Личный кабинет
ЭРБИТУКС р-р д/инф. 5 мг/мл фл. 20 мл
rx
Код товара: 123875
Производитель: Merck KGaA (Германия)
100,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
(иммунологические препараты)
Эрбитукс
(ERBITUX ®)
Состав :
Активное вещество: цетуксимаб;
1 мл содержит 5 мг цетуксимаб;
Вспомогательные вещества: хлорид натрия, глицин, полисорбат 80, кислота моногидрат лимонной, гидроксид натрия, вода для инъекций.
Лекарственная форма. Инфузионный раствор.
Основные физико-химические свойства: раствор практически без видимых частиц.
Фармакотерапевтическая группа . Моноклональные антитела цетуксимаб.
Код АТС L01X C06.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Цетуксимаб - химерное моноклональное антитело класса IgGl, специфическое действие направлено на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).
EGFR участвует в сигнальном каскаде, который регулирует жизнеспособность клеток, клеточный цикл, ангиогенез, процессы миграции клеток и клеточное вторжение / метастаз.
Сродство связывания с EGFR цетуксимабом примерно в 5-10 раз выше, чем аффинность связывания с эндогенными лигандами. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов с EGFR, что приводит к ингибированию функционирования рецептора. Затем он индуцируется интернализации EGFR, что может привести к негативной регуляции EGFR. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунной эффекторные клетки по отношению к EGFR-экспрессирующих опухолевых клеток (антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, ADCC).
Cetuximab не связывается с другими рецепторами, принадлежащих к ее семье.
Белковый продукт protoonkohenu РАН (крысы саркома) является центральным вниз transduktorom сигнал от EGFR. активации РАН в опухолях с EGFR способствует EGFR-опосредованных увеличению пролиферации, жизнеспособности и производство proanhiohennyh факторов.
РАН принадлежит к семейству онкогенов, которые часто активированные у людей, больных раком. генные мутации RAS в определенном чувствительны к изменениям в экзонах 2, 3 и 4, приводит к значительной активации белков RAS независимо EGFR сигнального каскада.
Фармакодинамические эффекты
В исследованиях , в пробирке и в естественных условиях цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека , которые экспрессируют EGFR. В пробирке цетуксимабе ингибирует продукцию ангиогенных факторов опухолевых клеток и блоков миграции эндотелиальных клеток. В естественном цетуксимабе ингибирует экспрессию факторов ангиогенеза с помощью опухолевых клеток и вызывает уменьшение неоваскуляризации и метастазирование опухоли.
иммуногенные свойства
Развитие человеческих анти-химерных антител (НАСА) - этот эффект присущ класс моноклональные химерные антитела. Современные данные о развитии НАСА ограничено. В общем, пригодно для измерения названий НАСА было обнаружено в 3,4% пациентах, участвующих в исследованиях и в исследованиях по основнымам индикации частоты этих антител было в диапазоне от 0% до 9,6%. До сих пор не было никаких выводов о влиянии нейтрализации НАСА действия цетуксимаба. Имея NASA не коррелирует с развитием реакций гиперчувствительности или других неблагоприятных реакций на цетуксимаб.
Колоректальный рак
Для иммуногистохимического выявления экспрессии EGFR в опухолевых образцах использовали диагностический тест (EGFR pharmDx). Опухоль считалась ЭФРРОМ-экспрессирующим, если можно было бы определить цветные клетки. Приблизительно 75% пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые были проверены на участие в клинических испытаниях были ЭФРР-экспрессирующими опухоли и, таким образом, считается пригодным для лечения цетуксимаб. Эффективность и безопасность цетуксимаба у больных с опухолями, в которых были обнаружены EGFR, были установлены.
Эти клинические исследования показывают, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком и активирующие мутации генов RAS весьма вероятно, не получают выгоды от лечения с цетуксимаба или комбинацией цетуксимаба с химиотерапией, и что добавление цетуксимаба к терапии оксалиплатина и длительной инфузии 5-фторурацила / folinovoyi кислота (FOLFOX4) вызывает существенное негативное влияние на период выживаемости без прогрессирования (PFS).
Применение цетуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией была изучена в 5 рандомизированных контролируемых клинических исследований, а также несколько дополнительных исследований. 5 рандомизированное исследование включало в общей сложности 3734 пациентов с метастатическим колоректальным раком , чьи EG экспрессия была обнаружена , и которые имели общее состояние по шкале ECOG (Eastern Объединенной группы по онкологии) ≤ 2. Большинство пациентов в исследовании , имел общее состояние на шкала ECOG ≤ 1.
Во всех исследованиях цетуксимаб назначался в соответствии с рекомендациями, содержащимися в разделе «Способ применения и дозы».
В 4 рандомизированных контролируемых исследований (ЭМИ 62 202-013, 202-047 ЭМИ 62, CA225006 и CA225025) статуса KRAS экзона 2 гена был признан прогностическим фактором для цетуксимаба. KRAS статус был определен для 2072 пациентов. Для получения результатов исследований ЭХ и ЭХ 62 202-013 62 202-047 было проведен дальнейшим ретроспективный анализ, которые были идентифицированы как другие мутации генов RAS (NRAS и KRAS), в дополнении к мутации в экзоне 2 гена KRAS. Проведение ретроспективного анализа может не только изучить EMR 62 202-007.
Cetuximab в комбинации с химиотерапией
- В исследовании EMR 62 202-013 - это рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с ранее не получавших лечения метастатического колоректального рака. Исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, иринотекана и 5-фторурацилом инфузия / folinovoyi кислоты (FOLFIRI) с одной химиотерапии. Доля больных с опухолями дикого типа KRAS у пациентов, которые прошли оценку на статус KRAS, составила 63%. Для того, чтобы оценить статус RAS для всех оцениваемых образцов, полученных от пациентов с опухолями дикого типа KRAS мутация были идентифицированы в дополнении к другим мутациям в KRAS экзон 2 гена. Группа пациентов с мутантным геном RAS состоит из больных с известными мутациями в экзоне 2 гена KRAS, а также дополнительными пациентами, определенных мутации в генах РАН.
Данные показатели, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.
Исследуемые параметры / статистика | Популяция пациентов с диким типом РАН | Популяция пациентов мутации РАН | ||
Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N = 178) | FOLFIRI (N = 189) | Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N = 246) | FOLFIRI (N = 214) | |
OS, месяцы, медиана (95% ДИ) | 28,4 (24.7, 31.6) | 20,2 (17.0, 24.5) | 16,4 (14.9, 18.4) | 17,7 (15,4, 19,6) |
Отношение риска (95% ДИ) | 0,69 (0,54; 0,88) | 1,05 (0,86; 1,28) | ||
р-значение | 0,0024 | 0,6355 | ||
PFS, месяцы, медиана (95% ДИ) | 11.4. (10.0, 14.6) | 8,4. (7.4, 9.4) | 7,4 (6.4, 8.0) | 7,5 (7.2, 8.5) |
Отношение риска (95% ДИ) | 0,56 (0,41; 0,76) | 1.10 (0,85; 1,42) | ||
р-значение | 0,0002. | 0,4696 | ||
ЧОО,% (95% ди) | 66,3 (58.8, 73.2) | 38,6 (31.7, 46.0) | 31,7 (25.9, 37.9) | 36,0 (29.6, 42.8) |
Отношение шансов (95% ДИ) | 3,1145 (2,0279, 4,7835) | 0,8478 (0,5767, 1,2462) | ||
р-значение | <0,0001 | 0,3970 | ||
ДИ - доверительный интервал FOLFIRI - плюс иринотекан инфузии 5-фторурацила / folinovoyi кислота, ОС - общий период выживаемости, ЧОО - частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом), ВБП - период выживаемости без прогрессирования.
- В исследовании EMR 62 202-047 - это рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с ранее не получавших лечения метастатического колоректального рака. Исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, оксалиплатина и длительной инфузии 5-фторурацила / folinovoyi кислоты (FOLFOX4) одной химиотерапии. Доля больных с опухолями дикого типа KRAS у пациентов, которые прошли оценку на статус KRAS, составила 57%. Для того, чтобы оценить статус RAS для всех оцениваемых образцов, полученных от пациентов с опухолями дикого типа KRAS мутация были идентифицированы в дополнении к другим мутациям в KRAS экзон 2 гена. Группа больных с мутациями RAS генов, состоящие из пациентов с известными мутациями в экзоне 2 гена KRAS, а также дополнительными пациентами, определенных мутации в генах РАН.
Данные показатели, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.
Исследуемые параметры / статистика | Популяция пациентов с диким типом РАН | Популяция пациентов мутации РАН | ||
Cetuximab плюс FOLFOX4 (N = 38) | Folfox4. (N = 49) | Цетуксимаб плюс FOLFOX4 (N = 92) | Folfox4. (N = 75) | |
OS, месяцы, медиана (95% ДИ) | 19,8 (16.6, 25.4) | 17.8. (13,8, 23,9) | 13,5 (12.1, 17.7) | 17.8. (15.9, 23.6) |
Отношение риска (95% ДИ) | 0,94 (0,56; 1,56) | 1,29 (0,91; 1,84) | ||
р-значение | 0,8002 | 0,1573 | ||
PFS, месяцы, медиана (95% ДИ) | 12,0 (5,8 -) | 5.8. (4.7, 7.9) | 5,6 (4.4, 7.5) | 7,8 (6.7, 9.3) |
Отношение риска (95% ДИ) | 0,53 (0,27; 1,04) | 1,54 (1,04; 2,29) | ||
р-значение | 0,0615 | 0,0309 | ||
ЧОО,% (95% ди) | 57,9 (40.8, 73.7) | 28,6 (16.6, 43.3) | 37,0 (27.1, 47.7) | 50,7 (38.9, 62.4) |
Отношение шансов (95% ДИ) | 3,302 (1,375, 8,172) | 0,580 (0,311, 1,080) | ||
р-значение | 0,0084 | 0,0865 | ||
ДИ - доверительный интервал FOLFOX4 - плюс оксалиплатины длительной инфузии 5-фторурацила / folinovoyi кислоты, ЕЙ - частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом), OS - общая продолжительность жизни, ВБП - период выживаемости без прогрессирования, " - «- не поддается измерению.
В частности, у пациентов с генными мутациями RAS наблюдала негативное влияние добавления цетуксимаба.
- Исследования FIRE-3 - многоцентровое рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с метастатическим колоректальным раком с диким типом KRAS экзона 2 гена. Исследовании сравнивали комбинацию иринотекана и 5-ftorura настой tsylu / folinovoyi кислоты (FOLFIRI) с бевацизумаба или цетуксимаба. РАН оценки состояния гена проводили для образцов опухолей с диким типом KRAS экзон 2 гена, полученный из 407 пациентов, что составляет 69% от общей группы (592 пациентов). В этой группе 342 пациентов имели опухоль с RAS дикого типа, в то время как мутации гена RAS были обнаружены у 65 больных.
Данные показатели, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.
Исследуемые параметры / статистика | Популяция пациентов с диким типом РАН | Популяция пациентов мутации РАН | ||
Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N = 171) | Бевацизумаб плюс FOLFIRI (N = 171) | Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N = 92) | Бевацизумаб плюс FOLFIRI (N = 86) | |
OS, месяцы, медиана (95% ДИ) | 33,1 (24.5, 39.4) | 25,6 (22.7, 28.6) | 20,3 (16.4, 23.4) | 20,6 (17.0, 26.7) |
Отношение риска (95% ДИ) | 0,70 (0,53; 0,92) | 1,09 (0,78; 1,52) | ||
р-значение | 0011 | 0,60 | ||
PFS, месяцы, медиана (95% ДИ) | 10,4 (9.5; 12.2) | 10,2 (9,3; 11,5) | 7,5 (6.1, 9.0) | 10.1. (8.9; 12.2) |
Отношение риска (95% ДИ) | 0,93 (0,74; 1,17) | 1,31 (0,98; 1,78) | ||
р-значение | 0,54 | 0085 | ||
ЧОО,% (95% ди) | 65,5 (57.9, 72.6) | 59,6 (51.9, 67.1) | 38,0 (28.1, 48.8) | 51,2 (40.1, 62.1) |
Отношение шансов (95% ДИ) | 1,28 (0,83; 1,99) | 0,59 (0,32; 1,06) | ||
р-значение | 0,32 | 0097 | ||
ДИ - доверительный интервал FOLFIRI - плюс иринотекан инфузии 5-фторурацила / folinovoyi кислота, ОС - общий период выживаемости, ЧОО - частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом), ВБП - период выживаемости без прогрессирования.
Плоскоклеточный рак головы и шеи
Иммуногистохимическое определение экспрессии EGFR не было проведено, потому что более чем 90% пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи имеют EGFR-экспрессирующих опухолей.
Cetuximab в сочетании с лучевой терапией местно - распространенного заболевания
- В исследовании EMR 62 202-006 - В этом рандомизированном исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба и лучевой терапии с одной лучевой терапии у больных с местно-распространенным раком плоскоклеточный клеток головы и шеи. Cetuximab терапия в дозах, рекомендованных в «дозировке и администрации» начала за неделю до лучевой терапии и продолжалась до конца лучевой терапии.
Данные показатели, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.
Исследуемые параметры / статистика | Лучевая терапия + цетуксимаб (N = 211) | Лучевая терапия (N = 213) | ||
Lokorehionalnyy контроль месяцев, медиана (95% ДИ) | 24,4 | (15.7, 45.1) | 14,9 | (11.8, 19.9) |
Отношение риска (95% ДИ) | 0,68 (0,52; 0,89) | |||
р-значение | 0005 | |||
Операционные системы месяцев, медиана (95% ДИ) | 49,0 | (32,8; 69,5+) | 29,3 | (20.6, 41.4) |
Отношение риска (95% ДИ) | 0,73 (0,56; 0,95) | |||
р-значение | 0018 | |||
CI - доверительный интервал, OS - общий период выживания «+» - означает, что верхний предел не был достигнут.
Добавление цетуксимаба к лучевой терапии более выраженные преимуществам, полученным у пациентов с оптимистическими прогнозами, сделанные на основе оценки стадии опухоли, общий показатель состояния Karnovskoho (КПС) и возраст. Для пациентов с КПС ≤ 80 и старше 65 лет клиническими преимуществами при использовании этой комбинации не было продемонстрировано.
Применение цетуксимаба в комбинации с himioradioterapiyeyu до сих пор не достаточно исследовано, и, следовательно, выгода и риски такого применения не установлены.
Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией с использованием соединений платины с рецидивирующей и / или метастатической болезни
- В исследовании EMR 62 202-002 - рандомизированное исследование пациентов с рецидивирующим и / или метастатическим раком плоскоклеточный клеток головы и шеи, которые не прошли курс химиотерапии. Исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, цисплатина или карбоплатина и 5-фторурацила инфузии одной химиотерапии. Лечение в группе цетуксимаба численность до 6 циклов химиотерапии с использованием соединения платины в комбинации с цетуксимабом, а затем до прогрессирования болезни, проведенной поддерживающей терапии с цетуксимабом.
Данные показатели, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.
Исследуемые параметры / статистика | Цетуксимаб + Устройство СТХ (N = 222) | устройство CTX (N = 220) |
OS, месяцы, медиана (95% ДИ) | 10.1 (8.6, 11.2) | 7.4 (6.4, 8.3) |
Отношение риска (95% ДИ) | 0,797 (0,644, 0,986) | |
р-значение | 0,0362 | |
ВБП, месяцы, медиана (95% ДИ) | 5.6 (5.0, 6.0) | 3.3 (2.9, 4.3) |
Отношение риска (95% ДИ) | 0,538 (0,431, 0,672) | |
р-значение | <0,0001 | |
ЧОО,% (95% ДИ) | 35.6 (29.3, 42.3) | 19.5 (14.5, 25.4) |
р-значение | 0,0001 | |
ДИ - доверительный интервал устройство САЯ - химиотерапии на основе соединений платины, АЯ - частота объективного ответа, ОСЫ - общая продолжительность жизни, ВБП - период выживаемости без прогрессирования.
Добавление цетуксимаба к химиотерапии с использованием соединением платины более выражены преимуществами, полученных у пациентов с оптимистическими прогнозами, сделанные на основе оценки стадии опухоли, общий показатель состояния Karnovskoho (КПС) и возраст. В отличии от периода выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с КПС ≤ 80 и 65 лет и старше, не продемонстрировали клиническую пользу для всего периода выживания.
Cetuximab монотерапия рецидивирующий и / или метастатический заболевание является неэффективным , если предыдущей химиотерапии
- В исследовании EMR 62 202-016 - это открытое исследование цетуксимаба у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком плоскоклеточный клеток головы и шеи, что предыдущая химиотерапия первая линия была неэффективной. Исследование проводилось с группой пациентов, состоящих из 103 человек.
Данные показатели, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.
Исследуемые параметры / статистика | n (%) | 95% ДИ |
ЧОО, частота объективного ответа | 13 (12,6) | 6,9; 20,6 |
DCR, скорость борьбы с болезнями | 47 (45,6) | 35,8; 55,7 |
Ценностные медиана месяцев | 95% ДИ | |
ТТР период до прогрессирования заболевания | 2,3. | 1,6; 3,1 |
OS, период общей выживаемости | 5.8. | 4,9; 7,1 |
ДИ - доверительный интервал, DCR - пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным состоянием в течение по крайней мере 6 недель.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические характеристики цетуксимаба изучены в клинических испытаниях при использовании в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией. На еженедельных внутривенных вливаниях в дозах от 5 до 500 мг / м 2 площади поверхности тела дозозависимой фармакокинетики характеризуется цетуксимаб.
При введении начальной дозы 400 мг / м 2 площади поверхности тела среднего объема распределения цетуксимаба приблизительно равном сосудистого пространство (2,9 л / м2 с диапазоном от 1,5 до 6,2 л / м 2). Среднее С макс (± стандартное отклонение) 185 ± 55 мг / мл. Средний клиренс на м 2 площади поверхности тела составляет 0,022 л / час. С введением в рекомендуемых дозах цетуксимаба имеет большой радиус полураспада от 70 до 100 часов.
Концентрации в сыворотке крови достигают цетуксимаб равновесных значений через три недели после начала монотерапии. Средние концентрации максимальные цетуксимаба являются 155,8 пг / мл после 3-х недель и 151,6 мг / мл после 8 недель лечения, в то время как соответствующие средние концентрации минимум являются 41,3 и 55,4 пг / мл, соответственно. Исследование комбинированной терапии с иринотекана средней минимальной концентрации цетуксимаба составляли соответственно 50 мг / мл в 12-й неделе и 49,4 мг / мл - 36 недель.
Опишем несколько возможных путей метаболизма антител. Для всех этих путей, участвующих в процессах биодеградации антитело к более мелких молекул, т.е. низкомолекулярных пептидов или аминокислот.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Объединенный анализ всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста и почек и печени пациентов.
До сих пор исследования участвовали только пациенты с адекватной функции почек и печени (сывороточный креатинин ≤ 1,5 раза, трансаминаз ≤ 5 раз и билирубина ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы).
Детские Пациенты группа
Исследование фазы I, проводили с педиатрических больных группы (в возрасте от 1 года до 18 лет), страдающих от твердых опухолей, которые трудно химиотерапии, цетуксимаб вводят в комбинации с иринотеканом. Фармакокинетические результаты, полученные в этом исследовании, были аналогичны выводам у взрослых.
Клинические характеристики.
Индикация.
Лечение больных с метастатическим колоректальным раком с диким типом РАН и экспрессии EGFR эпидермального рецептора фактора роста:
- у комбінації з хіміотерапією на основі іринотекану або тривалих інфузій 5-фторура-цилу/фолінової кислоти та оксаліплатину як перша лінія терапії;
- у вигляді монотерапії у випадку неефективної попередньої хіміотерапії на основі оксаліплатину або іринотекану, а також при непереносимості іринотекану.
Лікування пацієнтів із плоскоклітинним раком голови та шиї:
- у комбінації з променевою терапією для лікування локально-поширених форм як перша лінія терапії;
- у комбінації з хіміотерапією на основі сполук платини для лікування рецидивуючих та/або метастатичних пухлин;
- у вигляді монотерапії рецидивуючих та/або метастатичних пухлин у випадку неефективної попередньої хіміотерапії.
Протипоказання.
Ербітукс протипоказаний пацієнтам з відомими тяжкими реакціями гіперчутливості на цетуксимаб (3 або 4 ступінь за критеріями СТСАЕ (Загальні термінологічні критерії побічних реакцій, Національний Інститут Раку США)).
Комбінація Ербітуксу з хіміотерапією із застосуванням оксаліплатину протипоказана пацієнтам з мутаціями або невідомим статусом генів RAS (див. розділ «Особливості застосування»).
Перед тим, як розпочати комбіновану терапію, слід також врахувати протипоказання для застосування супутніх хіміотерапевтичних засобів або променевої терапії.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Забороняється змішувати Ербітукс з іншими лікарськими препаратами, за винятком наведених у розділі «Інструкції щодо приготування та введення інфузій» .
При проведенні комбінованої терапії з препаратами платини може зростати частота випадків тяжкої лейкопенії або тяжкої нейтропенії, що може призвести до зростання частоти розвитку інфекційних ускладнень, таких як фебрильна нейтропенія, пневмонія або сепсис, порівняно з самою хіміотерапією із застосуванням сполук платини.
При проведенні комбінованої терапії з фторпіримідинами спостерігалося зростання частоти випадків ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда та застійну серцеву недостатність, а також випадків долонно-підошовного синдрому (долонно-підошовної кератодермії), порівняно з терапією із застосуванням фторпіримідинів.
При проведенні комбінованої терапії з капецитабіном та оксаліплатином (XELOX) може зростати частота випадків тяжкої діареї.
В офіційному дослідженні лікарських взаємодій було показано, що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не змінюються при одночасному введенні з разовою дозою іринотекану (350 мг/м 2 площі поверхні тіла). Аналогічно, при одночасному введенні з цетуксимабом не змінюються фармакокінетичні характеристики іринотекану.
Інших офіційних досліджень лікарських взаємодій цетуксимабу не проводилось.
Особливості застосування.
Інфузійні реакції, включаючи анафілактичні реакції
Під час лікування часто можуть спостерігатися тяжкі інфузійні реакції, включаючи анафілактичні реакції, але до летальних наслідків вони призводять у поодиноких випадках. Деякі з цих реакцій можуть бути анафілактоїдними чи анафілактичними реакціями за своєю природою або пов'язаними із синдромом вивільнення цитокінів (CRS). У разі розвитку тяжких інфузійних реакцій необхідно негайно та остаточно припинити терапію Ербітуксом та розпочати невідкладне лікування у разі необхідності.
Симптоми інфузійних реакцій можуть розвиватися під час першої інфузії або через кілька годин після її завершення, а також під час введення наступних інфузій.
Пацієнтів слід попередити про можливість розвитку відстрочених реакцій та проінструктувати їх звертатись до лікаря при появі симптомів або ознак інфузійних реакцій. Симптоми можуть включати бронхоспазм, кропив'янку, зниження або підвищення артеріального тиску, втрату свідомості або шок. У поодиноких випадках спостерігались стенокардія, інфаркт міокарда або зупинка серця.
Анафілактичні реакції, наприклад, зумовлені перехресною взаємодією попередньо вироблених IgE антитіл з цетуксимабом, можуть розвинутися вже впродовж кількох хвилин після початку введення першої інфузії. Такі реакції зазвичай призводять до бронхоспазму або кропив'янки і можуть розвиватися незважаючи на проведену премедикацію. Ризик розвитку анафілактичних реакцій суттєво зростає у пацієнтів з алергією на червону їжу або укуси кліщів в анамнезі або з позитивними результатами визначення IgE антитіл до цетуксимабу (α-1-3-галактоза). Таким пацієнтам цетуксимаб можна вводити лише після ретельної оцінки переваг та ризиків застосування з розглядом альтернативних методів лікування, і лише під ретельним наглядом кваліфікованих медичних працівників із забезпеченням доступу до реанімаційного обладнання.
Першу дозу препарату слід вводити повільно зі швидкістю не більше 5 мг/хвилину, а ретельний моніторинг фізичного стану пацієнта проводити щонайменше впродовж 2 годин після введення інфузії. Якщо під час першої інфузії впродовж перших 15 хвилин розвиваються інфузійні реакції, інфузію слід перервати і провести ретельну оцінку переваг та ризиків подальшого застосування препарату, включаючи аналіз того, чи можуть у пацієнта з'явитись IgE антитіла перед введенням наступної інфузії.
Якщо інфузійні реакції розвиваються під час першої інфузії пізніше або під час наступних інфузій, наступні дії залежать від ступеня їхньої тяжкості:
- 1-й ступінь: продовження інфузії з повільною швидкістю під ретельним наглядом;
- 2-й ступінь: продовження інфузії з повільною швидкістю та негайне лікування симптомів інфузійних реакцій;
- 3-й та 4-й ступінь: негайне припинення інфузії, невідкладне лікування симптомів та протипоказання до подальшого застосування цетуксимабу.
Синдром вивільнення цитокінів (CRS) розвивається у межах 1 години після завершення інфузії та менш часто призводить до розвитку бронхоспазму та кропив'янки. Загалом найтяжчі форми CRS спостерігаються після введення першої інфузії.
Легкі або помірні інфузійні реакції є дуже поширеними і проявляються такими симптомами як гарячка, озноб, запаморочення та задишка; вони переважно пов'язані з першою інфузією цетуксимабу. У разі розвитку легких або помірних інфузійних реакцій можна знизити швидкість інфузії. Усі подальші інфузії рекомендується вводити з такою зниженою швидкістю.
Пацієнти, особливо під час першої інфузії, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Особливу увагу рекомендується приділяти пацієнтам з ослабленим загальним станом та існуючими серцево-легеневими захворюваннями.
Дихальні розлади
При застосуванні Ербітуксу повідомлялося про випадки інтерстиціальних захворювань легень у пацієнтів, більшість з яких належала до японської популяції. При виявленні інтерстиціальних захворювань легень необхідно припинити застосування Ербітуксу та розпочати відповідне лікування.
Шкірні реакції
Основними побічними реакціями на застосування цетуксимабу є шкірні реакції, які можуть набувати тяжкого перебігу, особливо при комбінації з хіміотерапією. Під час терапії зростає ризик розвитку вторинних інфекцій (переважно бактеріального походження). Повідомлялося про випадки стафілококового токсичного епідермального некролізу, некротизуючого фасціїту та сепсису, деякі з яких мали летальні наслідки (див. розділ «Побічні реакції»).
У разі розвитку шкірних реакцій, які є дуже поширеними, може потребуватися переривання або припинення лікування. За клінічними протоколами лікування для профілактики шкірних реакцій передбачається застосування оральних препаратів тетрацикліну (6-8 тижнів) та місцеве застосування 1 % крему гідрокортизону зі зволожувачем. Для лікування шкірних реакцій застосовувались місцеві препарати кортикостероїдів помірної або сильної дії або пероральні препарати тетрацикліну.
У разі розвитку тяжких шкірних реакцій (≥ 3 ступеня за СТСАЕ) або при непереносимості застосування цетуксимабу необхідно перервати. Поновлення терапії можливе лише при зниженні тяжкості реакції до 2-го ступеня. Якщо тяжкі шкірні реакції розвиваються вперше, лікування може бути поновлено без зміни дозування.
Якщо тяжкі шкірні реакції розвиваються вдруге або втретє, застосування Ербітуксу слід перервати знову. Терапію можна поновити лише після зниження тяжкості реакції до 2-го ступеня із застосуванням нижчих доз (200 мг/м 2 площі поверхні тіла після другого випадку та 150 мг/м 2 площі поверхні тіла – після третього випадку).
Якщо тяжкі шкірні реакції розвиваються вчетверте або якщо під час переривання лікування їхня тяжкість не зменшується до 2-го ступеня, необхідно остаточно припинити терапію із застосуванням Ербітуксу.
Електролітний дисбаланс
Під час лікування часто спостерігається поступове зниження сироваткових рівнів магнію, що може призводити до тяжкої гіпомагніємії. Гіпомагніємія є оборотною при відміні Ербітуксу. Крім того, внаслідок діареї може розвинутися гіпокаліємія. Також може розвинутися гіпокальціємія; зокрема, при проведенні комбінованої хіміотерапії з препаратами платини частота випадків тяжкої форми гіпокальціємії може зростати.
Визначення сироваткового рівня електролітів рекомендується проводити до початку та періодично під час терапії Ербітуксом. За необхідності рекомендується проведення замісної терапії електролітами.
Нейтропенія та пов ' язані з нею інфекційні ускладнення
При застосуванні Ербітуксу в комбінації з хіміотерапією на основі сполук платини у пацієнтів підвищується ризик розвитку тяжкої нейтропенії, внаслідок якої можуть розвинутися інфекційні ускладнення, такі як фебрильна нейтропенія, пневмонія або сепсис. Такі пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, особливо за наявності шкірних уражень, мукозиту або діареї, які можуть сприяти розвитку інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»).
Серцево-судинні розлади
При лікуванні недрібноклітинного раку легень, плоскоклітинного раку голови та шиї і колоректального раку спостерігалось зростання частоти тяжких та іноді летальних серцево-судинних ускладнень та летальних наслідків їх лікування. У деяких дослідженнях спостерігався зв'язок таких випадків з віком (≥ 65 років) та станом хворих. При призначенні Ербітуксу слід враховувати загальний стан та стан серцево-судинної системи пацієнтів, а також супутнє лікування препаратами з кардіотоксичними властивостями, такими як фторпіримідини.
Розлади з боку органа зору
Пацієнти з ознаками та симптомами загострення або погіршення кератиту, такими як запалення ока, сльозотеча, світлобоязнь, затуманення зору, біль в очах та/або почервоніння очей, повинні негайно звернутися до лікаря-офтальмолога.
При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту, лікування Ербітуксом слід перервати або припинити. При діагностуванні кератиту слід ретельно зважити переваги та ризики подальшого лікування.
Ербітукс з обережністю слід призначати пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою формою сухості очей в анамнезі. Носіння контактних лінз є додатковим фактором ризику розвитку кератиту та виразкового кератиту.
Колоректальний рак у пацієнтів з мутаціями генів RAS
Ербітукс не слід застосовувати для лікування пацієнтів , що страждають на колоректальний рак, пухлини яких мають мутації або невідомий статус генів RAS. Результати клінічних досліджень свідчать про негативне співвідношення переваг та ризиків застосування препарату за наявності у пухлин мутацій генів RAS. Зокрема, у таких пацієнтів при додаванні цетуксимабу до режиму FOLFOX4 спостерігався негативний вплив на період виживання без прогресування захворювання (PFS) та загальний період виживання (OS).
Досвід застосування Ербітуксу в комбінації з променевою терапією при лікуванні колоректального раку обмежений.
Окремі групи пацієнтів
Дотепер у клінічних дослідженнях препарату приймали участь лише пацієнти з адекватними нирковою та печінковою функціями (сироватковий креатинін ≤ в 1,5 рази, трансамінази ≤ в 5 разів і білірубін ≤ в 1,5 рази вище верхньої межі норми).
Застосування Ербітуксу не досліджувалось у пацієнтів з одним або кількома наступними аномальними лабораторними параметрами: гемоглобін < 9 г/дл, кількість лейкоцитів < 3000/мм 3 , абсолютна кількість нейтрофілів < 1500/мм 3 , кількість тромбоцитів < 100000/мм 3 .
Застосування Ербітуксу у пацієнтів з попередніми гематологічними розладами не вивчалося.
При лікуванні пацієнтів літнього віку не потрібно проводити коригування дози препарату, хоча досвід лікування пацієнтів віком від 75 років і старше обмежений.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Рецептори епідермального фактора росту (EGFR) залучені до процесів розвитку плода. Обмежені спостереження на тваринах свідчать про те, що цетуксимаб, як і інші IgG1 антитіла, перетинає плацентарний бар'єр. Дані, одержані у дослідженнях на тваринах, не виявили жодних доказів тератогенності цетуксимабу. Однак спостерігалось зростання частоти абортів, яке мало дозозалежний характер. Даних щодо застосування препарату у вагітних жінок або у жінок у період лактації недостатньо.
Тому жінкам у період вагітності або жінкам, які не застосовують адекватних засобів контрацепції, наполегливо рекомендується призначати Ербітукс лише у випадку, коли потенційні переваги для матері перевищують потенційний ризик для плода.
Оскільки невідомо, чи виділяється цетуксимаб у грудне молоко, жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування Ербітуксом і протягом 2 місяців після введення останньої дози препарату.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Досліджень щодо впливу препарату на здатність пацієнта керувати автомобілем та працювати з технікою не проводилось. У разі розвитку побічних реакцій, які негативно впливають на швидкість реакції та здатність пацієнта сконцентруватися, рекомендується відмовитись від керування автомобілем та роботи з технікою до зникнення цих реакцій.
Спосіб застосування та дози.
Ербітукс можна застосовувати лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських препаратів. Під час інфузії та впродовж щонайменше 1 години після її завершення пацієнти мають перебувати під ретельним медичним наглядом із забезпеченням доступу до реанімаційного обладнання.
Щонайменше за 1 годину перед першою інфузією Ербітуксу пацієнтам слід провести премедикацію антигістамінними препаратами та кортикостероїдами. Рекомендується проводити таку премедикацію перед усіма наступними інфузіями.
За усіма показаннями Ербітукс вводять 1 раз на тиждень. Початкова доза становить 400 мг цетуксимабу на м 2 площі поверхні тіла. У подальшому вводять дози по 250 мг цетуксимабу/м 2 площі поверхні тіла щотижнево.
Колоректальний рак
Для лікування метастатичного колоректального раку Ербітукс застосовують у комбінації з хіміотерапією, а також у вигляді монотерапії. Перед першим застосуванням Ербітуксу необхідно підтвердити дикий статус генів RAS (KRAS та NRAS). Наявність мутацій генів KRAS та NRAS (екзони 2, 3, та 4) слід визначати за допомогою валідованих методів у кваліфікованій лабораторії.
Дозування та рекомендовані модифікації доз супутніх хіміотерапевтичних агентів наведені в інструкціях для застосування відповідних лікарських засобів. Супутні лікарські засоби не можна вводити раніше ніж через 1 годину після завершення інфузії Ербітуксу.
Рекомендується продовжувати лікування Ербітуксом до початку прогресування основного захворювання.
Плоскоклітинний рак голови та шиї
Для лікування локально-поширеного плоскоклітинного раку голови та шиї Ербітукс застосовують у комбінації з променевою терапією. Рекомендується розпочинати терапію Ербітуксом за тиждень до початку променевої терапії та продовжувати її до кінця терміну променевої терапії.
Для лікування рецидивуючого та/або метастатичного плоскоклітинного раку голови та шиї Ербітукс застосовують у комбінації з хіміотерапією на основі сполук платини, після чого проводять підтримуючу монотерапію Ербітуксом до початку прогресування основного захворювання. Хіміотерапію не можна розпочинати раніше ніж через 1 годину після завершення інфузії Ербітуксу.
Спосіб введення
Ербітукс вводять внутрішньовенно за допомогою гравітаційної крапельниці, інфузійного або шприцевого насоса. Першу інфузію слід вводити повільно зі швидкістю не більше 5 мг/хвилину впродовж 120 хвилин. Наступні щотижневі інфузії рекомендується вводити впродовж 60 хвилин. Швидкість інфузії не повинна перевищувати 10 мг / хвилину.
Інструкції щодо приготування та введення інфузій
Для внутрішньовенних інфузій Ербітуксу, які можна вводити за допомогою гравітаційної крапельниці, інфузійного або шприцевого насоса, необхідно використовувати окрему інфузійну лінію, яку в кінці інфузії слід промити 0,9 % стерильним розчином натрію хлориду для ін'єкцій.
Препарат Ербітукс сумісний з:
- поліетиленовими, етилвінілацетатними або полівінілхлоридними контейнерами;
- поліетиленовими, поліуретановими, етилвінілацетатними, поліолефіновими термопластичними або полівінілхлоридними інфузійними наборами;
- поліпропіленовими шприцами для шприцевого насоса.
Інфузійний розчин Ербітуксу необхідно готувати в асептичних умовах наступним чином.
- Для введення за допомогою інфузійного насоса або гравітаційної крапельниці (після розведення 0,9 % стерильним розчином натрію хлориду)
Візьміть пакет для інфузій відповідного розміру з 0,9 % стерильним розчином натрію хлориду. Розрахуйте необхідний об'єм Ербітуксу. За допомогою відповідного стерильного шприца і придатної голки відберіть необхідний об'єм 0,9 % стерильного розчину натрію хлориду з пакета для інфузій. Візьміть відповідний стерильний шприц та приєднайте до нього придатну голку. Відберіть необхідний об'єм розчину Ербітуксу з флакона та перенесіть його в підготовлений пакет для інфузій. Повторюйте цю процедуру доти, поки не буде перенесений розрахований об'єм препарату. Приєднайте інфузійну лінію та перед початком інфузії заповніть її розведеним розчином Ербітуксу. Для введення використовуйте гравітаційну крапельницю або інфузійний насос. Встановіть і контролюйте швидкість введення, як наведено вище.
- Для введення за допомогою інфузійного насоса або гравітаційної крапельниці (без попереднього розведення)
Розрахуйте необхідний об'єм Ербітуксу. Візьміть відповідний стерильний шприц (мінімальною ємністю 50 мл) і приєднайте до нього придатну голку. Відберіть необхідний об'єм розчину Ербітуксу з флакона та перенесіть його в стерильний вакуумований контейнер або пакет. Повторюйте цю процедуру доти, поки не буде перенесений розрахований об'єм препарату. Приєднайте інфузійну лінію та перед початком інфузії заповніть її Ербітуксом. Встановіть і контролюйте швидкість введення, як наведено вище.
- Для введення за допомогою шприцевого насоса
Розрахуйте необхідний об'єм Ербітуксу. Візьміть відповідний стерильний шприц і приєднайте до нього придатну голку. Відберіть необхідний об'єм розчину Ербітуксу з флакона. Зніміть голку і встановіть шприц у шприцевий насос. Приєднайте інфузійну лінію до шприца, встановіть і контролюйте швидкість введення, як наведено вище, і починайте інфузію після заповнення лінії Ербітуксом або 0,9 % стерильним розчином натрію хлориду. У разі необхідності повторюйте цю процедуру, поки не буде введений увесь розрахований об'єм препарату.
Якщо розчин приготовлений, як наведено вище, він зберігає фізико-хімічну стабільність впродовж 48 годин при зберіганні при температурі 25 °С.
Ербітукс не містить протимікробних консервантів або бактеріостатичних агентів. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно після відкриття флакона. Якщо препарат не був використаний відразу і якщо відкриття флакона з препаратом відбувалося не в контрольованих та валідованих асептичних умовах, відповідальність щодо терміну та умов зберігання несе споживач (за звичайних умов термін зберігання при температурі від 2 до 8 °С не повинен перевищувати 24 годин).
Діти.
Ефективність Ербітуксу при лікуванні педіатричної групи пацієнтів віком до 18 років не вивчалася. У дослідженні фази І, що проводилось за участю пацієнтів педіатричної групи, не було виявлено нових питань, пов'язаних з безпекою застосування препарату.
Передозування.
Досвід введення разових доз цетуксимабу вищих за 400 мг/м 2 площі поверхні тіла, або щотижневого застосування доз вищих за 250 мг/м 2 площі поверхні тіла на сьогодні обмежений. У клінічних дослідженнях введення доз до 700 мг цетуксимабу/м 2 площі поверхні тіла раз на два тижні не впливало на профіль безпеки препарату.
Побічні реакції.
Основними побічними реакціями на введення цетуксимабу є шкірні реакції (спостерігаються більше ніж у 80 % пацієнтів), гіпомагніємія (спостерігається більше ніж у 10 % пацієнтів) та інфузійні реакції, які зазвичай проявляються легкими або помірними симптомами більше ніж у 10 % пацієнтів, а у тяжкій формі спостерігаються більше ніж у 1 % пацієнтів.
Для визначення частоти побічних реакцій використовується наступна термінологія: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100); поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); рідкісні (< 1/10000); частота невідома (частота не може бути встановлена на підставі наявних даних).
Знак виноски (*) вказує на те, що нижче наводиться додаткова інформація щодо зазначених побічних реакцій.
Розлади метаболізму та харчування
Дуже часті: гіпомагніємія (див. розділ «Особливості застосування»).
Часті: дегідратація, зокрема спричинена діареєю або мукозитом; гіпокальціємія (див. розділ «Особливості застосування»); анорексія, яка може призводити до зменшення маси тіла.
Розлади з боку нервової системи
Часті: головний біль.
Часті: головний біль.
Частота невідома: асептичний менінгіт.
Розлади з боку органа зору
Часті: кон'юнктивіт.
Часті: кон'юнктивіт.
Нечасті: блефарит, кератит.
Судинні розлади
Нечасті: тромбоз глибоких вен.
Дихальні, торакальні та медіастинальні розлади
Нечасті: емболія легеневої артерії, інтерстиціальні захворювання легень.
Шлунково-кишкові розлади
Часті: діарея, нудота, блювання.
Часті: діарея, нудота, блювання.
Гепатобіліарні розлади
Дуже часті: підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ, ЛФ).
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часті: шкірні реакції*.
Рідкісні: синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз.
Частота невідома: суперінфекція шкіри*.
Загальні розлади та розлади у місці введення
Дуже часті: легкі або помірні інфузійні реакції (див. розділ «Особливості застосування»); мукозит, у деяких випадках у тяжкій формі. Мукозит може призводити до епістаксису.
Часті: тяжкі інфузійні реакції, у деяких випадках ‒ з летальними наслідками (див. розділ «Особливості застосування»), слабкість.
Додаткова інформація
Загалом клінічно значущої різниці у побічних реакціях за гендерною ознакою не спостерігалось.
Шкірні реакції
Шкірні реакції можуть розвинутися більше ніж у 80 % пацієнтів, і переважно вони представлені вугроподібним висипанням та/або, менш часто, свербежем, сухістю шкіри, десквамацією, гіпертрихозом або ураженням нігтів (наприклад, пароніхією). Майже 15 % шкірних реакцій є тяжкими, включаючи поодинокі випадки некрозу шкіри. Більшість шкірних реакцій розвивається у межах перших 3 тижнів терапії. Зазвичай вони минають без наслідків через деякий час після припинення лікування, якщо коригування дози проводилося відповідно до рекомендацій розділу «Особливості застосування».
Ураження шкіри, спричинені Ербітуксом, можуть спровокувати схильність до розвитку суперінфекцій (наприклад, спричинених S . aureus ), що може призвести до наступних ускладнень, наприклад, до розвитку запалення підшкірної жирової клітковини, бешихового запалення, а також до патологій, що потенційно можуть мати летальні наслідки ‒ стафілококового токсичного епідермального некролізу, некротизуючого фасціїту чи сепсису.
Комбіноване лікування
При проведенні комбінованої терапії з хіміотерапевтичними агентами слід враховувати інформацію, наведену у відповідних інструкціях для медичного застосування цих препаратів.
При проведенні комбінованої терапії з препаратами платини може зростати частота випадків тяжкої лейкопенії або тяжкої нейтропенії, що може призвести до зростання частоти розвитку інфекційних ускладнень, таких як фебрильна нейтропенія, пневмонія або сепсис, порівняно із самою хіміотерапією із застосуванням сполук платини.
При проведенні комбінованої терапії з фторпіримідинами спостерігалося зростання частоти випадків ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда та застійну серцеву недостатність, а також випадків долонно-підошовного синдрому (долонно-підошовної кератодермії), порівняно з терапією із застосуванням фторпіримідинів.
У комбінації з місцевою променевою терапією голови та шиї додатково спостерігались побічні ефекти, притаманні променевій терапії (такі як мукозит, променевий дерматит, дисфагія або лейкопенія, переважно у формі лімфоцитопенії). У рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні, у якому брали участь 424 пацієнти, тяжкі форми гострого променевого дерматиту, мукозит та відстрочені побічні реакції, пов'язані з проведенням променевої терапії, спостерігались трохи частіше при комбінованому застосуванні променевої терапії з Ербітуксом, ніж при проведенні однієї променевої терапії.
Термін придатності. 4 роки.
При приготуванні розчину для інфузій відповідно до наведених вище інструкцій в умовах стаціонару розчин зберігає фізико-хімічну стабільність протягом 48 годин при зберіганні при температурі 25 °С.
Ербітукс не містить протимікробних консервантів або бактеріостатичних агентів. З мікробіологічної точки зору, препарат слід використовувати негайно після відкриття флакона. Якщо препарат не був використаний одразу і якщо відкриття флакону з препаратом відбувалось не в контрольованих та валідованих асептичних умовах, відповідальність щодо терміну та умов зберігання несе споживач (за звичайних умов термін зберігання при температурі від 2 до 8 °С не повинен перевищувати 24 годин).
Умови зберігання.
Зберігати при температурі від 2 до 8 °С (у холодильнику).
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 20 мл або 100 мл розчину для інфузій у скляному флаконі, закритому гумовою пробкою та запечатаному алюмінієвим обжимним кільцем з пластиковою кришкою; по 1 флакону у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Мерк КГаА / Merck KGaA
Місцезнаходження та адреси місця провадження діяльності.
Франкфуртер Штрассе 250, D-64293 Дармштадт, Німеччина / Frankfurter Strasse 250, D-64293 Darmstadt, Germany.
ЦЕТУКСИМАБ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа