ЭНОКСАПАРИН-ФАРМЕКС раствор для инъекций 6000 анти-Ха МЕ шприц 0,6 мл, контурн. ячейк. уп. №1

Для медицинского использования лекарственного средства

Эноксапарин-фармакс

( Enoxaparin -фармакс)

Место хранения:

Активный ингредиент: эноксапарин натрия;

1 мл раствора содержит 10 000 анти-хао, что эквивалентно 100 мг натриевого эноксапарина;

2000 против чашек / 0,2 мл эквивалентны 20 мг натриевого эноксапарина;

4000 анти-часты / 0,4 мл эквивалентны 40 мг натриевого эноксапарина;

6000 анти-га / 0,6 мл эквивалентны 60 мг натриевого эноксапарина;

8000 анти-часты / 0,8 мл эквивалентны 80 мг натриевого эноксапарина;

Вспомогательное вещество : вода для инъекций.

Лекарственная форма. Инъекционный раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа .

Антитромботические агенты. Группа гепарина.

ATH B01A B05.

Фармакологические свойства .

Фармакодинамика.

Эноксапарин низкомолекулярный гепарин, в котором антитроматическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не взаимосвязана. Он характеризуется более высокой анти-HA активностью, чем антигиа или антитробиновая активность. Для эноксапарина соотношение этих двух типов активности составляет 3,6.

В профилактических дозах он не влияет на уровень времени активированного частичного тромбопластина (ACTCH).

На пике деятельности медицинских доз ACTC может быть в 1,5-2,2 раза больше времени контроля. Это удлинение указывает на остаточное антитробинское действие.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры эноксапарина оценивали на основе продолжительности активности анти-га и анти-IIA в плазме крови в рекомендуемых дозах (действительных амидолитических методах) после однократного и повторного подкожного введения и после одного внутривенного введения.

Биодоступность

Эноксапарин вводился подкожно, быстро и почти полностью поглощается (примерно на 100%). Максимальная активность плазмы крови наблюдается через 3-4 часа после введения. Эта максимальная активность (выраженная в анти-HMO) составляет 0,18 ± 0,04 (после 2000 против HMO), 0,43 ± 0,11 (после 4000 анти-HAE) с профилактической обработкой и 1, 01 ± 0,14 (после 10 000 анти-ха) в терапевтическом терапия.

Болус внутривенно инъекция 3000 анти-HMOS с последующими подкожными инъекциями 100 анти-га / кг каждые 12 часов приводит к первому максимальному уровню концентрации антифарматической шляпы, равной 1,16 МЭ / мл (N = 16), а также среднее значение Площадь фармакокинетической кривой, соответствующей 88% уровня равновесия. Состояние равновесия достигается на второй день лечения.

В рамках рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина является линейной.

Внутрийная и междиаливка изменчивость низкая. После повторного подкожного введения здорового добровольца 4 000 анти-хап один раз в день, равновесное состояние достигается во 2-й день, причем средняя активность эноксапарина примерно на 15% выше, чем после одной дозы. Уровень активности эноксапарина в равновесии может быть предсказан в соответствии с фармакокинетикой одноразовой дозы. После нескольких подкожных введений 100 анти-га / кг два раза в день, состояние равновесия достигается на 3-4-й день, средняя площадь фармакокинетической кривой составляет приблизительно на 65% выше, чем после одной дозы, а также Максимальный и минимальный уровень анти-анти -he активности составляет 1,2 и 0,52 анти-ха / мл соответственно. На основании фармакокинетики натрия эноксапарина эта разница, наблюдаемая для равновесного состояния, предсказуемо и внутри терапевтического интервала. Активность анти-IIA в плазме крови после подкожного введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-ха-активность. Средняя максимальная активность против IIA наблюдается примерно через 3-4 часа после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-IIA MO / ML при повторной администрации дозы 100 против чашек / кг 2 раза в день.

Фармакокинетическое взаимодействие между эноксапарином и тромболитическими агентами, в то же время не наблюдалось.

Распределение

Объем распределения антиаксапарина активности составляет около 5 литров и приближается к объему крови.

Метаболизм

Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульпатизация, деполимеризация).

Разведение

После подкожного введения периодичевая активность анти-эмии в низкомолекулярных гепаринах выше, чем в нефракционных гепаринах.

Эноксапарин характеризуется монофузным выводом с полуваротом около 4 часов после подкожного введения одноразовой дозы и около 7 часов после введения повторных доз.

В низкомолекулярной массу гепарина антигиационная активность в плазме крови уменьшается быстрее, чем анти-ха-активность.

Enoxaparin и его метаболиты получают почек (ненасыщенным механизмом) и через желчных путей.

Почечная очистка фрагментов с активностью против HA составляет около 10% от введенной дозы, и общая почечная экскреция активных и неактивных веществ составляет 40% доза.

Группы высокого риска

Пациенты пожилых людей.

Выход задерживается благодаря физиологически уменьшенной функции почек в этой группе. Это изменение не влияет на режим дозировки и администрирования в профилактической терапии, если функция почек у таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть, когда она только слегка уменьшена.

Перед началом лечения с низкой молекулярной массой гепарин (НМГ) у пациентов с более чем 75 лет необходимо систематически оценить функции почек по формуле сокодного Golt (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 30 мл / мин):

Иногда может быть полезно для мониторинга активности циркулирующего анти-га-фактора для предотвращения передозировки, если Enoxaparin используется для терапевтической цели (см. Раздел «Особенности применения»).

Гемодиализ.

Гепарин низкой молекулярной массы вводится в артериальный путь для гемодиализа в соответствующих дозах, чтобы предотвратить тромбоз в системе.

Фармакокинетические параметры, в принципе, остаются неизменными, за исключением случаев передозировки или случаев, когда препарат входит в общий кровоток, что приводит к увеличению анти-х активности, связанного с терминальной почечной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания .

- профилактика венозной тромбоэмболии в хирургических вмешательствах в сопровождении умеренного и высокого тромбогического риска;

- профилактика тромбоза в экстракорпоральной циркуляции циркуляции во время гемодиализа (средняя процедура длится около 4 часов);

- лечение тромбоза глубокого вена, которое сопровождается или не сопровождается тромбоэмболизмом легочной артерии и не имеет серьезных клинических симптомов, за исключением легочной артерии тромбоэмболия, которые требуют лечения тромболитическим или хирургическим вмешательством;

- лечение нестабильной стенокардии и острым инфаркт миокарда без зубов Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;

- Лечение острого инфаркта миокарда с подъемником / повышением сегмента ST в сочетании с тромболитическим средством у пациентов, которые могут дополнительно использовать коронарную ангиопластику, а также у пациентов с этой процедурой.

Противопоказание.

Для доз 2000 против HA / 0,2 мл, эквивалентны эноксапарину натрия 20 мг;

4000 анти-га / 0,4 мл, эквивалентно эноксапарину натрия 40 мг;

6000 антифакторных га / 0,6 мл, эквивалентной эноксапарину натрия 60 мг;

8000 анти-га MO / 0,8 мл, эквивалентно натриевому эноксапарину 80 мг

Этот лекарственный продукт нельзя использовать в следующих случаях:

- повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или их производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;

- Наличие в анамнезе тяжелой гепаринированной тромбоцитопении (Git) типа II, вызванного использованием нефракционного или низкомолекулярного гепарина (см. Раздел «Особенности применения»);

- Геморрагические проявления или склонность к кровотечению в связи с расстройством гемостаз (исключением для этого противопоказания может представлять собой синдром распространенной внутрисосудистой крови, если он не связан с лечением гепарина (см. Раздел «Особенности применения»);

- органические поражения органов с вероятностью возникновения кровотечения;

- клинически значимое активное кровотечение;

- активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки;

- детский возраст.

Пациенты, получающие гепарин для лечения, а не для профилактики, местные региональные анестезии с запланированными хирургическими вмешательствами не применимы.

Для доз 2000 против HA / 0,2 мл, эквивалентны эноксапарину натрия 20 мг; 4000 анти-HA MO / 0,4 мл, эквивалентно эноксапарину натрия 40 мг.

Этот лекарственный продукт обычно не рекомендуется в следующих случаях:

- сильная почечная недостаточность (очистка креатинина примерно на 30 мл / мин по формуле Coexa-Gold, см. Раздел «Особенности применения»);

- в первые 24 часа после внутреннего кровоизлияния.

Кроме того, этот препарат желательно не предписаться в профилактических дозах пациентами более 65 лет в сочетании с такими лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»):

- ацетилсалициловая кислота в анальгетиках, антипиретических и противовоспалительных дозах;

- нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) (системное применение) ;

- декстран 40 (парентеральное введение).

Для доз 6000 антифакторных га / 0,6 мл, эквивалентны эноксапарину натрия 60 мг; 8000 антифакторных га / 0,8 мл, эквивалентной эноксапарину натрия 80 мг

Этот лекарственный продукт обычно не рекомендуется в следующих случаях:

- внутримозговое кровоизлияние;

- Из-за отсутствия соответствующих данных, препарат не применяет пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (зазор креатинина, рассчитанный по формуле Coexa-Gold, 30 мл / мин), за исключением пациентов в диализе. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью должны быть введены в нефриксированный гепарин.

Для расчета формулы Golt COCUBED необходимо иметь данные о новейших измерении массы тела пациента (см. Раздел « Особенности применения»).

- спинальная или эпидуральная анестезия не должна использоваться в любом случае для пациентов, которые обрабатывают NMG.

Не рекомендуется использовать препарат в следующих случаях:

- острый обширный ишемический ход мозга с потерей сознания или без. Если инсульт вызван эмболизмом, в первые 72 часа после инсульта может быть использован эноксапарин; Эффективность терапевтических доз НМГ по-прежнему не определяется независимо от причины, расширение поражения или тяжести клинических проявлений инфаркта сердца головного мозга;

- острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых заболеваний, вызванных эмболизмом);

- почечная недостаточность легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30-60 мл / мин).

Кроме того, этот препарат, как правило, не рекомендуется назначаться в сочетании с такими средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»):

- ацетилсалициловая кислота в анальгетиках, антипиретических и противовоспалительных дозах;

- нестероидные противовоспалительные препараты (системное применение) ;

- Dextran 40 (парентеральное приложение).

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Некоторые лекарства или терапевтические классы могут способствовать гиперкалемии: соли калия, диуретики сбережения калия, ингибиторы ангиотензина, ингибиторы ангиотензина, ингибиторы ангиотензина, нестероидных противовоспалительных препаратов, гепарины (низкий молекулярный или неотразимый гепарин), циклоспорин и тракторум, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от его факторов риска, связанных с ним.

Риск его возникновения увеличивается, если вышеуказанные лекарства используются одновременно.

Пациенты пожилых людей (в возрасте 65 лет).

Нежелательные комбинации

Ацетилсалициловая кислота в анальгетиках, антипиретических и противовоспалительных дозах (и аналогичных другим салицилатам)

Риск кровотечения увеличивается (ингибирование функции тромбоцитов при салицилатах и ​​поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта).

Следует использоваться антипиретические анальгетические агенты, которые не принадлежат салицилатам (например, парацетамол).

НСАЗ, включая кеторолац (системное приложение)

Увеличивает риск кровотечения (ингибирование функции тромбоцитов под воздействием НПВП и повреждение слизистой оболочки пищеварительного тракта).

Если невозможно избежать одновременного использования, следует проводить тщательное клиническое наблюдение.

Dextran 40 (Парентеральное приложение)

Повышенный риск кровотечения (ингибирование декстран 40 функций тромбоцитов).

Комбинации, которые требуют использования профилактических мер

Оральные антикоагулянты

Укрепление антикоагулянтного эффекта.

При замене гепарина перорального антикоагулянта следует укрепить клинический надзор.

Комбинации, которые должны быть приняты во внимание

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в анальгетиках, жарких и противовоспалительных дозах; НПВП): Absiximab, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах в кардиологических и неврологических показаниях, берапоне, клопидогреле, тептифицировано, ЛЕТПРОСТ, Тиклопидин, тируфибан.

Риск кровотечения увеличивается

Пациенты в возрасте до 65 лет.

Комбинации, которые должны быть приняты во внимание.

Объединенное использование лекарств, влияющих на различные фазы гемостаз, увеличивает риск кровотечения. Следовательно, независимо от возраста пациента, следует проводить постоянный мониторинг клинической картины, при необходимости выполнял лабораторные испытания при предписанных профилактических дозах НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторы агрегации тромбоцитов ( абсциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любой дозе , Cloprogel, система глюкокортикостероидов, эпитифибита, илопрост, тиклопидин, тируфибан ) и тромболитические агенты.

Особенности приложения.

Препарат не разрешается вводить внутримышечно.

Гепарины низкой молекулярной массы не являются взаимозаменяемыми препаратами, поскольку они отличаются от молекулярной массы, специфические значения активности против фактора HA, дозировка. Необходимо обратить внимание и придерживаться определенных методов, рекомендованных для каждого из препаратов низкомолекулярных гепаринов.

Меры предосторожности при подаче заявления

Кровотечение

Как и в случае применения всех других антикоагулянтов, кровотечение (см. Раздел «Побочные реакции») возможно. При разработке кровотечения необходимо определить его причина и назначить соответствующее лечение.

Функция почек

Перед началом лечения с низкой молекулярной массой гепарином необходимо оценить почечную функцию, в частности у пациентов с возрастом от 75 лет, определяя клиренс креатинина путем формования формования, используя данные о новейших измерении массы тела:

Для пациентов мужчины: клиренс креатинина = (140-летний) х масса тела / (0,814 × креатинин в сыворотке), где возраст выражается в годы, масса - в килограммах, а также креатинин в сыворотке - в мкмоль / л.

Для женщин эта формула регулируется путем умножения результата на 0,85.

Если креатинин сыворотки выражается в мг / мл, индикатор должен быть умножен на коэффициент 8,8.

Использование терапевтических доз НМГ с пациентами с диагностикой тяжелой почечной недостаточности (зазор креатинина 30 мл / мин) противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»).

Ингибирование секреции альдостерона.

Гепарин может подавить секрецию альдостерона с надпочечниками, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, ранее существующим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также пациентов, принимающих препараты калия. Риск гиперкалиемии увеличивается с продолжительностью терапии, но обычно обратимо. У пациентов с повышенным риском этого усложнения уровни калия в плазме крови должны быть измерены до лечения гепарина и регулярно контролировать последующую, особенно если лечение вытянута до более чем 7 дней.

Лабораторные показатели

Мониторинг графа тромбоцитов

Гепапариновая тромбоцитопения (Git)

Существует опасность сильного развития, иногда тромбогена Git (который был записан в связи с использованием нефракционного гепарина и реже - в связи с NMG) иммунологического происхождения, называемый Git Type II (см. Раздел «Побочные реакции»).

В связи с этой опасностью определение количества тромбоцитов является обязательным независимо от терапевтических показаний и дозы.

Количество тромбоцитов должно быть определено перед введением препарата или не позднее, чем через 24 часа от начала лечения, а затем 2 раза в неделю при лечении со стандартной продолжительностью.

Если в отдельных особых случаях (когда операции на сустав бедра, в II и III триместере беременности с высокой степенью риска (см. Раздел «Применение во время беременности или грудного вскармливания»))) Долгосрочное лечение с эноксапарином необходимо, затем определить Количество тромбоцитов должно проводиться 2 раза в неделю в течение первого месяца (самый высокий период риска), а затем 1 раз в неделю до прекращения лечения.

Необходимо подозревать возникновение Git, если число тромболита ниже 100 000 / мм ³ и / или, если между двумя последовательными определениями наблюдается снижение количества тромбоцитов на 30-50%. В целом, Git развивается через 5-21 день после начала лечения с гепарином (большинство случаев происходит через 10 дней).

Однак у хворих з ГІТ в анамнезі це ускладнення може виникнути набагато раніше, про окремі випадки повідомлялося через 21 день. Отже, слід систематично виявляти хворих з таким анамнезом, проводячи детальні співбесіди з хворими перед початком лікування.

Крім того, ризик рецидиву при відновленні лікування гепарином може зберігатися протягом декількох років або навіть протягом необмеженого періоду часу (див. розділ «Протипоказання»).

У всіх випадках ГІТ є критичним станом і потребує консультації спеціаліста.

Будь-яке значне зниження кількості тромбоцитів (30-50 % від вихідного рівня) є попереджувальним знаком навіть до того, як цей показник досягне критичного рівня. У всіх випадках зниження кількості тромбоцитів слід вжити таких заходів:

– терміново провести контроль кількості тромбоцитів;

– при підтвердженні або навіть прогресуванні тромбоцитопенії за відсутності іншої очевидної причини цього явища необхідно відмінити лікування гепарином .

(Зразок крові забирають в пробірку з цитратом для проведення тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro та імунологічних тестів. Однак при таких станах термінові заходи приймають не на підставі результатів тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro або імунологічного аналізу, оскільки такі аналізи виконуються в звичайному порядку лише в деяких спеціалізованих лабораторіях, а результати, у кращому випадку, готові лише через декілька годин. Ці аналізи є необхідними для діагностики ускладнень, оскільки при продовженні лікування гепарином ризик розвитку тромбозу дуже високий);

– проводити профілактику або лікування тромботичних ускладнень, пов'язаних з ГІТ.

Якщо існує необхідність продовжувати антикоагулянтну терапію, гепарин слід замінити антитромботичним засобом іншої групи, наприклад данапароїдом натрію або гірудином, які призначають в лікувальних або профілактичних дозах у кожному випадку окремо.

Заміна пероральним антикоагулянтом можлива тільки після нормалізації кількості тромбоцитів, оскільки існує загроза рецидиву тромбозу під впливом пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами

З метою моніторингу ефектів пероральних антикоагулянтів слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту проведення лабораторних аналізів (протромбіновий час, що виражений як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)).

Оскільки для розвитку максимального ефекту перорального антикоагулянту потрібен деякий час, то необхідно продовжувати гепаринотерапію у постійній дозі протягом часу, достатнього для збереження показника МНС у бажаному для цього терапевтичного показання інтервалі між двома послідовно виконаними аналізами.

Моніторинг анти-Ха активності

Оскільки більшість досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням дози, розрахованої за масою тіла хворого, без спеціального лабораторного контролю, необхідність проведення лабораторних аналізів для визначення ефективності лікування НМГ не встановлена. Однак у певних клінічних ситуаціях, які часто супроводжуються ризиком передозування, лабораторні аналізи, а саме моніторинг анти-Ха активності, може бути корисним для попередження ризику кровотечі.

Такі ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ і пов'язані з дозами, що призначаються хворим:

– з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв за формулою Кокрофта-Голта). Оскільки, на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину, НМГ виводиться переважно нирками, то будь-яка ниркова недостатність може стати причиною виникнення відносного передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ в лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

– із надзвичайно великою або малою масою тіла (схуднення або навіть кахексія, ожиріння);

– із кровотечею нез'ясованої етіології.

Навпаки, проведення лабораторного моніторингу не рекомендується у разі застосування профілактичних доз, якщо лікування НМГ проводять відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування), а також під час гемодіалізу.

Для виявлення можливої кумуляції гепарину після повторного введення рекомендується за необхідності брати кров на аналіз на піку активності (згідно з наявними даними), тобто через 4 години після третьої ін'єкції при підшкірному введенні препарату два рази на день.

Необхідність проведення повторних аналізів анти-Ха активності для визначення рівня гепарину в крові, наприклад через кожні 2-3 дні, вирішується в індивідуальному порядку залежно від результатів попереднього аналізу. Також може бути необхідно відкоригувати дози НМГ.

Визначена анти-Ха активність змінюється залежно від окремого НМГ та окремого режиму дозування.

До відома: з огляду на наявні дані, середній показник (± стандартне відхилення), який спостерігався через 4 години після сьомої ін'єкції еноксапарину, що вводився у дозі 100 анти-Ха МО/кг/ін'єкцію 2 рази на добу, становив 1,2±0,17 анти-Ха МО/мл.

Цей середній показник спостерігався під час досліджень, у яких кількісне визначення анти-Ха активності проводилося хромогенним (амідолітичним) методом.

Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ)

Деякі НМГ спричиняють помірне підвищення АЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього ефекту не з'ясоване, то немає необхідності використовувати цей тест для моніторингу лікування.

Спінальна/епідуральна анестезія у хворих, які отримують профілактичне лікування НМГ

Повідомлялося про випадки нейроаксіальних гематом при одночасному застосуванні еноксапарину натрію і спінальної/епідуральної анестезії, що призводило до довгострокового або постійного паралічу. При режимі дозування еноксапарину натрію по 40 мг 1 раз на добу або менше ці випадки були рідкісними. Ризик зростає при застосуванні більш високих доз еноксапарину натрію, використанні післяопераційних постійних катетерів або одночасному застосуванні додаткових лікарських засобів, що впливають на гемостаз, таких як НПЗЗ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Існує ймовірність підвищення ризику при травматичній або неодноразовій нейроаксіальній пункції або у пацієнтів з хірургічними операціями на хребті або деформаціями хребта в анамнезі.

Для зниження потенційного ризику кровотечі, пов'язаного з одночасним застосуванням еноксапарину натрію і спінальної/епідуральної анестезії, слід враховувати фармакокінетичний профіль лікарського засобу (див. розділ «Фармакокінетика»). Встановлення і видалення катетера краще проводити, коли антикоагулянтний ефект еноксапарину є низьким; проте точні терміни для досягнення достатньо низького антикоагулянтного ефекту у кожного окремого пацієнта невідомі.

Встановлення і видалення катетера слід відкласти щонайменше на 10-12 годин після застосування профілактичних доз еноксапарину натрію при тромбозі глибоких вен, тоді як пацієнти, які отримували більш високі дози еноксапарину натрію (1 мг/кг 2 рази на добу або 1,5 мг/кг 1 раз на добу), потребують більш тривалої затримки (24 години). Наступну дозу еноксапарину натрію слід приймати не раніше ніж через 2 години після видалення катетера. Більш низькі дози (20 мг 1 раз на добу, 30 мг 1 або 2 рази на добу або 40 мг 1 раз на добу) еноксапарину і принаймні протягом 24 годин після введення високих доз (0,75 мг/кг 2 рази на добу, 1 мг/кг 2 рази на добу або 1,5 мг/кг 1 раз на добу) еноксапарину. Рівні анти-Ха, як і раніше, виявляються в цих часових точках, і такі затримки не є гарантією, що нейроаксіальної гематоми можна уникнути. Пацієнтам, що приймають добову дозу 0,75 мг/кг 2 рази на добу, не слід приймати другу дозу еноксапарину при дворазовому щоденному режимі, щоб забезпечити більш тривалу затримку перед встановленням або видаленням катетера. Аналогічним чином, хоча не можна надати конкретної рекомендації щодо термінів прийому наступної дози еноксапарину після видалення катетера, слід враховувати можливість затримки прийому наступної дози протягом принаймні 4-х годин на основі оцінки користі і ризиків з урахуванням як ризику тромбозу, так і ризику кровотеч в контексті процедури і факторів ризику для пацієнтів. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв необхідні додаткові розрахунки, оскільки виведення еноксапарину є більш тривалим; слід враховувати подвоєння термінів видалення катетера, принаймні 24 години для більш низької рекомендованої дози еноксапарину (30 мг 1 раз на добу) і не менше 48 годин для більш високої дози (1 мг/кг/добу).

Якщо лікар приймає рішення про застосування антикоагулянтів у контексті епідуральної/спінальної анестезії або спинномозкової пункції, потрібно здійснювати ретельний нагляд та частий контроль для виявлення будь-яких симптомів неврологічних порушень, таких як біль в середній частині спини, сенсорна або моторна недостатність (оніміння або слабкість нижніх кінцівок), дисфункція кишечнику та/або сечового міхура. Слід довести до відома пацієнтів, що необхідно негайно повідомляти лікарю при появі будь-яких із вищевказаних симптомів. При появі симптомів спінальної гематоми необхідно розпочати термінову діагностику та лікування, у тому числі декомпресію спинного мозку.

Стани, що супроводжуються особливим ризиком

Спостереження за ходом лікування слід посилити у таких випадках:

– печінкова недостатність;

– наявність в анамнезі виразки гастродуоденальної зони або інших органічних уражень, які зумовлюють кровотечі;

– судинне хоріоретинальне захворювання;

– післяопераційний період після хірургічного втручання на головному або спинному мозку;

– люмбальна пункція: слід враховувати ризик інтраспінальної кровотечі і по можливості відкладати проведення люмбальної пункції на якнайдовший час;

– одночасне застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хоча концентрації різних низькомолекулярних гепаринів визначаються в міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність визначається не лише їх анти-Ха активністю. Небезпечно замінювати один режим дозування НМГ на інший, оскільки кожний режим було обґрунтовано спеціальними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції з його застосування.

Застереження

Ризик кровотечі

Необхідно дотримуватись рекомендованих режимів дозування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у хворих, які належать до групи підвищеного ризику (хворі літнього віку, з нирковою недостатністю тощо).

Випадки тяжких кровотеч спостерігалися у таких ситуаціях:

– у хворих літнього віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком;

– у хворих з нирковою недостатністю;

– при масі тіла менше 40 кг;

– якщо тривалість лікування перевищує рекомендовану середню тривалість 10 днів;

– при невиконанні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корекції дози відповідно до маси тіла під час лікування);

– при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик виникнення кровотечі (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У будь якому разі хворі літнього віку та/або хворі з нирковою недостатністю, а також хворі, лікування яких триває більше 10 днів, повинні знаходитись під особливим медичним спостереженням.

У певних випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення кумуляції препарату.

Ризик виникнення гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ)

При розвитку нижчезазначених тромботичних ускладнень у хворого, що отримує НМГ в лікувальних або профілактичних дозах:

– загострення тромбозу, лікування якого проводиться;

– флебіт;

– тромбоемболія легеневої артерії;

– гостра ішемія нижніх кінцівок;

– або навіть інфаркт міокарда або ішемічний інсульт;

завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ та терміново визначати кількість тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Процедури реваскуляризації коронарних артерій.

Для обмеження ризику розвитку кровотечі у пацієнтів, яким проводиться ангіопластика коронарних артерій з метою лікування нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q або гострого інфаркту міокарда з підйомом сегменту ST, слід суворо дотримуватися рекомендованих проміжків часу між введеннями еноксапарину. Важливе значення має досягнення гемостазу у місці ін'єкції після проведення ангіопластики коронарних артерій. У разі застосування спеціальних засобів закриття судини (гемостатичних пристроїв) слід негайно видалити провідник. У разі здійснення ручної компресії провідник необхідно видалити через 6 годин після останнього підшкірного/внутрішньовенного введення еноксапарину. При продовженні лікування із застосуванням еноксапарину наступну ін'єкцію слід здійснювати не раніше ніж через 6-8 годин після видалення провідника. Необхідно слідкувати за місцем пункції шкіри на наявність будь-якої ознаки кровотечі або гематоми.

Штучні механічні клапани серця.

Застосування еноксапарину з метою попередження тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів зі штучними механічними клапанами серця у спеціальних дослідженнях не вивчалося.

Однак було зареєстровано декілька поодиноких випадків тромбозу у пацієнтів зі штучними механічними клапанами серця, які отримували еноксапарин з метою попередження тромбоемболічних ускладнень.

Вагітні.

Під час дослідження серед вагітних зі штучними механічними клапанами серця, які отримували 100 анти-Ха МО/кг еноксапарину 2 рази на добу з метою зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у 2 з 8 жінок розвинувся тромбоз, який призвів до тампонади клапана та смерті матері та плода. Крім цього, поодинокі випадки тромбозу у вагітних із штучними механічними клапанами серця, які отримували еноксапарин з метою зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, були зареєстровані і під час проведення постмаркетингового спостереження за препаратом. Тому ризик тромбоемболічних ускладнень у цих пацієнток може бути вищим.

Кровотечі у пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів літнього віку не відзначається підвищеної тенденції до кровотеч у межах профілактичного діапазону доз. Пацієнти літнього віку (особливо пацієнти віком від 80 років) можуть належити до групи підвищеного ризику виникнення ускладнень, пов'язаних із кровотечами у терапевтичному діапазоні доз. При лікуванні гострого інфаркту міокарда з елевацією сегменту ST збільшення явищ кровотеч відзначалося у пацієнтів віком від 65 до 75 років, що вказує на те, що ці пацієнти можуть потрапляти у групу особливого ризику кровотеч. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг.

Ниркова недостатність.

Пацієнти з нирковою недостатністю підпадають під збільшений вплив еноксапарину, що підвищує ризик кровотеч. Оскільки вплив еноксапарину суттєво зростає у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), рекомендується корекція дози у терапевтичному та профілактичному діапазоні доз. Хоча немає рекомендацій стосовно корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкого ступеня (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), рекомендується здійснювати ретельний клінічний моніторинг. При лікуванні гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST дані у пацієнтів з рівнями креатиніну вище 220 та 175 мкмоль/л відповідно для чоловіків та жінок обмежені.

Низька маса тіла.

У жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) та чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) відзначався збільшений вплив еноксапарину у профілактичному діапазоні доз (не коригувалися відповідно до маси тіла), що може призвести до вищого ризику виникнення кровотеч. Таким чином, рекомендується здійснювати ретельний клінічний моніторинг цих пацієнтів.

Моніторинг.

Оцінка ризику та клінічний моніторинг є найкращими предикторами ризику потенційних кровотеч. Зазвичай немає необхідності у звичайному моніторингу активності анти-Ха. Однак моніторинг анти-Ха активності можна розглядати у тих пацієнтів, які отримують НМГ, а також мають підвищений ризик кровотеч (наприклад у пацієнтів з нирковою недостатністю, пацієнтів літнього віку та пацієнтів з межовими значеннями маси тіла) або активної кровотечі.

Лабораторні аналізи.

У дозах, які застосовують для профілактики венозної тромбоемболії, еноксапарин натрію не впливав суттєво ні на час кровотечі та загальні аналізи згортання крові, ні на агрегацію тромбоцитів або зв'язування фібриногену з тромбоцитами. У разі вищих доз можливе збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та активованого часу згортання (АЧЗ). Збільшення АЧТЧ та АЧЗ не корелює лінійно зі збільшеною антитромботичною активністю еноксапарину натрію і, таким чином, не може бути використано для моніторингу активності еноксапарину натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Для доз 2000 анти-Ха МО/0,2 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 20 мг; 4000 анти-Ха МО/0,4 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 40 мг

Вагітність.

Профілактичне лікування у І триместрі.

Наразі існує недостатньо клінічних даних, на підставі яких можна було б оцінити можливі тератогенні або фетотоксичні ефекти еноксапарину при його профілактичному застосуванні під час І триместру вагітності.

Тому як застережний захід еноксапарин бажано не призначати з профілактичною метою вагітним під час І триместру.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином у разі можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Профілактичне лікування в ІІ і ІІІ триместрах.

З тих обмежених даних, які існують на даний час щодо клінічного застосування еноксапарину у ІІ і ІІІ триместрах вагітності, невідомо про будь-які тератогенні або фетотоксичні ефекти еноксапарину у профілактичних дозах. Проте щоб оцінити його вплив за цих умов, необхідно провести додаткові дослідження.

Тому можливість профілактичного лікування еноксапарином у ІІ і ІІІ триместрах вагітності слід розглядати лише у разі необхідності.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином при можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Для доз 6000 анти-фактор Ха МО/0,6 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 60 мг ; 8000 анти-Ха МО/0,8 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 80 мг

Наявних клінічних даних недостатньо для того, щоб виявити можливу здатність еноксапарину спричиняти вади розвитку або фетотоксичний вплив при його введенні у лікувальних дозах у період вагітності, тому як запобіжний захід застосовувати лікувальні дози еноксапарину у період вагітності не рекомендується.

У жодному разі не можна проводити спінальну або епідуральну анестезію хворим, які отримують лікування препаратами НМГ.

Годування груддю.

Оскільки абсорбція у шлунково-кишковому тракті новонароджених є неможливою у принципі, лікування еноксапарином не є протипоказаним жінкам, які годують дитину груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Прийом препарату не впливає на здатність керувати автотранспортним засобом та працювати з іншими механізмами. Проте слід бути обережними з огляду на можливі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Шлях введення – підшкірний (за винятком пацієнтів з інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST, яким необхідне внутрішньовенне болюсне введення).

Рекомендований для застосування дорослим

Препарат не слід вводити внутрішньом'язово.

1 мл розчину для ін'єкцій еквівалентний приблизно 10000 анти-Ха МО еноксапарину.

– Техніка підшкірного введення

Дозу еноксапарину, що буде вводитися, слід відкоригувати залежно від маси тіла пацієнта. Перед проведенням ін'єкції необхідно видалити зайвий об'єм препарату. Якщо зайвого об'єму немає, то перед проведенням ін'єкції не потрібно видаляти пухирці повітря зі шприца.

Еноксапарин слід вводити шляхом ін'єкції у підшкірні тканини. Бажано, щоб під час ін'єкції пацієнт знаходився у положенні лежачи на спині. Місця введення препарату слід чергувати, проводячи ін'єкції то в ліву, то в праву передньолатеральну чи задньолатеральну ділянку черевної стінки.

Голку слід вводити на всю довжину у складку шкіри, зібрану між великим і вказівним пальцем, перпендикулярно до поверхні шкіри, а не під кутом до неї. Цю складку шкіри слід утримувати пальцями впродовж усієї ін'єкції.

– Техніка внутрішньовенного (болюсного) введення/застосування препарату Еноксапарин-Фармекс для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST

Лікування починають із внутрішньовенної болюсної ін'єкції, після чого негайно проводять підшкірну ін'єкцію. Для проведення внутрішньовенного болюсу із заповненого виробником градуйованого шприца з препаратом Еноксапарин-Фармекс, який містить 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха MO), або 60 мг (0,6 мл; 6000 анти-фактор Ха MO), або 80 мг (0,8 мл; 8000 анти-Ха MO), необхідно видалити зайву кількість препарату, щоб у шприці залишилася доза 30 мг (0,3 мл; 3000 анти-Ха MO).

Цю дозу еноксапарину вводити у трубку системи для внутрішньовенного введення розчинів. Не допускати змішування або одночасного введення препарату з іншими лікарськими засобами. Для видалення залишків інших лікарських засобів, а отже, і для попередження їх змішування з еноксапарином перед проведенням внутрішньовенної болюсної ін'єкції та після цього систему необхідно промити достатньою кількістю 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Еноксапарин можна безпечно вводити у 0,9 % розчині натрію хлориду або у 5 % розчині глюкози.

В умовах стаціонару препарат можна застосовувати для:

– отримання дози 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг) для першої підшкірної ін'єкції, яку необхідно провести слідом за внутрішньовенною болюсною ін'єкцією, а також подальших доз 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг), які необхідно вводити підшкірно кожні 12 годин;

– отримання дози 0,3 мг/кг (30 анти-Ха МО/кг) для внутрішньовенного болюсного введення хворим, яким проводять подальшу коронарну ангіопластику.

Упродовж усього періоду лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів, оскільки існує ризик виникнення ГІТ.

Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях, які супроводжуються помірним та високим тромбогенним ризиком.

Як загальне правило, ці рекомендації стосуються хірургічних процедур, які проводяться під загальною анестезією.

У разі спінальної та епідуральної анестезії слід зважити користь від введення еноксапарину перед операцією та теоретично підвищений ризик спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

• Схема введення. Препарат вводити 1 раз на добу підшкірно.

• Доза. Дозу слід визначати на основі оцінки ризику для конкретного пацієнта і виду хірургічного втручання.

Хірургічні операції, які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення .

Під час операцій, які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення, та у пацієнтів, які не мають високого ризику тромбоемболії, ефективна профілактика забезпечується щоденним введенням препарату у дозі 20 мг (0,2 мл; 2000 анти-Ха МО). Режим дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін'єкції за 2 години до операції.

Хірургічні операції, які супроводжуються високим ризиком тромбоутворення .

Операції на кульшовому, колінному суглобах.

Доза препарату становить 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха) один раз на добу.

Режим дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін'єкції 4000 анти-Xa МО (повна доза) за 12 годин до операції або першої ін'єкції 2000 анти-Xa МО (половина дози) за 2 години до операції.

Інші ситуації.

Якщо існує підвищений ризик венозної тромбоемболії, пов'язаний з видом хірургічного втручання (особливо при онкологічних операціях) та/або з анамнезом пацієнта (якщо у нього були випадки венозної тромбоемболії), слід вводити таку саму профілактичну дозу, як і при ортопедичних операціях з високим ризиком, таких як операції на кульшовому, колінному суглобах.

• Тривалість лікування.

Лікування НМГ слід продовжувати разом із накладанням звичайних компресійних еластичних пов'язок на ноги, поки пацієнт зможе повноцінно та активно пересуватися:

– при загальних операційних втручаннях лікування НМГ має тривати менше 10 днів, поки у пацієнта існує ризик розвитку венозної тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»);

– була встановлена терапевтична користь профілактичного лікування еноксапарином у дозі 4000 анти-Xa МО/добу протягом 4-5 тижнів після операції на колінному суглобі;

– якщо пацієнт все ще має ризик венозної тромбоемболії після рекомендованої тривалості лікування, слід розглянути можливість продовження профілактичної терапії, зокрема введення пероральних антикоагулянтів.

Слід зазначити, що клінічна користь довготривалого лікування низькомолекулярними гепаринами або пероральними антикоагулянтами не досліджувалася.

Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час проведення гемодіалізу.

Препарат вводити внутрішньосудинно (у внутрішньоартеріальний катетер або діалізний контур).

Для хворих, які отримують повторні сеанси гемодіалізу, профілактика зсідання крові в екстраренальній системі очищення крові забезпечується введенням початкової дози 100 анти-Xa МО/кг у внутрішньоартеріальний катетер або діалізний контур на початку сеансу.

Ця доза вводиться внутрішньосудинно у вигляді одноразової болюсної ін'єкції. Антикоагулянтного ефекту цієї дози, як правило, достатньо для проведення сеансу гемодіалізу, що триває 4 години або менше. Вона може потім коригуватися з урахуванням значних індивідуальних коливань відповіді.

Максимальна рекомендована доза становить 100 анти-Xa МО/кг.

Для гемодіалізних пацієнтів з групи високого ризику кровотечі (особливо при діалізі у пре- і постоперативному періоді) або з активною кровотечею, під час сеансів діалізу можна застосовувати дозу 50 анти-Xa МО/кг (подвійний судинний доступ) або 75 анти-Xa МО/кг (один судинний доступ).

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, який супроводжується або не супроводжується тромбоемболією легеневої артерії, за відсутності тяжких клінічних симптомів.

При будь-якій підозрі на тромбоз глибоких вен цей діагноз слід швидко підтвердити шляхом проведення відповідних обстежень.

Схема введення

Вводять 2 ін'єкції на добу з інтервалом у 12 годин.

Доза

Доза для однієї ін'єкції становить 100 анти-Ха МО/кг.

Дозування НМГ для хворих з масою тіла більше 100 кг або менше 40 кг не вивчалось. У хворих з масою тіла більше 100 кг ефективність терапії НМГ може бути дещо нижчою, а у хворих з масою тіла менше 40 кг може існувати підвищений ризик кровотечі. Такі хворі повинні знаходитися під особливим клінічним спостереженням.

Тривалість лікування ТГВ

При лікуванні низькомолекулярним гепарином слід якомога раніше переходити на терапію пероральними антикоагулянтами, якщо не існує протипоказань для цього. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, з урахуванням часу, необхідного для досягнення необхідного терапевтичного ефекту від перорального антикоагулянту, за винятком випадків, коли цього ефекту важко досягти. Отже, лікування пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога раніше.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q

Еноксапарин призначають у дозі 100 анти-Ха МО/кг, яка вводиться підшкірно 2 рази на добу через кожні 12 годин, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (рекомендована доза – 75-325 мг внутрішньо після мінімальної навантажувальної дози 160 мг).

Рекомендована тривалість лікування становить 2-8 днів (до стабілізації клінічного стану хворого).

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом, у хворих, яким проводять подальшу коронарну ангіопластику, а також у хворих, яким цю процедуру не проводять .

Початкову внутрішньовенну болюсну ін'єкцію проводять у дозі 3000 анти-Ха МО. Після чого підшкірно вводять 100 анти-Ха МО/кг протягом 15 хвилин, потім кожні 12 годин (для перших двох підшкірних ін'єкцій максимальна сумарна доза становить 10000 анти-Ха МО).

Першу дозу еноксапарину слід вводити у будь-який час за 15 хвилин до або через 30 хвилин після початку тромболітичної терапії (фібриноспецифічної або ні).

Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або доти, доки пацієнта не випишуть зі стаціонару, якщо госпіталізація триває менше 8 днів.

Супутня терапія: після появи симптомів слід якнайшвидше починати прийом ацетилсаліцилової кислоти і продовжувати у дозі 75-325 мг на добу протягом не менше 30 днів, якщо не показане інше.

Хворі, яким проводять коронарну ангіопластику:

– якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до роздування балона пройшло менше 8 годин, додаткове введення еноксапарину не потрібне;

– якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до роздування балона пройшло більше 8 годин, необхідно провести внутрішньовенну болюсну ін'єкцію 30 анти-Ха МО/кг еноксапарину. Для забезпечення точності об'ємів, що вводяться ін'єкційно, рекомендується розвести препарат до 300 МО/мл (тобто 0,3 мл еноксапарину, розведеного у 10 мл) (див. таблицю).

Об'єми, необхідні для ін'єкційного введення, коли розведення здійснюється для хворих, яким проводять коронарну ангіопластику:

Пацієнтам віком від 75 років, які знаходяться на лікуванні з приводу гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, початкову внутрішньовенну болюсну ін'єкцію не проводять. Кожні 12 годин їм слід підшкірно вводити дозу 75 анти-Ха МО/кг (тільки для перших двох ін'єкцій максимальна сумарна доза становить 7500 анти-Ха МО).

Діти.

Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.

Передозування .

Випадкове передозування при підшкірному введенні масивних доз низькомолекулярного гепарину може призвести до виникнення геморагічних ускладнень.

У разі кровотечі для лікування деяких хворих можна застосовувати протаміну сульфат, враховуючи такі фактори:

– ефективність протаміну набагато нижча, ніж ефективність, зареєстрована при передозуванні нефракціонованого гепарину;

– через побічні ефекти (зокрема анафілактичний шок) слід спочатку ретельно зважити співвідношення ризик/користь застосування протаміну сульфату.

Нейтралізацію здійснюють шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфату або гідрохлориду).

Необхідна доза протаміну залежить:

– від введеної дози гепарину (100 протигепаринових одиниць протаміну нейтралізують активність 100 анти-Ха МО низькомолекулярного гепарину), якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло не більше 8 годин;

– від часу, що пройшов з моменту введення гепарину:

– можна провести інфузію 50 протигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію, якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло більше 8 годин або якщо потрібна інша доза протаміну;

– якщо з моменту ін'єкції еноксапарину натрію пройшло більше 12 годин, немає необхідності вводити протамін.

Ці рекомендації стосуються хворих з нормальною нирковою функцією, які отримують повторні дози.

Однак повністю нейтралізувати анти-Ха активність неможливо.

Більше того, нейтралізація може мати тимчасовий характер внаслідок особливостей фармакокінетики всмоктування низькомолекулярного гепарину, в результаті чого може виникнути необхідність розподілити загальну розраховану дозу протаміну на декілька ін'єкцій (2-4), які вводяться протягом 24 годин.

Після потрапляння низькомолекулярного гепарину до шлунка, навіть у великих кількостях, тяжкі ускладнення є малоймовірними (таких випадків зареєстровано не було) внаслідок незначного всмоктування лікарського засобу у шлунку та кишечнику.

Побічні реакції .

Були зареєстровані випадки значних геморагічних ускладнень, деякі з них були летальними. Спостерігалися внутрішньочерепні та ретроперитонеальні крововиливи. Також реєструвалися випадки геморагічних ускладнень (кровотечі), таких як гематома, екхімоз у місцях, відмінних від місця ін'єкції, гематома рани, гематурія, носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча.

Геморагічні прояви головним чином пов'язані:

– із супутніми факторами ризику : наявність органічних уражень, що мають схильність до кровотечі, певні комбінації лікарських засобів (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), вік, наявність ниркової недостатності, низька маса тіла;

– з недотриманням терапевтичних рекомендацій , зокрема таких, що стосуються тривалості лікування та корекції дози відповідно до маси тіла (див. розділ «Особливості застосування»).

Зареєстровано нечасті випадки спінальної гематоми після введення низькомолекулярного гепарину під час спінальної анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії.

Ці побічні явища спричиняли неврологічні ушкодження різного ступеня тяжкості, в тому числі тривалий та постійний параліч (див. розділ «Особливості застосування»).

Після підшкірної ін'єкції можливе утворення гематоми у місці введення препарату. Цей ризик підвищується при недотриманні рекомендованої техніки проведення ін'єкцій та при використанні невідповідного ін'єкційного матеріалу. В результаті запальної реакції можуть виникнути затвердіння, які зникають протягом декількох днів. Їх поява не потребує припинення лікування.

Спостерігалося виникнення тромбоцитопенії . Існує два її типи:

– тип І, тобто найбільш розповсюджені випадки, зазвичай помірного ступеня тяжкості (більше 100 000/мм ³ ), з'являються на ранніх етапах (до 5-го дня) і не потребують припинення лікування;

– тип ІІ, тобто рідкісні випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцитопенії (ГІТ). Частота виникнення досліджена недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливе безсимптомне та оборотне підвищення рівня тромбоцитів .

Повідомлялося про випадки виникнення геморагічної анемії.

При застосуванні гепаринів були зареєстровані поодинокі випадки некрозу шкіри , переважно у місці ін'єкції. Їм може передувати поява пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних плям. В таких випадках слід негайно припинити терапію.

Спостерігалися рідкісні випадки шкірних (кропив'янка, свербіж, еритема, бульозні висипання) або системних алергічних проявів (анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок), які іноді могли призводити до припинення лікування.

Як і при застосуванні нефракціонованих гепаринів, не виключена можливість розвитку остеопорозу при подовженні тривалості лікування.

Нефракціоновані гепарини можуть спричиняти гіпоальдостеронізм, який призводить до збільшення плазмових рівнів калію. Рідко може виникнути клінічно значуща гіперкаліємія, особливо у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю та цукровим діабетом.

Повідомлялося про випадки транзиторного підвищення рівнів трансаміназ, гепатоцелюлярного або холестатичного ураження печінки.

Зареєстровано декілька випадків гіперкаліємі ї.

Повідомлялося про виникнення головного болю, алопеції.

Зареєстровані дуже рідкісні випадки васкуліту внаслідок підвищення чутливості шкіри.

Досить рідко виникала гіпереозинофілія , як ізольовано, так і на тлі шкірних реакцій, яка зникала після припинення лікування.

Термін придатності . 2 роки

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не змішувати в одному шприці з будь-якими іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 0,2 мл, або по 0,4 мл або по 0,6 мл у попередньо наповнених шприцах:

№ 1: по 1 попередньо наповненому шприцу в контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в пачці картонній;

№ 2 (2×1): по 2 попередньо наповнених шприца в контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в пачці картонній;

№ 10 (2×5): по 2 попередньо наповнених шприца в контурній чарунковій упаковці, по 5 контурних чарункових упаковок в пачці картонній.

По 0,8 мл у попередньо наповнених шприцах:

№ 1: по 1 попередньо наповненому шприцу в контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в пачці картонній;

№ 2 (2×1): по 2 попередньо наповнених шприца в контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в пачці картонній.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 08300, Київська обл., м. Бориспіль, вул. Шевченка, 100.

Про всі випадки побічних реакцій необхідно інформувати виробника:

ТОВ «Фармекс Груп», Україна, 08300, Київська обл., м. Бориспіль, вул. Шевченка, 100, тел. +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, або через форму на сайті: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor