КАДСИЛА порошок для инф. 160 мг фл. №1

Место хранения:

Активное вещество: трастузумаб эматанн;

1 флакон содержит 100 мг или 160 мг трастузина для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузионного содержания с помощью имматузинского трастузина 20 мг / мл;

Вспомогательные вещества: сахароза, гидроксид натрия, янтарная кислота, полисорбат 20.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузии.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная таблетка от белого до почти белой.

Фармакотерапевтическая группа.

Другие противоопущенные средства. Моноклональные антитела.

ATH L01X код C14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Cadsil ^® , TraTuzumab Emantasin, является сопряженным антителом с препаратом, в котором антитело представлена ​​трастузумабом - гуманизированным моноклональным антителом к ​​рецепторам 2 класса роста человека (HER2) IgG1, ковалентно связанного с микротрубочным ингибитором DM1 ( Производное Mayantasin) Стабильный тиофирный связующий агент MCC (4- [N-MaleimidomeThyl] циклогексан-1-карбоксилат). Ematansin принадлежит комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаб конъюгировал в среднем молекул 3,5 дм1. TraTuzumab Ematansin специально связывается с HER2.

Сопряжение DM1 с Trastuzumab обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с помощью гиперэкспониций HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 Trastuzumab Emtainsin подвергается рецепторов-опосредованной интернализацией и последующей деградацией лизосомов, что приводит к выделению DM1 -содержащих цитотоксических катаболитов (в основном Lysine-MCC-DM1).

Cadsil ^® сочетает в себе механизмы для Trastuzumab и DM1:

• TraTuzumab Ematansin, а также трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с рецепторами FCγ и дополнением C1Q. Кроме того, CADSIL ^® , а также трастузумаб, ингибирует выделение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через Pi3-K (фосфатидилозитол-3-киназу) -date Path и медиатирует антитедообразную клетку, опосредованную цитотоксичность (ADCC) в раке молочной железы человека. Клетки, которые экспрессируют ее2.

• DM1, цитотоксическая составляющая лекарственного элемента CADSIL ^® , связывается с тубулином. Ингибируя полимеризацию Tubulin DM1 и Trastuzumab Emtansin, в G2 / M-фазе клеточного цикла есть клетки, что приводит к гибели клеток из-за апоптоза. Результаты анализа цитотоксичности in vitro показали, что активность DM1 в 20-200 раз выше, чем активность тактан и алкалоидов баранта.

• Связывающий агент MCC предназначен для ограничения системного выпуска и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует обнаружение очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Фармакокинетика.

Поглощение

TraTuzumab Ematansin вводится внутривенно. Исследование по изучению других маршрутов не было проведено.

Распределение

У пациентов, которые участвовали в исследовании TDM4370G / ^BO21977 и получили причинно-следственную подготовку в дозе 3,6 мг / кг внутривенно каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация (C _Max ) человеческого трастузумаба в сыворотке составила 83,4 (± 16,5) мкг. / мл. На основании данных фармакокинетического анализа населения после внутривенного введения препарата центральный объем распределения человеческого трастузумаба составил 3,13 литра и подошел к объему плазмы крови.

Метаболизм

Ожидается, что TraTuzumab Ematansin подвергается деконъявиру и катаболизму протеолизом в клеточных лизосом. In vitro , изучение обмена веществ в микросах печени человека показывает, что DM1, компонент компонента Emtasin Trastuzumab, метаболизируется в основном с участием CYP3A4 и меньшей степени CYP3A5. DM1 не ингибирует базовый CYP450 in vitro ферментов. Катаболиты, в том числе LYS-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, встречаются на низких уровнях в плазме крови человека. In vitro dm1 представляет собой субстрат R-гликопротеина.

Разведение

На основании данных анализа популяции фармакокинетики (ФК) после внутривенного введения препарата причинно-следственного ^{® с раком HER2-положительной метастатической молочной железы оформление CACSIL ® составляло} 0,68 л / день, а полувелищ (T _1/2 ) около 4 дней. Не было никакого накопления препарата Cacsil ^® после повторного введения препарата в виде внутривенного настой каждые 3 недели.

Основываясь на данных населения FC-анализ массы тела, уровень альбумина, сумма самых длинных диаметров целевых поражений, определяемых критериями для оценки реакции на твердых опухолях (рецирку), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастезумаба, Помимо аспартата-аминотрансферазы (AST), были определены как статистически значимые ковариаты для фармакокинетических параметров Emtasin Trastuzumn. Однако степень влияния этих ковариата на экспозицию эмантасина TraTuzumab показывает, что, за исключением массы тела, эти ковариата вряд ли оказывают клинически значимое влияние на воздействие препарата ^Cacsil® . Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариата (то есть функция почек, расы и возраста) на фармакокинетику в общем трастузумаб и ДМ1 была ограничена и клинически не значительна. Во время доклинических исследований было обнаружено, что катабольный эмантасин трастузумаба, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном получены из желчи с минимальным выходом мочи.

Линейность / нелинейность

Препарат Cadsil ^® с внутривенным введение каждые 3 недели продемонстрировали линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг / кг; Пациенты, получающие дозы менее или при 1,2 мг / кг, были быстрее.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Применение пациентам летнего возраста

Население фармакокинетический анализ препарата Cacsil ^® показал, что возраст пациента не влияет на фармакокинетику препарата. Никаких существенных различий не наблюдалось в фармакокинетике препарата ^Cacsil® между пациентами <65 лет (n = 577), пациенты в возрасте 65-7555 гг. (N = 78) и пациентов в возрасте 75 лет (n = 16).

Нарушение функции почек

Никакое формальное фармакокинетическое исследование с участием пациентов с нарушенной почечной функцией. Население фармакокинетический анализ препарата Cacsil ^® показал, что зазор креатинина не влияет на фармакокинетику препарата. Фармакокинетика Cacsil ^® у пациентов со светом (клиренс креатинина 60-89 мл / мин, N = 254) или умеренного (клиренс креатинина 30-59 мл / мин, N = 53) расстройство функции почек было похоже на наблюдаемые фармакокинетики. У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл / мин, N = 361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелой почечной функцией (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) ограничены (n = 1), поэтому никаких рекомендаций для дозирования препарата не должно быть невозможным.

Нарушение функции печени

Нет формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени.

Другие отдельные группы пациентов

Население фармакокинетический анализ препарата Cacsil ^® показал, что гонка пациента, по-видимому, не влияет на фармакокинетику препарата. Поскольку преобладающая часть пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях препарата Cacsil ^® , были женщины, эффект пола на фармакокинетику препарата ^Cacsil® был официально не оценен.

Клинические характеристики.

Индикация.

Cacsil ^® используется у пациентов с ее 2-х положительным неработовым локальным или метастатическим раком молочной железы в виде монотерапии после предварительной химиотерапии, в которую входили трастузумаб и группа танцевалов (отдельно или в сочетании), или с рецидивом заболевания в течение или в течение 6 месяцев После завершения адъювантной терапии, который включал трастузумаб и препарат из группы танценсов (отдельно или в сочетании).

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Никаких официальных исследований в взаимодействии препарата ^Cacsil® с другими лекарствами не проводились. In vitro , изучение метаболизма в микросом человека, показывает, что DM1, компонент компонента Emtasin Trastuzumab, метаболизируется в основном с участием CYP3A4 и в меньшей степени - CYP3A5. Осторожно следует принимать при одновременном использовании препарата ^CAP3A4 с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, андтраконазол, кларитромицин, атазановир, индинавир, непланец, нефонавир, ритонавир, сахнавира, талитромицин и кариконазол) из-за потенциала Для увеличения воздействия DM1 и токсичности. Ввиду этого необходимо учитывать использование альтернативного лекарственного средства, который отсутствует или минимальный потенциал ингибирующего воздействия на CYP3A4. Если одновременное использование мощных ингибиторов CYP3A4 не может избежать, необходимо учитывать задержку лечения трастузумабом эмтасином, пока не возникает очистка мощных ингибиторов крови Cyp3a4 (приблизительно 3 периода ингибиторов полураспада). В случае, если одновременное использование мощного ингибитора CYP3A4 и лечение эмтатасина TraTuzumab нельзя отложить, состояние пациентов следует контролировать с побочными реакциями.

Особенности приложения.

Чтобы улучшить отслеживание биологических лекарств, торговое название препарата используемого (Cadsil ^® ) должно быть четко указано в медицинской документации пациента.

Чтобы предотвратить медицинские ошибки, важно проверить флакон этикетки, чтобы убедиться, что лекарственная подготовка, которая была подготовлена ​​и введена, представляет собой Cadsil ^® ( ^{TraTuzumab Ematansin} ), а не herceptin® (Trastuzumab).

Токсический эффект на легких

В ходе клинических исследований подготовки ^Cacsil® имелись случаи интерстициального заболевания легочной болезни (IL), включая пневмоники, которые иногда привели к развитию острого синдрома дыхательных бедствий или летальных последствий (см. Раздел «Побочные реакции»). Симптомы включают одышку, кашель, усталость и инфильтраты в легких.

Рекомендуется наконец остановить лечение пациентами ^Cacsil® , которое диагностирует интерстициальное заболевание легких или пневмонита.

У пациентов с дисплатом в состоянии покоя благодаря прогрессирующим злокачественным новообразованиям, осложнениям и сопутствующие заболевания могут наблюдаться повышенный риск развития нежелательных явлений из легких.

Гепатотоксичность

Во время клинических испытаний во время лечения Kadsil ^® наблюдался гепатотоксичность, предпочтительно в виде бессимптомного увеличения концентраций трансаминазы сыворотки (градус 1-4 трансминита) (см. Раздел «Побочные реакции»). Увеличение уровней трансаминаз обычно было временным, с максимальным увеличением 8 дней после нанесения препарата и с последующим восстановлением до степени 1 или ниже перед следующим циклом. Также наблюдал совокупный эффект препарата ^{причина причина} на уровне трансаминазы (число пациентов с отклонением уровня ALT / AST увеличилось в следующих циклах).

В большинстве случаев пациенты с повышенным уровнем трансаминаса показали снижение показателей до степени 1 или к нормальным уровням в течение 30 дней с даты приема последней дозы препарата Cacsil ^® (см. Раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение Cacsil ^® , наблюдалось серьезные печени и желчевыводящие тракты, в том числе узловая регенеративная гиперплазия печени, которые иногда имели летальные последствия из-за повреждения печени, вызванного использованием препарата. Полученные результаты могут повлиять на присутствие сопутствующих заболеваний и / или сопутствующее использование лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.

Функция печени должна контролироваться до лечения и каждый раз после использования дозы Cadsil ^® . У пациентов с первоначальным увеличением уровня Alt (например, в связи с метастазами печени) предрасположенность к повреждению печени с более высоким риском возникновения событий от печени 3-5 градусов или увеличение уровня образцов печени может быть замечено. Рекомендации по сокращению доз препарата или прекращения его использования в случае повышенного уровня трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови обозначены в разделе «Способ применения и дозы» .

У пациентов, получающих лечение Kadsil ^® , в результате биопсии печени, обнаружены случаи узловой регенеративной гиперплазии (VRG) печени. VRG представляет собой редкое заболевание печени, характеризующую широко распространенным доброкачественным преобразованием печени паренхимы в небольшие узлы регенерации; БРГ может привести к разработке портальной гипертонии без цирроза печени. Диагноз ГРГ может быть подтвержден только гистопатологическим обследованием. Возможность развития ГРГ должна рассматриваться у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертонии и / или в присутствии структур, характерных для цирроза печени, наблюдается во время компьютерной томографии (CT) печени, но с нормальными уровнями трансаминаса и в отсутствие других проявлений цирроза печени., После диагностики обработки GRG Kadsil ^® следует прекратить.

Использование пациентов с ^Cacsil® с уровнями трансаминаз сыворотки> 2,5 х VMN или общий билирубин> 1,5 х VMN не изучался. Лечение Cacsil ^® Пациентам CACSIL ® с уровнями трансаминазы сыворотки> 3 x VMN с сопутствующим уровнем общего количества билирубина> 2 x VMN должно быть прекращено.

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие лечение Kadsil ^® , включены в группу повышенного риска развития дисфункции левой желудочковой. У пациентов, получающих лечение Kadsil ^® , фракция выбросов левой желудочки (LVEF) было <40%, поэтому существует потенциальный риск симптоматической застойной сердечной недостаточности (см. Раздел «Побочные реакции»). Общие факторы риска для возникновения сердечных мероприятий и событий, выявленных во время терапии Trastuumum при адъювантном лечении рака молочной железы, является возрастом пациента более 50 лет, низким уровнем LVEF (<55%), низкий уровень LVEF до или после применения Паклитаксел в адъювантном режиме, предварительное или одновременное использование антигипертензивных препаратов, до терапии антрациклинами и высоким индексом массы тела (> 25 кг / м ² ).

Перед лечением и на регулярных промежутках (например, раз в три месяца) во время лечения Kadsil ^® должен проводить стандартную сердечную функцию (эхокардиографию или радионуклидной жеребуя (Muga)). Во время клинических исследований пациенты имели начальную LVEF ≥ 50%. Из клинических испытаний исключены пациенты с историей застойной сердечной недостаточности, серьезная сердечная аритмия, которая требует лечения, анамнеза инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев рандомизации или открытой остывании в состоянии покоя из-за прогрессивных злокачественных новообразований. В случае дисфункции левого желудочка введение препарата следует отложить или лечить, чтобы остановиться (см. Раздел «Способ применения и доза»).

Инфузионные реакции

Не изучал лечение пациентами ^Cacsil® , в которых использование трастузумаба наконец прекратилось из-за возникновения инфузионных реакций; Лечение Cacsil ^® не рекомендуется для пациентов. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать с реакциями инфузии, особенно во время первой инфузии.

Во время клинических исследований использование препаратов Cacsil ^® зарегистрировано в реакциях инфузии, характеризующихся наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемии, озноб, гипертермии, одышку, артериальная гипотензия, дыхание свистящих, бронхоспазм и тахикардия. В общем, эти симптомы не были серьезными (см. Раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти реакции передаются в течение периода времени от нескольких часов до одного дня после прекращения инфузии. Лечение Cacsil ^® пациенты с тяжелыми инфузионными реакциями должны быть приостановлены. Решение о повторном лечении должно основываться на клинической оценке степени тяжести реакции. Лечение препарата ^Cacsil® должно быть окончательно остановлено в случае угрожающих реакций инфузии (см. Раздел «Способ применения и доза»).

Реакция повышенной чувствительности

TraTuzumab не изучался пациентами Ematassin, в котором лечение трастузумаб было окончательно прекращено из-за реакций гиперчувствительности; Лечение эмтатасина трастузумаба не рекомендуется для пациентов.

Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать в отношении гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь одинаковые проявления, что и инфузионные реакции. Во время клинических исследований использование Cadsil ^® наблюдалось случаи серьезных анафилактических реакций. Для негайного застосування повинні бути доступні лікарські засоби для усунення таких реакцій, а також обладнання для надання невідкладної допомоги. При розвитку істинної реакції гіперчутливості (тяжкість реакції збільшується при наступних інфузіях) лікування трастузумабом емтансином потрібно остаточно припинити.

Тромбоцитопенія

У ході проведення клінічних досліджень препарату Кадсіла ^® часто реєструвалася тромбоцитопенія, або зменшена кількість тромбоцитів, і була частою побічною реакцією, яка призводила до припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Під час клінічних досліджень частота випадків і тяжкість тромбоцитопенії були вищі у пацієнтів монголоїдної раси (див. розділ «Побічні реакції»).

Спостерігалися випадки кровотечі з летальним наслідком. У ході проведення клінічних досліджень препарату Кадсіла ^® були зареєстровані випадки геморагічних явищ тяжкого ступеня, включаючи крововиливи в центральну нервову систему; ці явища виникали незалежно від етнічної приналежності. У деяких зареєстрованих випадках пацієнти також отримували антикоагулянтну терапію.

Рекомендується контролювати кількість тромбоцитів перед введенням кожної дози препарату Кадсіла ^® . Пацієнтів з тромбоцитопенією (≤ 100 000/мм ³ ) і пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію (наприклад варфарин, гепарин, низькомолекулярний гепарин), слід ретельно спостерігати під час лікування трастузумабом емтансином. Не вивчалося застосування препарату Кадсіла ^® пацієнтам з кількістю тромбоцитів < 100000/мм ³ до початку лікування. У разі зниження кількості тромбоцитів до ступеня 3 або вище (< 50000/мм ³ ) препарат Кадсіла ^® застосовувати не слід доти, доки кількість тромбоцитів не відновиться до ступеня 1 (≥ 75000/мм ³ ) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нейротоксичність

У ході проведення клінічних досліджень препарату Кадсіла ^® були зареєстровані випадки периферичної нейропатії, головним чином ступеня 1, які були представлені переважно сенсорною нейропатією. Пацієнти з початковою периферичною нейропатією ≥3 ступеня були виключені з клінічних досліджень. Слід тимчасово припинити лікування препаратом Кадсіла ^® пацієнтів, у яких спостерігається периферична нейропатія ступеня 3 або 4, до зникнення симптомів або до поліпшення результатів до ступеня ≤ 2. Стан пацієнтів необхідно клінічно контролювати на постійній основі стосовно появи ознак/симптомів нейротоксичності.

Вміст натрію в допоміжних речовинах

Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг)/дозу, тобто вважається таким, що не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків і жінок

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Кадсіла ^® і принаймні протягом 7 місяців після закінчення лікування. Чоловікам-пацієнтам та їх партнеркам також слід використовувати ефективні засоби контрацепції.

Вагітність

Немає даних щодо застосування препарату Кадсіла ^® вагітним жінкам. При застосуванні препарату вагітною трастузумаб, компонент препарату Кадсіла ^® , може шкідливо впливати на плід або призвести до його загибелі. У постмаркетинговий період застосування препарату випадки олігогідрамніону, деякі пов'язані з летальною легеневою гіпоплазією, були зареєстровані у вагітних, які отримували трастузумаб. Дослідження застосування тваринам – близькоспорідненої хімічної сполуки того ж класу майтансиноїдів, що і DM1, припускають, що DM1, - інгібуючий мікротрубочки цитотоксичний компонент препарату Кадсіла ^® , очевидно, має тератогенний та потенційно ембріотоксичний ефекти.

Застосування препарату Кадсіла ^® вагітним не рекомендується. Жінок слід попередити про можливість шкідливого впливу препарату на плід. Жінки, які завагітніли, повинні негайно звернутися до лікаря. Рекомендується проведення ретельного моніторингу багатопрофільною групою лікарів у разі, якщо вагітна отримує лікування препаратом Кадсіла ^® .

Годування груддю

Залишається невідомим, чи проникає препарат Кадсіла ^® у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів виділяється у грудне молоко і через можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінки повинні припинити годування груддю до початку лікування препаратом Кадсіла ^® . Жінки можуть розпочати годування груддю через 7 місяців після завершення лікування.

Фертильність

Дослідження репродуктивної токсичності і дослідження віддаленої токсичності не проводилися для трастузумабу емтансину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Трастузумаб емтансин не має ніякого або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Вплив таких відомих побічних реакцій, як втомлюваність, головний біль, запаморочення, нечіткість зору, на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами невідомий. Пацієнтам, у яких розвинулися інфузійні реакції, слід радити утриматися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Кадсіла ^® слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід лікування онкологічних хворих.

Пацієнти, які отримують препарат Кадсіла ^® , повинні мати пухлину з HER2-позитивним статусом, який оцінюється за допомогою імуногістохімічного аналізу (IHC) на 3+ бали або має ступінь ≥ 2,0 при оцінці за допомогою методу гібридизації in situ (ISH) за допомогою валідованого методу.

З метою запобігання медичним помилкам важливо перевірити етикетки флаконів, щоб переконатися, що лікарський препарат, який був підготовлений і вводиться, – це Кадсіла ^® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин ^® (трастузумаб).

Препарат Кадсіла ^® повинен відновлюватися і розводитися медичним працівником і застосовуватися у вигляді внутрішньовенної інфузії. Не можна вводити препарат внутрішньовенно струминно або у вигляді болюсної ін'єкції.

Рекомендована доза препарату Кадсіла ^® становить 3,6 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (21-денний цикл) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Початкову дозу вводять у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Необхідно спостерігати за станом пацієнта під час проведення інфузії та принаймні впродовж 90 хвилин після введення початкової дози препарату щодо появи гарячки, ознобу або інших реакцій, пов'язаних з інфузією. Слід уважно стежити за можливою появою підшкірної інфільтрації у місці введення під час проведення інфузії (див. розділ «Побічні реакції»).

Якщо попередні інфузії переносилися добре, наступні дози препарату Кадсіла ^® можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії; необхідно спостерігати за станом пацієнта під час проведення інфузії та принаймні впродовж 30 хвилин після інфузії.

Швидкість інфузії препарату Кадсіла ^® необхідно сповільнити або перервати проведення інфузії, якщо у пацієнта розвиваються симптоми, пов'язані з проведенням інфузії (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). При появі небезпечних для життя інфузійних реакцій введення препарату Кадсіла ^® необхідно припинити.

Для негайного застосування повинні бути доступні лікарські засоби для усунення таких реакцій, а також обладнання для надання невідкладної допомоги (див. розділ «Особливості застосування»).

Відс т рочена або пропущена доза препарату

Якщо запланована доза препарату пропущена, її необхідно ввести як можна швидше; не слід чекати до наступного запланованого циклу. Схеми введення препарату повинні бути скориговані для підтримки 3-тижневого інтервалу між введеннями доз препарату. Наступну дозу слід вводити згідно з рекомендаціями щодо дозування (3,6 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (21-денний цикл) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності).

Зміна дози препарату

Усунення симптоматичних побічних реакцій може вимагати тимчасового припинення введення препарату або припинення лікування препаратом Кадсіла ^® відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1-5.

Дозу препарату Кадсіла ^® не слід повторно підвищувати після того, як було проведено її зниження.

Таблиця 1. Схема зниження дози препарату

Таблиця 2. Рекомендації щодо зміни дози препарату

у разі підвищення рівнів трансаміназ (АСТ/АЛТ)

АЛТ – аланінамінотрансфераза; АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

Таблиця 3. Р екомендації щодо зміни дози препарату

у разі розвитку гіпербілірубінемії

Таблиця 4. Р екомендації щодо зміни дози препарату

у разі розвитку тромбоцитопенії

Таблиця 5. Зміна дози препарату у разі дисфункції лівого шлуночка

LVEF – фракція викиду лівого шлуночка

Периферична нейропатія

Пацієнтам, у яких розвинулась периферична нейропатія 3 або 4 ступеня, слід тимчасово відмінити препарат Кадсіла ^® , поки нейропатія не відновиться до <2 ступеня. При відновленні лікування, можливо, слід розглянути питання про зниження дози (див. таблицю 1).

Інструкції з дозування препарату для окремих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Корекція дози препарату Кадсіла ^® пацієнтам віком ≥ 65 років не потрібна. Недостатньо даних, щоб встановити безпеку і ефективність препарату для пацієнтів віком ≥ 75 років. Результати популяційного фармакокінетичного аналізу свідчать, що вік пацієнта не має клінічно значимого впливу на фармакокінетику трастузумабу емтансину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Корекція дози при застосуванні препарату Кадсіла ^® в початковій дозі пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Потенційна потреба корекції дози препарату пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок не може бути визначена через недостатність даних. Тому за станом пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок слід уважно спостерігати.

Порушеня функції печінки

Безпека і ефективність застосування препарату Кадсіла ^® пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчалися. Специфічних рекомендацій щодо дозування зробити не можна (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату Кадсіла ^® дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Спеціальні інструкції для застосування

При роботі з лікарським засобом слід використовувати відповідну асептичну методику. При підготовці хіміотерапевтичних препаратів необхідно виконувати відповідні процедури.

Відновлений розчин препарату Кадсіла ^® слід розводити в інфузійних пакетах з полівінілхлориду або поліолефіну, що не містить у своєму складі латексу і полівінілхлориду.

Якщо для інфузії застосовується розчин 0,9 % (9 мг/мл) натрію хлориду, необхідним є використання поліефірсульфонного фільтра (PES) з діаметром пор 0,22 мікрон.

З метою запобігання медичним помилкам важливо перевірити етикетки флаконів, щоб переконатися, що лікарський препарат, який був підготовлений і вводиться, – це Кадсіла ^® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин ^® (трастузумаб).

Інструкції з розведення

Відновлений розчин перед його застосуванням необхідно перевірити візуально на присутність твердих часток і можливу зміну кольору. Відновлений розчин не повинен містити видимих часток, має бути прозорим або злегка опалесцентним. Колір відновленого розчину має бути від безбарвного до світло-коричневого. Не використовувати відновлений розчин, якщо він містить видимі частки або каламутний, або змінив колір.

Інструкції з розведення

Визначають необхідний об'єм розчину на основі дози 3,6 мг емтансину трастузумабу/кг маси тіла ( стосовно режиму зниження дози препарату див. вище ):

Об'єм (мл) = загальна доза для введення ( маса тіла (кг) х доза препарату (мг/кг) )

20 мг/мл (концентрація відновленого розчину)

Відповідну кількість розчину необхідно відібрати з флакона і додати в інфузійний пакет, що містить 250 мл розчину 0,45 % (4,5 мг/мл) натрію хлориду або 0,9 % (9 мг/мл) натрію хлориду. Розчин глюкози (5 %) використовувати не слід (див. розділ «Несумісність»). Розчин 0,45 % натрію хлориду можна використовувати без поліефірсульфонного фільтра (PES) з діаметром пор 0,22 мікрон. Якщо для інфузії застосовується розчин 0,9 % натрію хлориду, необхідним є використання поліефірсульфонного фільтра (PES) з діаметром пор 0,22 мікрон. Розчин, підготовлений для проведення інфузії, необхідно негайно використати. Під час зберігання розчин для інфузії не заморожують та не струшують.

Відновлений продукт не містить консервантів і призначений лише для одноразового застосування. Будь-які невикористані залишки необхідно утилізувати.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно з локальними вимогами.

Термін придатності відновленого розчину

Відновлений розчин фізично і хімічно стабільний протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 ^о С. З мікробіологічної точки зору препарат повинен бути використаний негайно. Якщо препарат не використаний негайно, флакони з відновленим розчином можуть зберігатися протягом 24 годин годин при температурі від 2 до 8 ^о С за умови, що приготування відновленого розчину відбувалося в контрольованих і валідованих умовах. Після 24 годин зберігання невикористаний трастузумаб емтансин слід утилізувати.

Термін придатності готового (розведеного) розчину для інфузій

Готовий (розведений) розчин препарату Кадсіла ^® у 0,9 % (9 мг/мл) розчині натрію хлориду або 0,45 % (4,5 мг/мл) розчині натрію хлориду стабільний протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 ^о С за умови, що приготування відновленого розчину відбувалося в контрольованих і валідованих умовах. Можуть спостерігатися частки при зберіганні у разі розведення у 0,9 % розчині натрію хлориду.

Діти.

Безпека і ефективність застосування препарату Кадсіла ^® дітям не встановлені.

Передозування.

Антидот трастузумабу емтансину невідомий. Стан пацієнта у разі передозування препарату слід ретельно контролювати щодо симптомів побічних реакцій та призначити відповідне симптоматичне лікування. Більшість випадків передозування, про які повідомлялося під час лікування трастузумабом емтансином, були пов'язані з тромбоцитопенією; також повідомлялося про один летальний випадок, коли пацієнт неправильно прийняв трастузумаб емтансин у дозі 6 мг/кг і помер приблизно через 3 тижні після передозування препарату; причинний зв'язок між смертю і застосуванням препарату Кадсіла ^® не встановлений.

Побічні реакції.

Клінічні дослідження

Безпека застосування препарату Кадсіла ^® оцінювалася в ході проведення клінічних досліджень за участю більше ніж 880 пацієнтів з раком молочної залози, при цьому:

Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥ 1/100 і < 1/10), нечасті (≥1/1000 і < 1/100), поодинокі (≥1/10000 і < 1/1000), рідкісні (<1/10000), частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі побічні реакції вказані у порядку зменшення ступеня тяжкості. Побічні реакції описані за критеріями NCI-CTCAE.

Інфекції та інвазії : дуже часті – інфекції сечовивідних шляхів.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часті – тромбоцитопенія, анемія; часті – нейтропенія, лейкопенія.

З боку імунної системи: дуже часті – підвищена чутливість до препарату.

Порушення обміну речовин і живлення: дуже часті – гіпокаліємія.

Психічні порушення : дуже часті – безсоння.

З боку нервової системи: дуже часті – периферична нейропатія, головний біль, запаморочення; часті – дисгевзія, погіршення пам'яті.

З боку органів зору: часті – сухість очей, кон'юнктивіт, нечіткість зору, збільшення сльозотечі.

З боку серця: часті – дисфункція лівого шлуночка.

З боку судин : дуже часті – крововиливи; часті – артеріальна гіпертензія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часті – носова кровотеча, кашель, задишка; нечасті – пульмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту : дуже часті – стоматит, діарея, блювання, нудота, запор, сухість у роті, біль у животі; часті – диспепсія, кровоточивість ясен.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: нечасті – гепатотоксичність, печінкова недостатність, вузлова регенеративна гіперплазія, портальна гіпертензія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часті – висипання; часті – свербіж, алопеція, розлади з боку нігтів, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, кропив'янка.

З боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини: дуже часті – скелетно-м'язовий біль, біль у суглобах, біль у м'язах.

Загальні порушення і реакції у місці введення препарату: дуже часті – слабість, гарячка, астенія, озноб; часті – периферичні набряки; нечасті – екстравазація у місці ін'єкції.

Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження: дуже часті – підвищення рівня трансаміназ; часті – підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: часті – інфузійні реакції.

Опис окремих побічних реакцій

Підвищення рівня трансаміназ

У ході проведення клінічних досліджень під час лікування препаратом Кадсіла ^® спостерігалося підвищення рівня трансаміназ в сироватці крові (1-4 ступеня) (див. розділ «Особливості застосування»). Підвищення рівнів трансаміназ були, як правило, тимчасовими. Також спостерігався кумулятивний вплив препарату Кадсіла ^® на рівні трансаміназ, і загалом з подальшим відновленням трансаміназ до початкового рівня після припинення лікування. Підвищення рівня трансаміназ у ході клінічних досліджень було зареєстровано у 28 % пацієнтів; підвищення рівня АСТ і АЛТ 3 або 4 ступеня – у 4,1 % і 2,8 % пацієнтів відповідно і зазвичай спостерігалося на початку циклів лікування (1-6). Зазвичай події з боку печінки ≥ 3 ступеня не асоціювалися з гіршими клінічними наслідками; результати подальших обстежень демонстрували тенденцію до покращення показників, що дало змогу пацієнтам продовжувати участь у дослідженні і отримувати досліджуваний препарат у тій самій або зменшеній дозі. Не спостерігалося зв'язку між експозицією трастузумабу емтансину (AUC), максимальною концентрацією в сироватці крові (C _max ), загальною експозицією трастузумабу емтансину (AUC) чи C _max DM1 і підвищенням рівня трансаміназ. Рекомендації щодо модифікації дози при підвищенні рівня трансаміназ див. у розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування».

Дисфункція лівого шлуночка

У ході проведення клінічних досліджень під час лікування препаратом Кадсіла ^® про дисфункцію лівого шлуночка повідомлялося у 2 % пацієнтів. Більшість випадків зниження фракції викиду лівого шлуночка були безсимптомними, 1 або 2 ступеня тяжкості. Зниження фракції викиду лівого шлуночка 3 або 4 ступеня спостерігалося у 0,3 % пацієнтів і зазвичай виникало на початку циклів лікування (1-2). Рекомендується додатковий моніторинг фракції викиду лівого шлуночка у пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 45 % (див. таблицю 5).

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції характеризуються наявністю одного або декількох із таких симптомів: гіперемія, озноб, гіпертермія, задишка, артеріальна гіпотензія, свистяче дихання, бронхоспазм і тахікардія. Під час клінічних досліджень про інфузійні реакції повідомлялося у 4,5 % пацієнтів. Про побічні реакції 3 або 4 ступеня не повідомлялося. У більшості пацієнтів ці реакції минали протягом проміжку часу від кількох годин до однієї доби після припинення інфузії. У ході кілінчних досліджень не спостерігалося зв'язку із дозою. Рекомендації щодо модифікації дози при виникненні інфузійних реакцій див. у розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування».

Реакції підвищеної чутливості

Про реакції підвищеної чутливості у ході клінічних досліджень повідомлялося у 2,6 % пацієнтів. Про побічні реакції 3 або 4 ступеня не повідомлялося. Загалом більшість реакцій підвищеної чутливості були легкого або середнього ступеня тяжкості і зникали на тлі лікування. Рекомендації щодо модифікації дози при виникненні реакцій підвищеної чутливості див. у розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування».

Тромбоцитопенія

У ході проведення клінічних досліджень препарату Кадсіла ^® тромбоцитопенія, або зменшена кількість тромбоцитів, реєструвалася у 31,4 % пацієнтів і була частою побічною реакцією, яка призводила до припинення лікування (1,4 %). У більшості пацієнтів спостерігалася тромбоцитопенія 1 або 2 ступеня (≥ 50 000/мм ³ ), при цьому максимальне зниження рівня тромбоцитів спостерігалося на 8 день і загалом кількість тромбоцитів підвищилася до 0 або 1 ступеня (≥ 75000/мм ³ ) до моменту введення наступної запланованої дози. У ході клінічних досліджень частота випадків і тяжкість тромбоцитопенії були вищими у пацієнтів монголоїдної раси. Незалежно від раси, частота тромбоцитопенії (< 50000/мм ³ ) становила 11,3 % у пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом емтансином. Частота виникнення геморагічних явищ (≥3 ступеня тяжкості) становила 1,7 % серед усіх пацієнтів і 1 % серед пацієнтів монголоїдної раси. У деяких зареєстрованих випадках пацієнти також отримували антикоагулянтну терапію. Спостерігалися випадки кровотеч з летальним наслідком. Рекомендації щодо модифікації дози при тромбоцитопенії див. у розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування».

Імуногенність

Як і всі білки, що мають терапевтичний ефект, трастузумаб емтансин має потенціал для імунної відповіді. Всього 836 пацієнтів із шести клінічних досліджень були обстежені в різні моменти часу щодо відповіді на застосування препарату Кадсіла ^® у вигляді утворення антитерапевтичних антитіл (АТА). У 5,3 % пацієнтів (44/836) була позитивна реакція на антитіла проти препарату Кадсіла ^® в одній або декількох точках часу після введення дози препарату. Клінічне значення появи антитіл проти емтансину трастузумабу поки невідоме.

Екстравазація

Під час клінічних досліджень трастузумабу емтансину спостерігалися реакції, вторинні до екстравазації (еритема, болісність, подразнення шкіри, біль, набряк у місці інфузії), які були зазвичай легкого ступеня тяжкості. Такі реакції частіше спостерігалися протягом 24 годин після інфузії. На сьогодні невідоме специфічне лікування екстравазації, спричиненої трастузумабом емтансином.

Відхилення лабораторних показників від норми

У таблиці 6 наведено інформацію про відхилення лабораторних показників від норми, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кадсіла ^® , у ході проведення клінічного дослідження TDM4370g/BO21977.

Таблица 6. Відхилення лабораторних показників від норми, що спостерігалися у пацієнтів, які бр али участь у дослідженні TDM4370g/BO21977

Термін придатності .

3 роки.

Умови зберігання .

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 °C. Відновлений розчин та розчин для інфузій не заморожувати.

Несумісні с ть .

Не слід використовувати розчин глюкози (5 %), оскільки він призводить до агрегації білка.

Трастузумаб емтансин не слід змішувати або розводити з іншими препаратами, за винятком вказаних у розділі «Спеціальні інструкції для застосування».

Упаковка.

Флакон об'ємом 15 мл (для дозування препарату 100 мг) або об'ємом 20 мл (для дозування препарату 160 мг) з безбарвного скла гідролітичного класу 1 за Європейською Фармакопеєю, герметизований гумовою ламінованою пробкою з подальшим обтиском алюмінієвим ковпачком, забезпечений пластмасовим диском, що відкривається. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Місцезнаходження. Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія