоцитів менше 2500 клітин/мікролітр (клітин/мм ³ ) та/або кількістю тромбоцитів менше 50000 клітин/мікролітр (клітин/мм ³ ).

У випадку наявності або виникнення у пацієнта серйозної інфекції не слід розпочинати терапію циклофосфамідом, або терапію слід перервати чи зменшити дозу препарату.

Загалом зниження кількості клітин периферичної крові та кількості тромбоцитів, а також час, необхідний для відновлення їх кількості, можуть збільшуватися при підвищенні доз циклофосфаміду.

Найменша кількість лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай відзначається на 1-2 тижні лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко і рівні клітин периферичної крові нормалізуються зазвичай приблизно через 20 днів.

Тяжкої мієлосупресії варто очікувати; особливо у пацієнтів, які раніше та/або супутньо проходять хіміотерапію та/або радіотерапію.

Гематологічні параметри всіх пацієнтів протягом періоду лікування слід ретельно контролювати.

Токсичний вплив на нирки та сечовивідну систему

На тлі застосування циклофосфаміду відзначалися випадки геморагічного циститу, пієліту та уретриту, а також гематурії. Можливий розвиток виразок/некрозу, а також фіброзу/контрактур та вторинного раку сечового міхура.

У випадку уротоксичності може знадобитися перервати терапію.

Потреба у цистектомії може виникнути у випадку фіброзу, кровотечі або появи вторинних злоякісних новоутворень.

Повідомлялося про випадки уротоксичності із летальними наслідками.

Уротоксичний вплив можливий як при коротко-, так і довгостроковому застосуванні циклофосфаміду. Повідомлялося про геморагічний цистит після разових доз циклофосфаміду.

Попередня або супутня радіотерапія чи терапія бусульфаном можуть підвищувати ризик індукованого циклофосфамідом геморагічного циститу.

У цілому цистит спочатку абактеріальний. Можлива вторинна бактеріальна колонізація.

Перед початком терапії слід виключити або вилікувати будь-яку непрохідність сечовидільних шляхів. Див. розділ «Протипоказання».

Необхідно регулярно перевіряти сечовий осад на наявність еритроцитів та інших ознак уро/нефротоксичності.

Циклофосфамід слід з обережністю застосовувати або взагалі уникати його застосування пацієнтам із активними інфекціями сечовивідних шляхів.

Належне застосування Месни та/або споживання значної кількості рідини для посилення діурезу можуть значним чином зменшити частоту та тяжкість токсичного впливу на сечовий міхур. Важливо, щоб пацієнт регулярно випорожняв міхур.

Гематурія зазвичай минає через кілька днів після припинення застосування циклофосфаміду, але може тривати і довше.

У випадку тяжкого геморагічного циститу застосування циклофосфаміду зазвичай слід припинити.

На тлі застосування циклофосфаміду відзначалися також випадки нефротоксичності, у тому числі некроз ниркових канальців.

При застосуванні циклофосфаміду відзначалася гіпонатріємія, що супроводжувалася збільшенням кількості загальної води в організмі, гострою водною інтоксикацією та синдромом, подібним до синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Повідомлялося про випадки із летальними наслідками.

Кардіотоксичність , застосування пацієнтам з хворобами серця

На тлі терапії циклофосфамідом відзначалися випадки міокардиту та міоперикардиту, які можуть супроводжуватися значним перикардіальним випотом та тампонадою серця, та призводити до тяжкої, інколи летальної застійної серцевої недостатності.

Результати гістопатологічних обстежень свідчили, у першу чергу, про геморагічний міокардит. Гемоперикард виникав на тлі геморагічного міокардиту та некрозу міокарду.

Гостра кардіотоксичність відзначалася після разової дози циклофосфаміду менш ніж 2 мг/кг.

Після проходження схем лікування, що включали застосування циклофосфаміду, у пацієнтів з іншими ознаками кардіотоксичності та без них відзначалися надшлуночкові аритмії (у тому числі фібриляція та тріпотіння передсердь), а також шлуночкові аритмії (у тому числі виражене подовження інтервалу QT, що супроводжувалося шлуночковою тахіаритмією).

Ризик токсичного впливу циклофосфаміду на серце може зростати, наприклад, при застосуванні високих доз препарату, у пацієнтів старшого віку та осіб, які раніше одержували радіотерапію на ділянку серця та/або попереднє чи супутнє лікування іншими кардіотоксичними засобами. Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам із факторами ризику кардіотоксичності та пацієнтам з уже наявними хворобами серця.

Легенева токсичність

Під час та після терапії циклофосфамідом відзначалися випадки пневмонії та легеневого фіброзу. Також відзначені випадки венооклюзійної хвороби легень та інші форми легеневої токсичності.

Повідомлялося про випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності.

Хоча частота легеневої токсичності, спричиненої циклофосфамідом, низька, прогноз для уражених пацієнтів несприятливий.

Пізній початок пневмоніту (більш ніж через 6 місяців після початку терапії циклофосфамідом) супроводжується дуже високою летальністю. Пневмоніт може розвинутися навіть через кілька років після лікування циклофосфамідом.

Гостра легенева токсичність відзначалася після разових доз циклофосфаміду.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і у випадку будь-якої цитотоксичної терапії, застосування циклофосфаміду пов'язане із ризиком таких віддалених ускладнень, як утворення вторинних пухлин та їх попередників.

Підвищується ризик раку сечових шляхів, а також ризик мієлодиспластичних змін, частина яких прогресує до гострого лейкозу. До інших злоякісних новоутворень, що відзначаються після застосування циклофосфаміду або схем лікування, що передбачають його застосування, належать лімфома, рак щитовидної залози та саркоми.

У деяких випадках вторинні злоякісні новоутворення виникають через кілька років після припинення терапії циклофосфамідом. Злоякісні новоутворення також відзначені після експозиції in utero .

Венооклюзійна хвороба печінки

Випадки венооклюзійної хвороби печінки (ВОХП) відзначені у пацієнтів, які приймали циклофосфамід.

Встановлено, що циторедуктивна терапія при підготовці пацієнта до трансплантації кісткового мозку, яка передбачає застосування циклофосфаміду у поєднанні з опроміненням усього тіла, бусульфаном або іншими препаратами, є значним фактором ризику розвитку ВОХП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після циторедуктивної терапії клінічний синдром зазвичай розвивається через 1-2 тижні після трансплантації та характеризується раптовим збільшенням маси тіла, болісною гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією/жовтяницею.

Однак також повідомлялося про випадки поступового розвитку ВОХП на тлі довготривалого застосування низьких імуносупресивних доз циклофосфаміду.

У якості ускладнення ВОХП можуть розвинутися гепаторенальний синдром та функціональна недостатність багатьох органів. Повідомлялося про летальний наслідок ВОХП, зумовленої застосуванням циклофосфаміду.

До факторів ризику, що роблять пацієнта схильним до розвитку ВОХП на тлі високодозової циторедуктивної терапії, належать:

Генотоксичність

Циклофосфамід чинить генотоксичну та мутагенну дію на соматичні клітини та чоловічі і жіночі гамети. З цієї причини жінкам слід уникати вагітності, а чоловікам – зачаття дітей протягом терапії циклофосфамідом.

І жінкам, і чоловікам слід зачекати щонайменше 6-12 місяців після припинення терапії циклофосфамідом, перш ніж розпочинати спроби зачати дитину.

Дані досліджень на тваринах свідчать, що дія препарату на ооцити під час розвитку фолікулів може призвести до зниженої частоти імплантацій та життєздатних вагітностей і підвищеного ризику вад розвитку. Це слід враховувати при плануванні зачаття або вагітності після припинення терапії циклофосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може становити більше 12 місяців.

Статево активним жінкам та чоловікам протягом цього періоду слід користуватися ефективними засобами контрацепції.

Порушення загоювання ран

Циклофосфамід може порушувати нормальне загоювання ран.

Заходи безпеки

Алопеція

Відзначені випадки алопеції; її частота може зростати при збільшенні дози.

Алопеція може прогресувати до облисіння.

Волосся може відрости знову після завершення терапії або навіть протягом періоду лікування, однак його текстура або колір можуть змінитися.

Нудота та блювання

Циклофосфамід може спричинити нудоту та блювання.

Слід взяти до уваги сучасні інструкції щодо застосування протиблювальних препаратів для запобігання та полегшення нудоти та блювання.

Вживання алкоголю може посилювати блювання та нудоту, спричинені застосуванням циклофосфаміду.

Стоматит

Циклофосфамід може спричинити стоматит (запалення слизової оболонки ротової порожнини).

Слід взяти до уваги сучасні інструкції щодо запобігання та полегшення стоматиту.

Паравенозне введення

Цитостатичний ефект циклофосфаміду спостерігається після його активації, яка відбувається переважно у печінці. Тому ризик ураження тканин від випадкового паравенозного введення низький.

У випадку ненавмисного паравенозного введення циклофосфаміду інфузію слід негайно припинити, аспірувати екстраваскулярний розчин циклофосфаміду через введену канюлю та вжити інших необхідних заходів.

Застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок

У пацієнтів із порушеннями функції нирок, зокрема в осіб із тяжким порушенням ниркових функцій знижена ниркова екскреція може призвести до підвищених рівнів циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові. Це може посилити токсичність препарату і цей ефект слід враховувати при визначенні дози для таких пацієнтів. Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Застосування пацієнтам із порушенням функції печінки

При тяжких порушеннях функції печінки активація циклофосфаміду може знижуватися. Це може змінювати ефективність терапії циклофосфамідом, і цей ефект потрібно враховувати при підборі дози та інтерпретації відповіді пацієнта на призначену дозу.

Застосування пацієнтам після адреналектомії

Пацієнтам із недостатністю кори надниркових залоз може знадобитися більша доза кортикоїдних замінників при стресі від токсичності, зумовленій застосуванням цитостатиків, у тому числі циклофосфаміду.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнти, які одержують лікування циклофосфамідом, можуть зазнавати побічних реакцій (включаючи, наприклад, запаморочення, затуманення зору, порушення зору), що можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або роботу з механізмами. Рішення про можливість керувати автотранспортом або роботу з механізмами слід приймати індивідуально.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При запланованому супутньому або послідовному застосуванні інших речовин або видів терапії, що можуть збільшувати вірогідність або тяжкість токсичного впливу (унаслідок фармакодинамічної або фармакокінетичної взаємодії) необхідно ретельно оцінити очікувану користь та ризики у кожному окремому випадку.

За пацієнтами, які проходять комбіноване лікування, необхідно пильно спостерігати на випадок виникнення ознак токсичності, щоб своєчасно вжити заходів. За пацієнтами, які отримують циклофосфамід та препарати, що послаблюють його активацію, слід ретельно спостерігати на випадок можливого зменшення терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози.

Взаємодії, що впливають на фармакокінетику циклофосфаміду та його метаболітів

Зменшена активація циклофосфаміду може змінювати ефективність терапії циклофосфамідом. До речовин, що уповільнюють активацію циклофосфаміду, належать:

Збільшення концентрації цитотоксичних метаболітів можливе при застосуванні препаратів:

Ондансетрон

Повідомлялося про фармакокіетичну взаємодію між ондансетроном та високими дозами циклофосфаміду, що призводило до зменшення AUC циклофосфаміду.

Грейпфрутовий сік містить сполуки, що можуть погіршувати активацію циклофосфаміду і його ефективність, тому пацієнтам не можна їсти грейпфрути або пити грейпфрутовий сік.

Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії невідомого механізму, що впливають на застосування циклофосфаміду

Комбіноване або послідовне застосування циклофосфаміду та інших препаратів із подібними токсичними ефектами може призвести до комбінації (посилення) токсичних ефектів.

Підвищена гемотоксичність та/або імуносупресія можуть виникати у випадку комбінованої дії циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів як:

Підвищена кардіотоксичність може виникати внаслідок комбінованої дії циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів:

Підвищена легенева токсичність може виникати при комбінованому ефекті циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів:

Підвищена нефротоксичність може виникати у результаті комбінованого ефекту циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів:

Посилення інших токсичних впливів:

Інші взаємодії

• Алкоголь (етанол)

Знижена протипухлинна активність спостерігалася у тварин із пухлинами при споживанні етанолу (алкоголю) та супутньому пероральному введенні малих доз препаратів циклофосфаміду.

У деяких пацієнтів алкоголь може посилювати зумовлені циклофосфамідом блювання та нудоту.

• Етанерцепт

У пацієнтів із гранулематозом Вегенера додавання етанерцепту до стандартної терапії, у тому числі циклофосфамідом, супроводжувалося більшою частотою нешкірних солідних злоякісних новоутворень.

• Метронідазол

Гостра енцефалопатія відзначалася у пацієнтів, які отримували циклофосфамід та метронідазол. Причинно-наслідковий зв'язок нез'ясований.

У дослідженні на тваринах застосування комбінації циклофосфаміду із метронідазолом супроводжувалося підвищенням токсичності циклофосфаміду.

• Тамоксифен

Супутнє застосування тамоксифену та хіміотерапії може посилювати ризик тромбоемболічних ускладнень.

Взаємодії, що впливають на фармакокінетику та/або дію інших препаратів

•Бупропіон

Метаболізм циклофосфаміду з участю CYP2B6 може пригнічувати метаболізм бупропіону.

• Кумаринові препарати

Посилення та послаблення дії варфарину спостерігалося у пацієнтів при застосуванні варфарину із циклофосфамідом.

• Циклоспорин

Зниження сироваткових концентрацій циклоспорину відзначалося у пацієнтів, які застосовували комбінацію циклофосфаміду із циклоспорином, порівняно з пацієнтами, які отримували лише циклоспорин. Така взаємодія може призвести до збільшення частоти реакцїі «трансплантат проти хазяїна».

• Деполяризуючі міорелаксанти

Лікування циклофосфамідом призводить до вираженого та стійкого інгібування активності холінестерази. При супутньому застосуванні деполяризуючих міорелаксантів (наприклад, сукцинілхоліну) може виникати тривале апное. Якщо пацієнт отримував циклофосфамід протягом 10 днів, перед загальною анестезією слід попередити анестезіолога.

• Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Повідомлялося, що цитотоксична терапія порушувала кишкове всмоктування дигоксину та β-ацетилдигоксину у формі таблеток.

• Вакцини

Імуносупресивна дія циклофосфаміду може послабити відповідь організму на вакцинацію. Застосування живих вакцин може призводити до інфекцій, індукованих вакцинами.

• Верапаміл

Повідомлялося, що застосування цитотоксичних препаратів порушувало кишкове всмоктування верапамілу для перорального застосування.

•Гідрохлоротіазид

При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом може посилюватися глюкозознижувальний ефект сульфонілсечовини.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка .

Циклофосфамід – це цитостатик групи оксазафосфоринів. Він споріднений до азотистого іприту.

Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активація відбувається in vivo за допомогою мікросомальних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідрокси-циклофосфамід, який знаходиться у рівновазі з його таутомером – альдофосфамідом. Ці таутомери піддаються частково спонтанній, частково ферментній конверсії в неактивні та активні метаболіти (особливо фосфораміду іприт і акролеїн).

Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування призводить до розриву та перехресного з'днання поперечних зв'язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному циклі сповільнюється перебіг фази G2. Цитотоксична дія неспецифічна для фази клітинного циклу, але специфічна для всього клітинного циклу. Акролеїн не має антинеопластичної активності, однак він відповідає за уротоксичну побічну дію. Крім того, обговорюється імуносупресивна дія циклофосфаміду.

Не можна виключати перехресну резистентність, особливо із цитостатиками подібної структури, такими як, наприклад, іфосфамід, а також з іншими алкілуючими речовинами.

Фармакокінетика.

Рівні у крові після внутрішньовенного і перорального дозування є біоеквівалентними.

Циклофосфамід майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Після разової внутрішньовенної ін'єкції радіоактивно міченого циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентрації циклофосфаміду і його метаболітів у плазмі, але рівні, які можна визначити у плазмі крові, зберігаються аж до 72 годин.

Час напіввиведення циклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин для дорослих і 4 години – для дітей.

Циклофосфамід самостійно майже не зв'язується з білками, хоча його метаболіти зв'язані з білками плазми крові приблизно на 50 %.

Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками. При недостатності нирок необхідно регулювати дозу. Загальною рекомендацією є зменшення дози на 50 % при рівні гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

У пацієнтів зі зниженою функцією печінки визначається сповільнена біотрансформація циклофосфаміду. При патологічно зміненій активності холінестерази це призводить до збільшення часу напіввиведення з сироватки крові. Рекомендується зменшити дозу на 25 % при рівні білірубіну в сироватці крові 3,1-5 мг/100 мл. Циклофосфамід можна визначити у спинномозковій рідині і грудному молоці. Циклофосфамід і його метаболіти проникають через фетоплацентарний бар'єр.

Після внутрішньовенного введення у високих дозах у рамках алогенної трансплантації кісткового мозку концентрація у плазмі крові нативного циклофосфаміду демонструє лінійну кінетику I порядку. Збільшення дози в одного пацієнта у 8 разів не змінює фармакокінетичні параметри для нативного циклофосфаміду. Менш 15 % введеної дози виділяється з сечею у незміненому вигляді. Однак порівняно з традиційною терапією циклофосфамідом це призводить до збільшення неактивних метаболітів, що вказує на насичення активуючих ферментних систем, а не ланок метаболізму, які ведуть до їх інактивації. Протягом багатоденної терапії у високих дозах зменшується площа під кривою час-концентрація у плазмі крові початкової сполуки, швидше за все, внаслідок аутоіндукції метаболічної активності мікросомальних ферментів.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору кристалічна речовина.

Несумісність.

Розчини, що містять бензиловий спирт, можуть зменшувати стабільність циклофосфаміду.

Термін придатності.

У закритих флаконах – 3 роки.

Приготований розчин слід використати протягом 24 годин (при цьому зберігати при температурі не вище 8 °С).

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

У процесі транспортування або зберігання препарату ЕНДОКСАН ^® у вигляді сухої речовини коливання температури можуть призвести до розплавлення циклофосфаміду. Флакони, які містять розплавлену речовину, можна легко візуально відрізнити від тих, які містять неушкоджену активну речовину: розплавлений циклофосфамід являє собою прозору або жовтуватого кольору в'язку рідину (яка зазвичай проявляється у зв'язаній фазі або у вигляді крапельок на стінках флаконів). Використовувати флакони для приготування ін'єкцій з розплавленим вмістом забороняється!

Упаковка.

По 200 мг або 500 мг, або 1 г порошку у флаконі з прозорого безбарвного скла.

По 1 флакону з порошком у картонній коробці.

Для препарату ЕНДОКСАН ^® 200 мг додатково: по 10 картонних коробок у бандеролі з плівки.

Категорія відпуску.

за рецептом.

Виробник.

Бакстер Онколоджі ГмбХ/

Baxter Oncology GmbH.

Місцезнаходження.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Німеччина/

Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Germany.