Личный кабинет
ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА табл. 10 мг блистер №30
rx
Код товара: 556280
Производитель: Фармацевтическая компания Виста (Украина, Киев)
305 400,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
Эверолимус -виста
Эверолимус -виста.
Место хранения:
Активный ингредиент: Everolimus;
1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг Eberolimus;
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (E 321), гипромелоза, лактоза безводная, лактоза, моногидрат, кросс-отчет, стеарат магния.
Лекарственная форма. Таблетки
Основные физико-химические свойства: от белых до почти белых овальных таблеток Dioectou;
2,5 мг: таблетки с тиснением E9VS на одной стороне и 2,5 с другой;
5 мг: таблетки с тиснением E9VS 5 с одной стороны;
10 мг: таблетки с тиснением E9VS 10 с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Другие противоопущенные средства. Ингибиторы белка киназы. ATH L01X E10 код.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Эверолимус является селективным ингибитором MTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). МТОР является основной сериной-терой, активность которого увеличивается в развитии многих типов рака человека.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса 1 MTOR (MTORC1). Ингибирование пути сигнализации MTORC1 предотвращает трансляцию и синтез белков путем уменьшения активности рибосомальной белковой киназы S6 (S6K1) и эукаротического листового института 4E-связывающего белка (4BP-1), который регулирует белки, участвующие в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолиз. Считается, что S6K1 представляет собой фосфорилиты домены 1 функции активации эстрогенного рецептора, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус уменьшает уровень роста фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы опухоли ангиогенеза. У пациентов с комплексом Tuefer-Sclerosis (Tsk) лечение Eberolimus приводит к увеличению концентрации VEGF-A и уменьшения VEGF-D. Эверолимус представляет собой мощный ингибитор роста и распространение опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладких мышц клетки кровеносных сосудов, он уменьшает гликолиз в твердых опухолях in vitro и in vivo .
Фармакокинетика.
Поглощение
У пациентов с твердыми опухолями на поздней стадии максимальные концентрации (C Max ) Eberolimus достигаются через медианное время, равное 1 часам, после ежедневного использования 5 или 10 мг Eberolimus на произвольном или легком еда. Значение C Max - это пропорциональная доза в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PGP.
Воздействие еды
У здоровых добровольцев высокая жирная пища снижала экспозицию системы 10 мг Eberolimus (измеряется AUC) на 22%, а C Max - на 54%. Смазка еда снижает AUC на 32%, а C Макс - на 42%. Однако еда не имела очевидного воздействия на профиль «концентрация - время концентрации» для операционной фазы.
Относительная биодоступность / биоэквивалентность
При изучении относительной биодоступности значение AUC 0- инф при получении таблеток Эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии была эквивалентна соответствующему значению при получении неповрежденных таблеток эреолимуса в дозе 5 × 1 мг Значения C Max при приеме таблеток Everolimus в дозе 5 × 1 мг в форме суспензии составляли 72% от соответствующего значения при получении натуральных таблеток эреолимуса в дозе 5 × 1 мг.
Распределение
Соотношение крови / плазмы для Eberolimus, которая зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг / мл, составляет от 17 до 73%. Количество эреолимуса, содержащегося в плазме, составляет приблизительно 20% от общей концентрации крови, наблюдаемой у пациентов с раком, используя 10 мг Eberolimus / день. Связывание белками плазмы составляет приблизительно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными расстройствами функций печени.
У пациентов с прогрессирующими твердыми опухолями VD составляли 191 литров для видимых центральных частей и 517 л - для видимых периферийных частей.
Метаболизм
Эверолимус - субстрат CYP3A4 и P-Glycoprotein (PGP). После перорального введения Эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека 6 основных метаболитов Everolimus, в том числе 3 моногидроксилированных метаболитов, 2 гидроксилированных изделий с открытым кольцом и фосфатидилхоливым конъюгатом эверолимуса были обнаружены. Эти метаболиты также были обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Деятельность этих метаболитов составляла почти в 100 раз меньше, чем активность Эверолимуса. Следовательно, Эверолимус играет важную роль в общей фармакологической активности.
Ликвидация
Среднее значение CL / F Everolimus после суточной дозы 10 мг у пациентов с твердыми опухолями на более позднем этапе составляла 24,5 л / час. Средний период ликвидации полуэластичности эреолимуса составляет приблизительно 30 часов.
Специальные исследования проекции не проводятся, но есть исследования с участием пациентов, проходящих трансплантацию. После использования одной дозы Eberolimus, помеченной радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином, 80% радиоактивности выводились из фекалий и 5% с мочой. В Кали и моче начальное вещество не было обнаружено.
Фармакокинетика равновесного состояния
После использования Eberolimus у пациентов с твердыми опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC 0 -τ была пропорциональной дозой в суточной дозе от 5 до 10 мг. Состояние равновесия было достигнуто в течение 2 недель. Значение C Max - это пропорциональная доза в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение t max наблюдается через 1-2 часа после дозы. Значение AUC 0-τ и минимальная концентрация перед использованием дозы значительно коррелирует.
Специальные группы пациентов
Нарушение функции печени
Безопасность, переносимость и фармакокинетика Эверолимуса оценивали в двух исследованиях одноразовых пероральных доз эвелолимуса с 8 и 34 взрослыми пациентами с расстройствами печени по сравнению с людьми с нормальной функцией печени.
В первом исследовании средняя ценность AUC Everolimus у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс B.
Во втором исследовании с участием 34 человека с различной степенью отказа печени, экспозиция EVEROLIMUS (I.E., AUC 0- инф ) у пациентов со светом (класс A Child-Pew), умеренный (класс в Child-Pew) и сильной ( Класс C для Child-Pew) расстройства печени были соответственно 1,6, 3,3 и в 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Результаты моделирования фармакокинетики Эверолимуса в многократном применении указывают на пользу дозирования эберолимуса пациентам с расстройствами функции печени в зависимости от их состояния по классификации Childa-Pew.
Основываясь на результатах двух исследований, пациенты с расстройствами функции печени рекомендуются коррекцией дозы.
Нарушение функции почек
У пациентов с твердыми опухолями на поздней стадии существенного эффекта зазора креатинина (25-178 мл / мин) он не был обнаружен Cl / F Everolimus. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон зазора креатинина 11-107 мл / мин) не влиял на фармакокинетику Eberolimus у пациентов, которые подвергались трансплантации.
Педиатрическое население. Дети
У пациентов с усовершенствованной гигантолитической астроцитомой (SEPA) равновесными концентрациями Eberolimus были доз-пропорциональными дозами от 1,35 до 14,4 мг / м 2 .
У пациентов с возрастом 10 лет и пациентам в возрасте 10-18 лет средние геометрические значения C min , нормализовались дозой в мг / м 2 , составляли менее 54% и 40%, сопоставимые для людей у взрослых (от 18 лет), что позволяет предположить, что ценность индустриализации Эверолимуса выше у младших пациентов. Ограниченные данные о пациентах в возрасте до 3 лет (n = 13) указывают на то, что нормализуется по отношению к области оформления поверхности тела (PPT) у пациентов с небольшим ppt (ppt = 0,556 м 2 ) примерно в 2 раза выше у взрослых. Таким образом, считается, что уравновешенное состояние у пациентов до 3 лет может быть достигнуто быстрее.
Фармакокинетика Эверолимуса не было исследовано у пациентов в возрасте до 1 года. Однако деятельность CYP3A4 снизилась при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, что отрицательно влияет на оформление в этой группе пациентов.
Результаты исследований фармакокинетического анализа населения с участием 111 пациентов в возрасте от 1,0 до 27,4 у молодых пациентов. Модели моделирования, используемые для анализа фармакокинетической популяции, показали, что начальная доза 7 мг / м 2 требуется для достижения значения Cin в диапазоне от 5 до 15 нг / мл у пациентов до 3 лет. Таким образом, более высокая начальная доза 7 мг / м 2 рекомендуется для пациентов от 1 до 3 лет.
Пациенты летнего возраста
В фармакокинетической оценке онкологических больных, значительное влияние возраста (27-85 лет) на клиренс Эверолимуса не было обнаружено в устной администрации.
Этнические принадлежности
Индустриализация Эверолимуса в пероральном введении (CL / F) является то же самое у пациентов в монголоидных и европейских гонках с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ фармакокинетики населения, оформление в пероральном введении (CL / F) в нейтроидных гонках, которые подвергались трансплантации, усредненные в среднем на 20% выше.
Клинические характеристики.
Индикация.
- Лечение в сочетании с рецептором прогрессивного гормона Эксемастана - положительный, HER2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в котором нет быстрогирующих заболеваний внутренних органов, если предварительная терапия с ингибиторами не стероидной ароматазы привела к Рецидив или прогрессирование.
- Лечение пациентов с почечной клеточной карциномой на поздней стадии, в которой заболевание прогрессирует на фоне или после терапии VEGF (направлена на фактор роста сосудистого эндотелия).
- лечение неработоспособных или метастатических, скважин или умеренно дифференцированных нейроэндокринных панкреатических опухолей у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.
- Лечение пациентов с подвадным гигантлитином астроцитомой (сеанса), связанной с комплексом Tuefer-Sclerose (TSC), требующим терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.
Доказательство эффективности лечения заключается в изменении объема сегмента. Дальнейший клинический результат, такой как улучшение симптомов, связанных с заболеванием, не обнаружен.
- Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанной с TSC, в котором существует риск осложнений (например, размер опухоли, наличие аневризмов, наличие нескольких опухолей или двухсторонних опухолей), которые не требуют Хирургическое вмешательство.
Доказательства эффективности лечения представляет собой анализ изменений общего объема ангиомиолипомы.
- Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Everolimus-Vista предназначен для лечения неработаемой или метастатической, хорошо дифференцированной (степени 1 или степени 2) нефункциональных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессирующим заболеванием.
Противопоказание.
Повышенная чувствительность к активному ингредиенту, другие производные рапамицина или к любому вспомогательному веществу препарата. Чувствительность к Сиролимусу.
Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.
EVEROLIMUS - это подложка CYP3A4, а также субстрат и умеренный ингибитор PGP. Следовательно, поглощение и дальнейшее устранение эверолимуса могут влиять на вещества, действующие на CYP3A4 и / или PGP. In vitro EveroliMus - это конкурентный ингибитор CYP3A4 и смешанный ингибитор CYP2D6.
Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PGP указаны в таблице 1.
Ингибиторы CYP3A4 и PGP, которые увеличивают концентрацию Everolimus
Вещества, которые ингибируют CYP3A4 или PGP, могут увеличить концентрацию Eberolimus в крови, замедляя метаболизм или выборы эверолимуса из кишечных клеток.
CYP3A4 и PGP Inductors, которые уменьшают концентрацию Everolimus
Вещества, вызывающие CYP3A4 или PGP, могут снизить концентрацию эберолимуса в крови, ускоряющему метаболизму или упругим эвелолиму от клеток кишечника.
Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правезстатин (подложка PG).
Одноразовое применение Эверолимуса со здоровыми добровольными волонтерами одновременно с аторвастатином или праавастатином не повлияло на фармакокинетику аторвастатина, правестатина и эполимуса и общей биореактивности HMG-Co-Reductase в плазме крови в клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы HMG-CO-редуктазы.
Пациенты должны проверить рабдомиолиза и другие побочные эффекты.
Мидазолам (субстрат CYP 3 A 4 A ).
В процессе двухэтакционного перекрестного обследования фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев использовали пероральную дозу 4 мг Сидазолеума в период 1. В период 2 они использовали эреолимус 10 мг 1 раз в день на 5 Дни и одноразовая доза 4 мг Сидазолеум с последней дозой Эверолимуса. C Max Midazolam увеличился в 1,25 раз (90% ди, 1.14-1.37), AUC∞ увеличился в 1,32 раза (1,22-1,39). Период полураспада Мидазолама оставался без изменений. Это исследование показало, что Everolimus является слабой ингибитором CYP3A4.
Таблица 1
Влияние других активных веществ на Everolimus
Активное вещество по типу взаимодействия | Взаимодействие - изменить AUC / C MAX EVEROLIMUS. Коэффициент средних геометрических значений (наблюдаемый диапазон) | Рекомендации для одновременного применения | |
Мощные ингибиторы CYP3A4 / PGP | |||
Кетоконазол | Значение AUC увеличилось в 15,3 раза (диапазон 11,2-22,5). Значение C Max увеличилось на 4,1 раза (диапазон 2,6-7). | Не рекомендуется одновременное использование Eberolimus и мощных ингибиторов. | |
Андтраконазол, Иноназол Вориконазол | Не исследован. Возможна значительна увеличивать Концентрации Эверолимуса. | ||
Телтромицин, Кларитромицин | |||
Нефазодон. | |||
Ритонавир, Атазанавир, Саквинавир, Даранавир, Интонирование, нельфинавир | |||
Умеренные ингибиторы CYP3A4 / PGP | |||
Эритромицин | Значение AUC увеличилось в 4,4 раза (диапазон 2-12,6). Значение C Max увеличилось в 2 раза (диапазон 0,9-3,5). | Если использование умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP не может быть обнаружено осторожно. Пациенты с ангиомиолипомой почек, связанные с TSC: если пациент требует одновременного использования умеренного ингибитора CYP3A4 или PGP, можно учитывать целесообразность уменьшения дозы до 5 или 2,5 мг в день. Однако клинические данные для такой коррекции дозы отсутствуют. Из-за изменчивости в межсебъекции рекомендуемая коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных эффектов. Если использование умеренного ингибитора останавливается, он должен иметь в виду, что период препарата из организма составляет не менее 2-3 дней (средний период удаления для большинства умеренных ингибиторов), и только после его завершения, Он может быть снова использован препаратом Everolimus-Vista в дозе, которую пациент взял к началу сопутствующей терапии. Пациенты с SCC, связанные с TSC: если пациенты требуют одновременного использования умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP, доза уменьшается на 50%. Дальнейшее снижение дозы рекомендуется устранить нежелательные реакции. Минимальная концентрация Everolimus в цельной крови должна оцениваться примерно через 2 недели после сопутствующего использования умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP. В случае отмены умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP следует иметь в виду, что период устранения препарата из организма составляет не менее 2-3 дней (средний период удаления для большинства умеренных ингибиторов), и только После его завершения можно повторно применить препарат в дозе, который был до начала применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP, а минимальная концентрация эберолимуса в крови должна оцениваться примерно через 2 недели после любого изменения дозы. Пациенты с ракообразной карциномой почек ( NCCS ), нейроэндокринные панкреатические опухоли (NEP) и гормонов-рецептор-положительный рак молочной железы : Если у пациента требуется одновременное использование умеренного ингибитора CYP3A4 или PGP, доза снижается до 5 или 2,5 мг 1 раз в день. Однако клинические данные для такой коррекции дозы нет. Из-за изменчивости межсигубоектации рекомендуемая коррекция дозы не может быть приемлемой для всех пациентов, поэтому рекомендуется следить за возникновением побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора останавливается, следует иметь в виду, что период удаления препарата из организма составляет не менее 2-3 дней (средний период удаления для большинства умеренных ингибиторов), и только после его Завершение, его можно использовать для повторного применения эбелолимов в дозе, которую пациент принимался до сопутствующей терапии., | |
Иматиниб | Значение AUC увеличилось в 3,7 раза. Значение C Max увеличилось в 2,2 раза. | ||
Верапамил | Значение AUC увеличилось в 3,5 раза (диапазон 2.2-6.3). Значение C Max увеличилось в 2,3 раза (диапазон 1,3-3,8). | ||
Циклоспорин для устного применения | Значение AUC увеличилось в 2,7 раза (диапазон 1,5-4,7). Значение C Max увеличилось в 1,8 раза (диапазон 1,3-2,6). | ||
Флуконазол | Не исследован. Можно увеличить концентрацию Everolimus. | ||
Дилтиазема | |||
Дронарон | Не исследован. Можно увеличить концентрацию Everolimus. | ||
Ампренавир, Фозампренавир | Не исследован. Можно увеличить концентрацию Everolimus. | ||
Грейпфрутовый сок или другие продукты питания, которые влияют на CYP3A4 / PGP | Не исследован. Можно увеличить концентрацию Everolimus (варианты эффекта могут быть разными). | Слід уникати цієї комбінації. | |
Потужні та помірні індуктори CYP3A4 | |||
Рифампіцин | Значення AUC знизилося на 63 % (діапазон 0-80 %). Значення C max знизилося на 58 % (діапазон 10-70 %). | Не слід одночасно застосовувати потужні індуктори CYP3A4. Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК: якщо пацієнт потребує одночасного застосування потужного індуктора CYP3A4, слід розглянути доцільність підвищення дози препарату з 10 мг на добу до 20 мг на добу, поетапно підвищуючи дозу на 5 мг на 4-у та 8-у добу після початку застосування індуктора. Передбачається, що така доза препарату корегує показник AUC до діапазону, що спостерігається без застосування індукторів. Проте клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні. При припиненні застосування індуктора, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3-5 днів (достатній строк, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після закінчення цього періоду можна знову застосовувати препарат у дозі, яку застосовували до початку одночасного застосування препаратів. Пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК: пацієнти, які застосовують потужні індуктори CYP3A4, можуть потребувати підвищення дози еверолімусу для досягнення такої ж експозиції, як і в пацієнтів, які не застосовують потужних індукторів. Дозування слід титрувати до досягнення концентрацій 5-15 нг/мл. Якщо концентрації менші за 5 нг/мл, добову дозу можна збільшувати на 2,5 мг кожні 2 тижні, перевіряючи концентрацію еверолімусу та оцінюючи його переносимість перед збільшенням дози. При припиненні застосування потужного індуктора слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3-5 днів (достатній строк, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після закінчення цього періоду можна знову застосовувати препарат Еверолімус-Віста, доза повинна бути такою ж, як і до застосування потужного індуктора CYP3A4. Концентрацію еверолімусу потрібно оцінити приблизно через 2 тижні після будь-якої зміни дози. Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози: якщо пацієнт потребує одночасного застосування потужного індуктора CYP3A4, дозу еверолімусу підвищують від 10 мг до 20 мг на добу, додаючи по 5 мг на 4-у добу та 8-у добу від початку застосування індуктора. Вважається, що така доза еверолімусу призведе до значення AUC, що спостерігається без застосування індукторів. Однак клінічних даних щодо такої корекції дози немає. При припиненні лікування індуктором слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3-5 днів (достатній період, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після його закінчення знову можна застосовувати еверолімус у дозі, яку пацієнт приймав до початку супутньої терапії. | |
Дексаметазон | Не досліджувалося. Можливе зниження концентрації. | ||
Протиепілептичні засоби (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) | Не досліджувалося. Можливе зниження концентрації. | ||
Ефавіренц, невірапін | Не досліджувалося. Можливе зниження концентрації. | ||
Звіробій (Hypericum perforatum) | Не досліджувалося. Можливе значне зниження концентрації. | Під час терапії еверолімусом не слід застосовувати препарати, що містять звіробій. | |
Препарати, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус
З огляду на результати in vitro , малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату Еверолімус-Віста у дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що супутнє застосування перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання C max мідазоламу на 25 %, AUC (0‑ inf ) – на 30 %. Цей вплив, ймовірно, зумовлений пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, які є субстратами CYP3A4 та/або PgP.
Однак клінічно значущого впливу на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується.
– Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило мінімальну концентрацію C min октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.
Супутнє застосування еверолімусу та екземестану збільшувало C min і C2h екземестану на 45 % і 64 % відповідно. Проте відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися у двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних ефектів, пов'язаних із застосуванням екземестану, не спостерігалося серед пацієнток із гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Збільшення рівнів екземестану навряд чи впливатиме на ефективність або безпеку.
Супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)
Пацієнти, які супутньо застосовують інгібітор АПФ (наприклад, раміприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.
Вакцинація
Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування еверолімусом ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування еверолімусом слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта–Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.
Особливості застосування.
Неінфекційний пневмоніт
Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи еверолімус. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався у пацієнтів, які застосовували еверолімус, зокрема у пацієнтів, які застосовували еверолімус за показанням (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами, як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекційний пневмоніт. У пацієнтів із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози слід виключити із диференціальної діагностики неінфекційного пневмоніту опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP) . Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові та посилення вже наявних респіраторних симптомів.
Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування еверолімусу без корекції дози.
Якщо симптоми помірні (ступінь 2) або тяжкі (ступінь 3), може бути показано застосування кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.
– Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК
У разі розвитку тяжких симптомів неінфекційного пневмоніту терапію еверолімусом відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування еверолімусу розпочинають зі зменшеної на 50 % добової дози, що була призначена залежно від індивідуальної клінічної картини.
– Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
У разі розвитку тяжких або середньої тяжкості симптомів неінфекційного пневмоніту терапію еверолімусом відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування еверолімусу розпочинають з дози 5 мг на добу.
Для пацієнтів, які потребують застосування кортикостероїдів для лікування неінфекційного пневмоніту, може бути доцільне проведення профілактики пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP) .
Інфекції
Еверолімус має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку в пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які застосовували еверолімус, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP) , та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до сепсису, респіраторної або печінкової недостатності), а іноді летальними.
Лікарі та пацієнти повинні пам'ятати про посилений розвиток інфекцій при застосуванні еверолімусу. Пацієнтам з інфекціями слід призначити відповідну терапію, і ці інфекції повинні повністю регресувати до початку лікування еверолімусом. Під час застосування еверолімусу слід уважно спостерігати за можливою появою ознак та симптомів розвитку інфекцій. У разі діагностування інфекційного захворювання негайно призначають адекватне лікування, а також переривають застосування або зовсім відміняють еверолімус.
У разі діагностування інвазивної системної грибкової інфекції еверолімус відміняють негайно, а пацієнту призначають відповідну протигрибкову терапію.
Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii ( carinii ) ( PJP, PCP ), іноді з летальнім наслідком, у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов'язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може потребуватися проведення профілактики PJP/PCP у разі необхідності одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.
– Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii ( carinii ) ( PJP, PCP ), у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов'язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може бути потрібна профілактика PJP/PCP у разі одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.
Серйозні та опортуністичні інфекції
Пацієнти, які застосовують імунодепресанти, у тому числі еверолімус, мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних), серед них BK-вірусасоційована нефропатія і JC-вірусасоційована прогресуюча розсіяна лейкоенцефалопатія. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призвести до серйозних ускладнень або до летального наслідку, що повинні враховувати лікарі при диференційній діагностиці пацієнтів з ослабленим імунітетом і погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами.
Лімфоми або інші злоякісні новоутворення
У пацієнтів, які застосовують імуносупресанти, включаючи еверолімус, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов'язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватися на наявність новоутворень шкіри, рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, слід використовувати відповідний сонцезахисний крем.
Гіперліпідемія
Сумісне застосування еверолімусу і мікроемульсії циклоспорину або такролімусу пацієнтам, які перенесли трансплантацію, було пов'язано зі збільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, що може потребувати відповідного лікування. Пацієнтам, яким призначено еверолімус, потрібно контролювати рівень ліпідів і у разі необхідності провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно пацієнтів із наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи еверолімус, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії еверолімусом для пацієнтів із тяжкою стійкою гіперліпідемією.
Пацієнтам, які застосовують еверолімус у поєднанні з інгібітором ГМК-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролювати можливий розвиток побічних ефектів.
Тромботична мікроангіопатія/тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром
Одночасне застосування еверолімусу з інгібітором кальциневрину (ІКН) збільшує ризик ІКН-індукованого гемолітичного уремічного синдрому/тромботичної тромбоцитопенічної пурпури/тромботичної мікроангіопатії.
Чоловіче безпліддя
У медичній літературі повідомляється про оборотну азооспермію та олігоспермію у пацієнтів, які застосовували інгібітори mTOR. Доклінічні токсикологічні дослідження показали, що еверолімус може зменшити сперматогенез, необхідно враховувати ризик чоловічого безпліддя внаслідок тривалої терапії.
Реакції підвищеної чутливості
При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції підвищеної чутливості, що проявлялися, але не були обмежені такими симптомами, як анафілаксія, диспное, припливи, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).
Сумісне застосування з інгібіторами АПФ
Пацієнти, які паралельно приймають інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (проявляється у вигляді набряку дихальних шляхів чи язика, з порушенням функції дихання або без такого).
Утворення виразок у ротовій порожнині
У пацієнтів, які отримували лікування еверолімусом, спостерігалися виразки у роті, стоматит та мукозит ротової порожнини. Стоматит частіше виникає на протязі перших 8 тижнів лікування. У таких випадках рекомендовано призначати профілактично і/або з метою лікування засоби для місцевого застосування, таких як пероральний розчин кортикостероїдів без спирту в якості рідини для полоскання рота. Однак слід уникати ополіскувачів, що містять спирт або перекис водню, йод та похідні чебрецю, оскільки вони можуть погіршити стан. Рекомендується моніторинг і лікування грибкової інфекції, особливо у пацієнтів, які отримують препарати на основі стероїдів. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.
Випадки ниркової недостатності
Випадки ниркової недостатності (у тому числі гострої ниркової недостатності), деякі з них‒з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Слід проводити моніторинг функції нирок у пацієнтів з додатковими факторами ризику, які можуть ще більше погіршити функцію нирок.
Лабораторні аналізи та моніторинг
Функція нирок
У процесі клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії еверолімусом та періодично потому проводять моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), білків у сечі або сироваткового креатиніну.
Рівень глюкози у крові
У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії. До початку терапії еверолімусом та періодично потому проводять моніторинг сироваткового рівня глюкози в крові натще. Більш частий моніторинг рекомендується, якщо еверолімус застосовують супутньо з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити гіперглікемію. По можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування еверолімусу.
Рівень ліпідів у крові
Зареєстровані випадки дисліпідемії (у тому числі гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії). До початку терапії еверолімусом та періодично під час його застосування рекомендується контролювати рівні холестерину та тригліцеридів у крові, а також регулювати їх за допомогою належної медикаментозної терапії.
Показники крові
У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії еверолімусом та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.
Взаємодії
Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом PgP. Якщо сумісного застосування помірного інгібітора або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, дозу еверолімусу коригують на основі прогнозованої AUC.
Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування у такій ситуації. Тому одночасне лікування еверолімусом та потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендоване.
Слід з обережністю застосовувати еверолімус у комбінації із субстратами CYP3A4 для перорального застосування, які мають вузький терапевтичний індекс, через можливу взаємодію між цими лікарськими засобами. Якщо еверолімус застосовують із субстратами CYP3A4 для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, пімозидом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідином або похідними алкалоїдів ріжків), за пацієнтом слід спостерігати щодо появи небажаних явищ, описаних в інструкції із застосування субстратів CYP3A4 для перорального застосування.
Порушення функції печінки
Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК
Не рекомендується застосовувати препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА пацієнтам:
• із нирковою ангіоміоліпомою, пов'язаною з ТСК, та супутніми тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом–П'ю), крім випадків, коли потенційна користь переважає ризик;
• віком ≥18 років із СЕГА та супутніми тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом–П'ю);
• віком <18 років із СЕГА та супутніми порушеннями функції печінки (класи A, B та C за Чайлдом–П'ю).
Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Експозиція еверолімусу зростала у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом–П'ю), середньої тяжкості (клас В за Чайлдом–П'ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом–П'ю) порушеннями функції печінки.
Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом–П'ю) еверолімус рекомендується застосовувати тільки тоди, коли можлива користь перевищує ризик.
Дотепер немає жодних даних клінічних досліджень ефективності або безпеки, які б дозволили рекомендувати корекцію дози для лікування небажаних реакцій у пацієнтів із порушеннями функції печінки.
Вакцинація
Під час лікування еверолімусом вакцинацію живими вакцинами не проводять.
Пацієнтам дитячого віку із СЕГА у разі відсутності потреби у негайному лікуванні рекомендується до початку терапії пройти серію дитячих щеплень живими вірусними вакцинами згідно з місцевими рекомендаціями.
Лактоза
Пацієнтам із рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.
Ускладнення при загоєнні ран
Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміцину, включаючи еверолімус. Тому протягом передопераційного періоду еверолімус слід застосовувати з обережністю.
– Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Карциноїдні пухлини
Під час рандомізованого, подвійного сліпого, багатоцентрового дослідження за участю пацієнтів із карциноїдними пухлинами еверолімус плюс октреотид-депо був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності застосування еверолімусу (виживаність без прогресування), а проміжний аналіз загальної виживаності у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Тому безпека та ефективність застосування еверолімусу для пацієнтів із карциноїдними пухлинами не були доведені.
Прогностичні фактори розвитку нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень
У пацієнтів із нефункціонуючими нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень та хорошими прогностичними базовими факторами, наприклад клубовою кишкою як первинної пухлини та нормальними значеннями хромограніну A або без ураження кісткового мозку, індивідуальну оцінку співвідношення користь/ризик слід проводити до початку терапії препаратом Еверолімус-Віста. Обмежені докази переваг оцінки виживаності без прогресування були отримані у підгрупі пацієнтів із клубовою кишкою як первинної пухлини.
– Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК
Кровотечі
Серйозні випадки кровотеч, деяких із летальним наслідком, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували еверолімус за наявності онкологічної патології. Серйозних випадків ниркової кровотечі не було зареєстровано при застосуванні при ТСК.
Слід бути обережними пацієнтам, які застосовують препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА, особливо під час одночасного застосування з діючими речовинами, що впливають на функцію тромбоцитів або можуть збільшити ризик кровотечі, а також пацієнтам із порушеннями згортання крові в анамнезі. Лікарі та пацієнти повинні бути уважними щодо ознак і симптомів кровотечі протягом усього періоду лікування, особливо у разі комбінування факторів ризику кровотеч.
Застосування у період вагітності або годування груддю .
Контрацепція
Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та до 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад, пероральний, ін'єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев'язування маткових труб, повне утримання від статевих зв'язків, бар'єрні методи, внутрішньоматкові засоби або жіночу/чоловічу стерилізацію).
Вагітність
Дані щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Еверолімус не призначають під час вагітності, якщо потенційна користь для жінки не переважає потенційний ризик для плода.
Еверолімус не рекомендований жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.
У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.
Період годування груддю
Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко. Проте дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тварин виявили, що ці речовини потрапляють у молоко лактуючих тварин. Тому жінки, які застосовують еверолімус, не повинні годувати дитину груддю.
Фертильність
Невідомо, чи може еверолімус призводити до безплідності, однак у пацієнтів жіночої статі під впливом еверолімусу спостерігалася аменорея (вторинна аменорея та інші порушення менструального циклу) та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/ фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків та жінок, які застосовують Еверолімус-Вісту.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Еверолімус може чинити незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Якщо під час лікування еверолімусом пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем та роботи з механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Лікування препаратом ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракової терапії, з метою проведення необхідного клінічного моніторингу застосування лікарського засобу.
Доза
– Пацієнти з НКК на пізній стадії, неоперабельними або метастатичними, добре чи помірно диференційованими НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Рекомендована доза еверолімусу становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати доти, доки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.
Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.
Коригування доз у зв ' язку з виникненням побічних реакцій
Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Дозу препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА можна зменшити або препарат можна тимчасово відмінити. При небажаних реакціях ступеня 1 у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо потрібне зменшення дози, то пропонується доза 5 мг на добу, але не менше.
У таблиці 2 стисло викладені рекомендації щодо зниження дози, призупинення або припинення застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА внаслідок побічних реакцій. Надаються також загальні рекомендації щодо ведення пацієнтів. Клінічний висновок лікаря визначає план ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.
Таблиця 2
Корекція дози препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв'язку з побічними реакціями
Небажана реакція | Тяжкість 1 | Корекція дози препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА та рекомендації щодо ведення пацієнтів | |
Неінфекційний пневмоніт | ступінь 2 | Розглянути доцільність призупинення лікування, до зменшення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі 5 мг на добу. Припинити лікування у разі відсутності відновлення протягом 4 тижнів. | |
ступінь 3 | Призупинити лікування препаратом ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА до зменшення симптомів до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсичності ступеня 3 розглянути доцільність припинення лікування. | ||
ступінь 4 | Припинити застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА | ||
Стоматит | ступінь 2 | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів стоматиту ступеня 2 призупинити застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі 5 мг на добу. | |
ступінь 3 | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі 5 мг на добу. | ||
ступінь 4 | Припинити застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА . | ||
Інші прояви негематологічної токсичності (за винятком метаболічних порушень) | |||
ступінь 2 | У разі помірних проявів токсичності корекція дози не потрібна. Якщо прояви токсичності посилюються, слід тимчасово призупинити застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів токсичності ступеня 2 призупинити застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату у дозі 5 мг на добу. | ||
ступінь 3 | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсичності ступеня 3 розглянути доцільність припинення лікування. | ||
ступінь 4 | Припинити застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА | ||
Метаболічні порушення (наприклад, гіперглікемія, дисліпідемія) | |||
ступінь 2 | Корекція дози не потрібна. | ||
ступінь 3 | Тимчасове призупинення застосування препарату. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі 5 мг на добу. | ||
ступінь 4 | Припинити застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА | ||
Тромбоцитопенія | ступінь 2 (<75, ≥50×10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £1 ступеня (≥75×10 9 /л). Поновлювати застосування препарату у тій самій дозі. | |
ступінь 3 та 4 (<50×10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до покращення симптомів до £1 ступеня (≥75×10 9 /л). Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу. | ||
Нейтропенія | ступінь 2 (≥1×10 9 /л) | Корекція дози не потрібна. | |
ступінь 3 (<1, ≥0,5×10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £2 ступеня (≥1×10 9 /л). Поновити застосування препарату у тій самій дозі. | ||
ступінь 4 (<0,5×10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £2 ступеня (≥1×10 9 /л). Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу. | ||
Фебрильна нейтропенія | ступінь 3 | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £2 ступеня (≥1,25×10 9 /л) та зникнення пропасниці. Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу. | |
ступінь 4 | Припинити застосування. | ||
1 Ступені тяжкості відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (СТСАЕ) версії 3.0 Національного інституту раку США (US NCI)) | |||
– Пацієнти з н ирковою ангіоміоліпомою, пов'язаною з ТСК
Рекомендована доза препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА становить 10 мг 1 раз на добу.
Лікування повинно тривати поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності. Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.
– Пацієнти з СЕГА, пов'язаною з ТСК
Для отримання оптимального терапевтичного ефекту може бути потрібним проведення точного титрування препарату. Дози, що добре переносяться та мають ефективність, варіюють у різних пацієнтів. Супутня протиепілептична терапія може впливати на метаболізм еверолімусу та може сприяти такому варіюванню.
Дози розраховуються індивідуально на основі ППТ, що визначається за формулою Дюбуа, де маса (W) виражена у кілограмах, а зріст (Н) – у сантиметрах:
ППТ = (W 0 , 425 × H 0 , 725 ) × 0,007184
Рекомендована початкова доза препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА для лікування пацієнтів із СЕГА становить 4,5 мг/м 2 . Вища початкова доза 7 мг/м 2 рекомендується пацієнтам віком від 1 до 3 років на підставі фармакокінетичних симуляцій. Для отримання бажаної дози можна поєднувати таблетки ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА з різним дозуванням.
Мінімальні концентрації еверолімусу у цільній крові слід вимірювати не пізніше ніж через 1 тиждень від початку лікування пацієнтів віком <3 років та приблизно через 2 тижні після початку лікування пацієнтів віком ≥3 років. Дозу необхідно титрувати для досягнення мінімальних концентрацій від 5 до 15 нг/мл. Дозу можна збільшувати для одержання вищих залишкових концентрацій у цільовому діапазоні з метою досягнення оптимальної ефективності з урахуванням переносимості пацієнта.
Рекомендації щодо дозування лікарського засобу при терапії дітей із СЕГА подібні до таких для дорослих пацієнтів з СЕГА, за винятком пацієнтів віком від 1 до 3 років та пацієнтів із порушеннями функції печінки.
Об'єм СЕГА слід оцінити приблизно через 3 місяці після початку терапії препаратом ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА і відповідно відкоригувати дозу препарату, враховуючи зміни об'єму СЕГА, відповідну мінімальну концентрацію препарату та переносимість пацієнтом.
Після досягнення стабільної дози слід проводити моніторинг найнижчих концентрацій кожні 3-6 місяців у пацієнтів зі змінами ППТ або кожні 6-12 місяців у пацієнтів зі стабільною ППТ протягом усього періоду лікування.
Лікування повинно тривати, поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.
Якщо прийом препарату пропущено, пацієнт не повинен застосовувати додаткову дозу, а повинен прийняти звичайну призначену йому наступну дозу.
Корекція дози у зв ' язку з виникненням небажаних реакцій
Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Дозу препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА можна зменшити або препарат можна тимчасово відмінити. При небажаних реакціях ступеня 1 у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо необхідно зменшити дозу, рекомендована доза повинна бути приблизно на 50 % меншою, ніж попередньо призначена добова доза. При зменшенні дози нижче найменшого доступного дозування лікарського засобу слід розглянути доцільність переходу на застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА 1 раз на дві доби.
У таблиці 3 викладені рекомендації щодо корекції доз при певних побічних реакціях.
Таблиця 3
Корекція дози препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв'язку з побічними реакціями
Небажана реакція | Тяжкість 1 | Корекція дози препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА |
Неінфекційний пневмоніт | ступінь 2 | Розглянути доцільність призупинення лікування до зменшення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. Припинити лікування у разі відсутності відновлення протягом 4 тижнів. |
ступінь 3 | Призупинити лікування препаратом ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА до зменшення симптомів до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. У разі повторного розвитку проявів токсичності ступеня 3 розглянути доцільність припинення лікування. | |
ступінь 4 | Припинити застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА. | |
Стоматит | ступінь 2 | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів стоматиту ступеня 2 призупинити застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. |
ступінь 3 | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. | |
ступінь 4 | Припинити застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА. | |
Інші реакції негематологічної токсичні реакції (за вийнятком метаболічних явищ) | ступінь 2 | У разі помірних проявів токсичності корекція дози не потрібна. Якщо прояви токсичності посилюються, слід тимчасово призупинити застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів токсичності ступеня 2 призупинити застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА до покращення до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. |
ступінь 3 | Тимчасове призупинення застосування препарату до покращення до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. У разі повторного розвитку проявів токсичності ступеня 3 розглянути доцільність припинення лікування. | |
ступінь 4 | Припинити застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА. | |
Метаболічні явища (наприклад, гіперглікемія, дисліпідемія) | ступінь 2 ступінь 3 | Корекція дози не потрібна. Тимчасове призупинення застосування препарату. Повторно розпочати застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. |
ступінь 4 | Припинити застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА. | |
Тромбоцитопенія | ступінь 2 (< 75, ≥ 50 × 10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до ≤1 ступеня (≥ 75 × 10 9 /л). Поновити застосування препарату у тій самій дозі. |
ступені 3 та 4 (< 50 x 10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до ≤1 ступеня (≥ 75 × 10 9 /л). Поновити застосування препарату у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. | |
Нейтропенія | ступінь 2 (≥ 1 × 10 9 /л) | Корекція дози не потрібна. |
ступінь 3 (< 1, ≥ 0,5 × 10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £ 2 ступеня (≥ 1 × 10 9 /л). Поновити застосування препарату у тій самій дозі. | |
ступінь 4 (< 0,5 × 10 9 /л) | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £ 2 ступеня (≥ 1 × 10 9 /л). Поновити застосування препарату у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. | |
Фебрильна нейтропенія | ступінь 3 | Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £ 2 ступеня (≥ 1,25 × 10 9 /л) та зникнення гарячки. Поновити застосування препарату у дозі, приблизно на 50 % меншій, ніж попередньо призначена добова доза. |
ступінь 4 | Припинити застосування. | |
1 Ступені тяжкості: 1 – легкий; 2 – середній; 3 – тяжкий; 4 – загрозливий для життя (за загальними критеріями оцінки тяжкості небажаних явищ (СТСАЕ) версії 3.0 Національного інституту раку США (US NCI)). | ||
Терапевтичний моніторинг лікарського засобу
У пацієнтів, які проходять лікування з приводу СЕГА, необхідно проводити терапевтичний моніторинг концентрації еверолімусу у крові, використовуючи валідований метод аналізу. Мінімальні концентрації слід оцінювати приблизно через 2 тижні після введення першої дози, після будь-якої зміни дози, після початку або зміни одночасного застосування CYP3A4 індукторів чи інгібіторів та після будь-яких змін у характеристиках функції печінки (за шкалою Чайлда–П'ю). У пацієнтів віком <3 років слід проводити моніторинг найнижчих концентрацій не пізніше ніж через 1 тиждень від початку лікування та після будь-яких змін дозування або змін лікарських форм.
Терапевтичний лікарський моніторинг концентрації еверолімусу в крові із застосуванням затвердженої аналітичної методики може бути потрібний для пацієнтів, які проходять лікування з приводу ангіоміоліпоми нирки, пов'язаної з ТСК, після початку або зміни одночасного застосування CYP3A4 індукторів чи інгібіторів та після будь-яких змін у характеристиках функції печінки (за шкалою Чайлда–П'ю).
По можливості не слід змінювати валідований метод аналізу та лабораторію для проведення терапевтичного лікарського моніторингу протягом усього періоду лікування.
Особливі популяції
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
Корекція дози не потрібна.
Порушення функції нирок
Корекція дози не потрібна.
Порушення функції печінки
Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози, пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК
• Легкі порушення функції печінки (клас А за Чайлдом‒П'ю): рекомендована доза становить 7,5 мг на добу.
• Порушення функції печінки середньої тяжкості (клас B за Чайлдом–П'ю): рекомендована доза становить 5 мг на добу.
• Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлдом–П'ю): рекомендовано застосовувати препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА лише тоді, коли очікувана користь переважує ризик. У такому разі доза повинна становити не більше 2,5 мг на добу.
Слід проводити корекцію дози у разі змін характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда–П'ю) у пацієнта протягом лікування.
Пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК
Пацієнти віком ≥18 років
• Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за Чайлдом–П'ю): 75 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі ППТ (округляється до найближчої дози препарату).
• Порушення функції печінки середнього ступеня (клас B за Чайлдом–П'ю): 25 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі ППТ (округляється до найближчої дози препарату).
• Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлдом–П'ю): не рекомендується.
C min еверолімусу у цільній крові слід визначати приблизно через 2 тижні після початку лікування або після будь-яких змін характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда–П'ю).
Пацієнти віком <18 років
Препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА не рекомендується застосовувати пацієнтам (віком до 18 років) із ТСК, які мають СЕГА та порушення функції печінки.
Спосіб застосування
Препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА слід застосовувати перорально 1 раз на добу в один і той самий час незалежно від вживання їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати або подрібнювати.
Для пацієнтів із ТСК, які мають СЕГА і які не можуть ковтати таблетки з клінічних причин, таблетки препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА безпосередньо перед застосуванням можна повністю диспергувати у склянці із приблизно 30 мл води шляхом обережного перемішування до повного розпадання таблеток (приблизно 7 хвилин). Після прийому диспергованого препарату залишок необхідно повторно розмішати у такому ж об'ємі води і проковтнути.
Діти.
Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
Безпеку та ефективність застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА дітям (віком до 18 років) не встановлено. Дотепер даних немає.
Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК
Безпека та ефективність застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА дітям (віком до 18 років) з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, за відсутності СЕГА не встановлені. Жодних даних немає.
Безпека, ефективність та фармакокінетичний профіль застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА дітям віком до 1 року із СЕГА, пов'язаною з ТСК, не встановлені. Жодних даних немає.
Рекомендовані дози препарату для дітей із СЕГА відповідають рекомендованим дозам для дорослих пацієнтів із СЕГА, за винятком пацієнтів із порушеннями функції печінки.
Дані щодо впливу еверолімусу на затримку росту/розвитку при тривалому лікуванні пацієнтів цієї вікової категорії відсутні.
Передозування.
Досвід передозування у людини дуже обмежений. У дорослих пацієнтів одноразові дози до 70 мг призводили до сприйнятливого профілю гострої переносимості.
У разі підозри на передозування важливо виміряти концентрацію еверолімусу в крові. В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримуючі заходи. Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози препарату).
– Додатково пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК
Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози еверолімусу).
Діти.
Обмежена кількість педіатричних пацієнтів зазнали дії доз еверолімусу, що перевищували 10 мг/м 2 /добу. Ніяких ознак гострої токсичності у цих випадках зареєстровано не було.
Побічні реакції.
Згідно з об'єднаними даними з безпеки, найпоширенішими небажаними реакціями (частота виникнення ≥1/10) були (у порядку зменшення): стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, порушення смакових відчуттів, пневмоніт, гіперглікемія, зниження маси тіла, свербіж, астенія, периферичні набряки, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель та головний біль.
Найбільш поширеними небажаними реакціями 3-4 ступеня тяжкості (частота ≥1/100 та <1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, втома, інфекції, пневмоніт, діарея, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, лімфопенія, протеїнурія, кровотеча, гіпофосфатемія, висипання, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та цукровий діабет. Ступені тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0 та 4.03.
Найчастішими небажаними реакціями (кількість випадків становила ≥ 1/10, останні розцінювалися дослідником як такі, що мають відношення до лікування) із загальних об'єднаних даних з безпеки були (у порядку зменшення частоти): стоматит, аменорея, інфекції верхніх дихальних шляхів, гіперхолестеринемія, назофарингіт, акне, порушення менструального циклу, синусит, отит середнього вуха та пневмонія.
Найчастішими небажаними реакціями 3-4 ступеня (частота ≥1 %) були стоматит, пневмонія, нейтропенія, аменорея, пірексія та вірусний гастроентерит і целюліт. Ступені відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (CTCAE) версії 3.0.
Таблиця 4 містить дані, які охоплюють побічні реакції, зареєстровані з найвищою частотою у процесі клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували еверолімус по 10 мг на добу, порівняно з групою пацієнтів, які застосовували плацебо. Таблиця 5 містить дані, які охоплюють побічні реакції за кількістю випадків на основі об'єднаних даних пацієнтів, які приймали еверолімус у рамках трьох досліджень ТСК (включаючи обидва подвійних сліпих та відкрите додаткове дослідження). Побічні реакції у таблицях 4 та 5 наведені відповідно до класифікації систем і органів MedDRA і за частотою виникнення. Категорія частоти визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення проявів.
Таблиця 4
Інфекції та інвазії | |||||
дуже часто | інфекції а* | ||||
З боку крові та лімфатичної системи | |||||
дуже часто | анемія | ||||
часто | тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія | ||||
нечасто | панцитопенія | ||||
рідко | істинна еритроцитарна аплазія | ||||
З боку імунної системи | |||||
нечасто | повищена чутливість | ||||
З боку обміну речовин та харчування | |||||
дуже часто | зниження апетиту, гіперглікемія, гіперхолестеринемія | ||||
часто | гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія, цукровий діабет, гіперліпідемія, гіпокаліємія, дегідратація, гіпокальціємія | ||||
З боку ендокринної системи | |||||
нечасто | гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення ФСГ і ЛГ) | ||||
Психічні розлади | |||||
часто | безсоння, тривожність | ||||
З боку нервової системи | |||||
дуже часто | порушення смакових відчуттів, головний біль, судоми | ||||
часто | сонливість | ||||
нечасто | агресія, агевзія | ||||
З боку органів зору | |||||
часто | набряк повік, гіперемія ока | ||||
нечасто | кон'юнктивіт | ||||
З боку серця | |||||
дуже часто | перикардіальний випіт | ||||
нечасто | застійна серцева недостатність | ||||
З боку судинної системи | |||||
часто | кровотечі b , артеріальна гіпертензія, лімфоцеле, тромбоемболія вен, тромбоз трансплантата | ||||
нечасто | припливи, тромбоз глибоких вен | ||||
рідко | лейкоцитокластичний васкуліт | ||||
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення | |||||
дуже часто | пневмоніт c , епістаксис, кашель, плевральний випіт | ||||
часто | диспное, тромбоемболія легеневої артерії, глоткові запалення, інфекції нижніх дихальних шляхів | ||||
нечасто | кровохаркання, легенева емболія, легеневий альвеолярний протеїноз | ||||
рідко | гострий респіраторний дистрес-синдром | ||||
З боку шлунково-кишкового тракту | |||||
дуже часто | стоматит d , діарея, нудота | ||||
часто | блювання, відчуття сухості у роті, біль у животі, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині та гортані, диспепсія, дисфагія, панкреатит, зниження апетиту | ||||
З боку печінки | |||||
часто | підвищення рівнів АЛТ та АСТ, підвищення рівня білірубіну | ||||
нечасто | гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця | ||||
З боку шкіри та підшкірних тканин | |||||
дуже часто | висипання, свербіж, вугровий дерматит | ||||
часто | сухість шкіри, ураження нігтів, помірна алопеція, акне, еритема, оніхоклазія, долонно-підошовний еритродизестезійний синдром, шкірна ексфоліація, ураження шкіри, рожевий лишай, ранева інфекція, хірургічне ускладнення рани | ||||
рідко | ангіоневротичний набряк | ||||
З боку скелетної системи та сполучних тканин | |||||
часто | біль у суглобах | ||||
нечасто | міалгія | ||||
З боку нирок та сечовивідних шляхів | |||||
часто | протеїнурія * , підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність * , інфекції сечовивідних шляхів | ||||
нечасто | підвищена частота сечовипускання у денний час, гостра ниркова недостатність * , некроз ниркових канальців, пієлонефрит | ||||
З боку репродуктивної системи та молочних залоз | |||||
часто | вторинна аменорея/дисбаланс ФСГ/ЛГ , підвищення рівня ЛГ, нерегулярні менструації e , менструації із затримкою, менорагія, вагінальні кровотечі, кісти яєчника, еректильна дисфункція | ||||
нечасто | аменорея e | ||||
Загальні розлади | |||||
дуже часто | втомлюваність, астенія, периферичні набряки, грижа післяопераційного рубця | ||||
часто | пропасниця | ||||
нечасто | біль у грудях некардіологічного походження, порушення ходи, порушення загоєння ран | ||||
исследование | |||||
дуже часто | зменшення маси тіла, зниження рівня імуноглобуліну G у крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази, порушення рівня печінкових ферментів | ||||
* Див. також підрозділ «Опис окремих небажаних реакцій». a Включає всі реакції у пункті «Інфекції та інвазії» системи за класом органа, включаючи (часто) пневмонію, інфекції сечових шляхів; (нечасто) бронхіт, оперізувальний лишай, сепсис, абсцес та окремі випадки опортуністичних інфекцій [наприклад, аспергільоз, кандидоз, пневмоцистна пневмонія (спричинена Pneumocystis carinii ) (PJP, PCP) та гепатит B (див. також розділ 4.4)] і (рідко) вірусний міокардит. b Включаючи різні випадки кровотеч із різних місць, не зазначені окремо. c Включаючи (часто) пневмоніт, інтерстиціальні захворювання легень, легеневі інфільтрації та (рідко) легеневі альвеолярні кровотечі, легеневу токсичність і альвеоліт. d Включаючи (дуже часто) стоматит, (часто) афтозний стоматит, появу виразок на слизовій оболонці рота та на язику та (нечасто) біль ясен, глосит, глосодинія. e Частота базується на кількості жінок віком від 10 до 55 років, що зазначені в узагальнених даних. | |||||
Таблиця 5
Небажані реакції, про які повідомлялося у дослідженнях ТСК
Інфекції та інвазії | ||
дуже часто | інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, синусит, отит, пневмонія a | |
часто | інфекції сечовидільної системи, фарингіт, целюліт, стрептококовий фарингіт, вірусний гастроентерит, гінгівіт, оперізувальний герпес | |
нечасто | вірусний бронхіт | |
З боку крові та лімфатичної системи | ||
часто | лейкопенія, анемія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія | |
З боку імунної системи | ||
нечасто | підвищена чутливість | |
З боку обміну речовин і харчування | ||
дуже часто | гіперхолестеринемія | |
часто | гіперліпідемія, зниження апетиту, гіпофосфатемія, гіпертригліцеридемія, гіперглікемія | |
Психічні порушення | ||
часто | роздратування, агресія | |
нечасто | безсоння | |
З боку нервової системи | ||
часто | головний біль, дисгевзія | |
З боку судинної системи | ||
часто | артеріальна гіпертензія, лімфатичний набряк | |
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення | ||
часто | кашель, носові кровотечі, пневмоніт | |
З боку шлунково-кишкового тракту | ||
дуже часто | стоматит b | |
часто | діарея, нудота, блювання, біль у животі, біль у ротовій порожнині, метеоризм, запор, гастрит | |
З боку шкіри та підшкірних тканин | ||
дуже часто | вугри | |
часто | висип c , вугреподібний дерматит, сухість шкіри, свербіж, алопеція | |
нечасто | ангіоневротичний набряк | |
З боку скелетної системи та сполучних тканин | ||
нечасто | рабдоміоліз | |
З боку нирок та сечовивідних шляхів | ||
часто | протеїнурія | |
З боку репродуктивної системи та молочних залоз | ||
дуже часто | аменорея d , порушення регулярності менструацій d | |
часто | вагінальні кровотечі, менорагія, кіста яєчника, затримка менструацій d | |
Загальні розлади | ||
часто | втомлюваність, пірексія | |
исследование | ||
часто | підвищення концентрації лактатдегідрогенази у крові, підвищення концентрації ЛГ у крові, втрата маси тіла | |
нечасто | підвищення концентрації ФСГ у крові | |
a Включає пневмонію, спричинену pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). b Включає (дуже часто) стоматит, появу виразок у ротовій порожнині, афтозний стоматит та (нечасто) біль у яснах, глосит, появу виразок на губах, появу виразок на язиці. c Включає (часто) висипання, еритематозні висипання, еритему та (нечасто) макульозні висипання, макулопапульозні висипання, генералізовані висипання d Частота вказана для групи жінок віком від 10 до 55 років, які перебувають на лікуванні, за об'єднаними даними. | ||
Опис окремих небажаних реакцій
Застосування еверолімусу під час клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.
У процесі клінічних досліджень і в постмаркетингових спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов'язане з випадками ниркової недостатності (у тому числі з летальним наслідком), протеїнурії та підвищеної концентрації креатиніну сироватки крові. Рекомендується моніторинг функції нирок.
За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, траплялися випадки ангіоневротичного набряку як при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, так і без нього.
– Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК
У ході клінічних досліджень при застосуванні еверолімусу спостерігалися випадки кровотеч.
Рідко спостерігалися летальні випадки при застосуванні при онкологічних показаннях. Серйозні випадки ниркових кровотеч при ТСК-показаннях були відсутні.
Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися у процесі онкологічних клінічних досліджень та у постмаркетинговий період, були серцева недостатність, легенева емболія, тромбоз глибоких вен, порушення загоєння ран та гіперглікемія.
– Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози
За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, застосування еверолімусу супроводжувалося випадками аменореї (вторинної аменореї та інших порушень менструального циклу).
За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень під час постмаркетингового спостереження, застосування еверолімусу було пов'язано з випадками пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii ( carinii ) (PJP, PCP) , іноді з летальним наслідком.
Пацієнти літнього віку
В об'єднаній популяції для оцінки безпеки 37 % пацієнтів, які приймали еверолімус, були віком ≥65 років. Частота небажаних реакцій, що призводили до припинення застосування препарату, була більшою у пацієнтів віком ≥65 років (20 % проти 13 %). Найчастішими небажаними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату, були пневмоніт (у тому числі інтерстиціальне захворювання легень), стоматит, втома та задишка.
Діти.
У II фазі базового дослідження 22 із 28 досліджених пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років, а у базовому дослідженні фази ІІІ 101 зі 117 пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років. У обох дослідженнях частота, тип і тяжкість небажаних реакцій у дітей та підлітків у цілому відповідали таким у дорослих, за винятком інфекцій, що спостерігалися з більшою частотою, особливо у дітей віком до 3 років.
Термін придатності . 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка . По 5 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. за рецептом.
Виробник.
Сінтон Хіспанія, С.Л.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Пол. Лес Салінес, вул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат , Барселона, 08830, Іспанія.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа