КСТАНДИ капс. 40 мг блистер №112

Для медицинского использования лекарственного средства

Xstudi.

( Xtandi )

Место хранения:

Активный ингредиент: энзалутамид;

1 капсула содержит Enzalutamide 40 мг

Вспомогательные вещества: каприлокпроилмакрогол глицериды, бутилхоксинизол (E 320), бутилгидрокситолуол (E 321), оболочка: желатин, раствор сорбитал-сорбитана, глицерин, диоксид титана (E 171), печатные чернила.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства : капсулы мягкие, непрозрачные, расширенные формы, белые или почти белые, с маркировкой «ENZ» черный.

Фармакотерапевтическая группа .

Антиандергены. ATH L02BB04 код.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Развитие злокачественной опухоли простаты зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов на опухолевых клетках. Несмотря на низкие orrogens в плазме, не определенную плазму, активность андрогенных рецепторов на опухолевых клетках продолжает продвигать прогрессирование заболевания. Стимуляция роста опухолевых клеток с использованием андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро ​​клеточного ядра и связывание ДНК. Enzalutamide - мощный ингибитор андрогенных рецепторов, которые блокируют несколько этапов передачи сигнала к рецепторам андрогенов. Enzalutamide конкурентоспособно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, подавляет ядерный перевод активированных рецепторов и подавляет связывание активированных андрогенных рецепторов от ДНК даже в условиях избыточного экспрессии рецепторов андрогенов и в опухолевых клетках. Лечение энзалутамида подавляет рост опухолевых клеток простаты железа и может вызвать смерть клеток и регрессию опухоли. Во время доклинических исследований в энзалатамиде не было активности агониста андрогенных рецепторов.

Фармакодинамические свойства

В ходе III фазы клинических исследований с участием пациентов после неэффективной химиотерапии доцетакселем у 54% пациентов, получающих энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получающих плацебо, по меньшей мере, на 50% снижение уровня PSA по сравнению с начальным уровень.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность энзалатамида у пациентов с метастатическим устойчивым простатой железой канопинговая железа и аналоговый гонадотропин-ритмический гормон (GNRG) или передаваемой оркенерэктомией были оценены во время рандомизированного, плацебо-контролируемого, многоцентрового клинического осмотра фазы III.

У большинства пациентов (91,2%) были метастазы в кости, а 23,2% являются висцеральными поражениями легких и / или печени. При включении в исследование у 41% пациентов прогрессия было отмечено только для PSA, в то время как у 59% пациентов происходит прогрессирование пациента с рентгенографическими данными.

Исследование показало статистически значимое преимущество по сравнению с общим выживанием пациентов, получающих энзалутамид по сравнению с пациентами из группы плацебо (медиана выживаемости 18,4 и 13,6 месяца соответственно).

В дополнение к улучшению общей выживаемости в пользу Enzalutamide указывает на ключевые критерии средней оценки (прогрессирование уровня PSA, радиографические данные выживания без прогрессирования заболевания и времени до первого осложнения на основе костной ткани), которые статистически значительно отличаются от тех при использовании плацебо.

Подтвержденное снижение уровня PSA на 50% или на 90% наблюдалось в 54,0% и 24,8% пациентов, получающих энзалутамид, а в 1,5% и 0,9% пациентов, получающих плацебо (P <0,0001). Среднее время прогрессирования уровня PSA составила 8,3 месяца у пациентов, получающих энзалутамид и 3 месяца у пациентов с группой плацебо (P <0,0001).

Фармакокинетика

Фармакокинетика энзалутамида изучалась у пациентов с раком простаты и здоровыми добровольцами. Средний период полураспада (T _1/2 ) Enzalutamide у пациентов после одного перорального введения составляет 5,8 дня (от 2,8 до 10,2 дня), а концентрация равновесия достигается примерно через месяц. Вывод энзалутамида осуществляется главным образом путем метаболизма печени с образованием активного метаболита, который так же активен, как энзалутамид, и циркулирует плазму крови примерно в той же концентрации, что энзалатамид.

Поглощение

Максимальная концентрация в плазме крови (C _Max ) Enzalutamide у пациентов была отмечена 1-2 часа после приема. Поглощение в пероральном введении энзалутамида оценивалось, по меньшей мере, на 84,2%.

Еда не проявляет значительного влияния на степень поглощения энзалутамида. Во время клинических исследований XStuda использовался независимо от еды.

Распределение

Средний объем распределения Enzalutamide у пациентов после одноразового устного введения составляет 110 литров. Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, указывающий активное распределение в периферических тканях.

Enzalutamide 97-98% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Активные метаболиты связываются с белками плазмы крови на 95%.

Метаболизм

В плазме крови присутствуют два основных метаболита: N-десметил энзалутамид (активный) и производное карбоновой кислоты (неактивно). Enzalutamide метаболизируется ферментом CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4 / 5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита.

Enzalutamid - это сильный индуктор фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и Cyp2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.

Разведение

Средний железный энзалутамид у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л / ч.

При пероральном введении с надписью ¹⁴ C-энзалатамид приблизительно 84,6% радиоактивной дозы было изолировано: 71 был разрушен почками (в первую очередь как неактивный метаболит с небольшим количеством энтгалатамида и активного метаболита) и 13,6% было выделено Через кишечник (0,39% энзалатамидной дозы в неизменной форме).

Почечная недостаточность

Исследования по применению энзалатамидных пациентов с почечной недостаточностью не проводились. У пациентов с уровнем креатинина сыворотки> 177 мкмоль / л (2 мг / дл) были исключены из клинических испытаний. Для пациентов с значением зазора креатинина ≥ 30 мл / мин коррекция дозы не требуется. Эффективность энзалутамида не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (оформление креатинина <30 мл / мин) или клеммную стадию почечной недостаточности, следовательно, при лечении пациентов следует соблюдать предосторожность.

Отказ печени

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (n = 6) или печеночной недостаточностью средней степени (n = 8) (классы A и B на масштабе детской пузы, соответственно), а у 14 пациентов с Контрольная группа с нормальной функцией печени. После одного устного введения энзалутамида в дозе 160 мг значение auc и c _max eNzalutamide у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью увеличилось на 5% и 24% соответственно, а значение AUC и _{максимального} энзалутамида у пациентов с умеренными расстройствами увеличился на 29% и снизился на 11% соответственно по сравнению с контрольной группой. Пациенты с первоначальной тяжелой печеночной недостаточностью (класс C на шкале Child-Pew) были исключены из клинических испытаний.

Раса

Большинство пациентов, участвовавших в клинических испытаниях (> 92%), были европейцами, поэтому не могут быть сделаны никаких выводов по воздействию гонки на энзалатамидную фармакокинетику.

Пациенты пожилых людей.

Клинически значимое влияние возраста на энзалатамидную фармакокинетику не отмечалось.

Клинические характеристики.

Индикация.

Препарат XPDI показан для лечения рака метастатической литья литья в взрослых мужчин с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, которые включали доцетаксел.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Лекарственные средства, которые могут повлиять на уровень энзалутамида.

Ингибиторы и индукторы CYP2C8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в устранении энзалутамида и формирования его активного метаболита. После устного введения Gemfibrozil, мощный ингибитор CYP2C8 (600 мг 2 раза в день), у здоровых мужских волонтеров, энзалутамид AUC, увеличился на 326%, а C _Max Enzalutamide снизился на 18%. Для индекса несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита значение AUC увеличилось на 77%, а индикатор C _MAX снизился на 19%. Следует избегать одновременного использования или используемого с осторожностью Enzalutamide с мощными ингибиторами CYP2C8 (E.g., Gemfirosyl) или индукторов CYP2C8 (например, рифампицин). Если пациент должен одновременно использовать мощный ингибитор CYP2C8, необходимо уменьшить дозу Enzalutamide до 80 мг 1 раз в день (см. Раздел «Способ исследования и доза»).

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет небольшую роль в энзалатамидном метаболизме. После орального использования мощного ингибитора CYP3A4 (200 мг 1 раз в день) у здоровых мужских волонтеров, энлатамид AUC увеличился на 41%, а значение C _Max не изменилось. Для количества несвязанного энзалатамида и несвязанного активного метаболита AUC увеличился на 27%, тогда как C _Max оставался без изменений. При одновременном применении лекарственного продукта Pastiana с ингибиторами или индукторами CYP3A4 требуется коррекция дозы.

Влияние энзалутамида на другие лекарства.

Индукторы ферментов.

Enzalutamide - это мощный индуктор ферментов, который усиливает синтез многих ферментов и конвейеров, поэтому ожидается взаимодействие с многочисленными препаратами, которые являются субстратами ферментов или конвейеров. Уменьшение концентрации в плазме крови может быть необходимы и приводит к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск формирования активных метаболитов.

Ферменты печени и кишечных ферментов CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 и мочеположитель-5'-дифосфатную глюкуроносилтрасферзазу (ферменты UGT-глюкоронидную функцию) могут быть вызваны. Также можно индуцировать транспортный белок P-гликопротеина и других конвейеров, например, белка многосистенсивных препаратов 2 (MRP2), белок рака молочной железы (BCRP) и органический анион-транспортный полипептид 1B1 (OATP1B1).

В исследованиях in vivo показали, что Enzalutamide является мощным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное использование энзалутамида (160 мг один раз в день) у пациентов с раком предстательной железы привели к снижению AUC мидазолама (CYP3A4 подложки) на 86%, для уменьшения AUC S-Warfarin (субстрата CYP2C9) на 56% и уменьшить AUC Омепразол (субстрат CYP2C19) на 70%. Кроме того, также можно отметить индукцию UGT1A1.

Ожидается также взаимодействовать со следующими лекарствами, которые устраняются в процессе обмена веществ или активным транспортом. Одновременное использование этих лекарств или использование с осторожностью, если терапевтический эффект препаратов препаратов имеет большое значение для пациента, и трудно правильность коррекции дозы на основе мониторинга эффективности или уровня концентрации в крови.

К лекарствам, которые могут взаимодействовать с препаратом, включают такие группы лекарств, но не ограничиваются:

Индукционные свойства энзалутамида могут возникать приблизительно 1 месяц после обработки после достижения стабильной концентрации энзалутамида в плазме крови, хотя в некотором степени индукционный эффект также может проявляться ранее. Необходимо оценить возможное снижение фармакологического эффекта (или увеличения действия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом проводят коррекцию дозы. Учитывая длительный период полураспада энзалутамида (5,8 дня, см. При прекращении энзалутамида может возникнуть необходимость уменьшения дозы препаратов.

Подложки P-Glycoprotein

Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором упругого транспортера P-гликопротеина. Влияние энзалутамида на подложки P-гликопротеина in vivo не было оценено, но с клиническим использованием энзалутамида может представлять собой индуктор P-гликопротеина из-за активации рецептора ядерного печати (PHR). Следует использоваться с осторожными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами для P-гликопротеина (например, колхицина, дабигатрат этноксилат, дигоксин), одновременно используются с препаратом X и для поддержания оптимальной концентрации в плазме, доза Коррекция может возникнуть.

Субстраты белков рака молочной железы белков (BCRP), белки многопротивных лекарств 2 (MRP2), конвейер органического аниона человека (OAT3) и конвейера органических катионов человека 1 (ОКТ1)

Основываясь на данных лабораторных испытаний, невозможно исключить ингибирование BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также конвейеры органических анионов человека типа 3 (OAT3) и конвейеров органических катионов человека 1 (ОКТ1) (система) Отказ Теоретически, индукция этих конвейеров, полное воздействие в настоящее время неизвестно.

Эффект пищи на энзалатамидной экспозиции.

Нет клинически определенного эффекта питания на энзалутамид. Во время клинических исследований XStudi использовался независимо от еды.

Особенности приложения.

Риск развития судом.

Он должен использоваться с осторожностью пациентов с XStudi с присутствием в истории суда или других факторов, которые способствуют суду (в том числе, но не ограничиваясь факторами мозга, инсульта, первичные опухоли мозга или метастазы в мозге алкоголизм). Кроме того, риск развития суда может быть увеличен у пациентов, которые получают сопутствующую терапию лекарствами, которые снижают судороги.

Одновременное использование с другими лекарствами.

Enzalutamide является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих лекарств, которые часто используются (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»). Следовательно, перед использованием энзалутамида необходимо провести анализ лекарственных средств, одновременно используемых с энзалутамидом. Одновременное использование Enzalutamide со средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или конвейеров (см. Раздел «взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»), если их терапевтический эффект очень важен для пациента, а если трудно отрегулировать Доза, основанная на дозе, основанная на контролях эффективности или уровня концентрации в крови.

Следует избегать одновременного использования варфарина и кумариноидовных антикоагулянтов. При одновременном использовании XStudi с антикоагулянтами, которые метаболизируются CYP2C9 (например, Warfarin или аценокумаролом), его следует дополнительно контролировать международный нормализованный соотношение (MNV) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).

Почечная недостаточность

Эффективность Enzalutamide не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поэтому при лечении этих пациентов препарат предписано с осторожностью.

Отказ печени

Осторожно следует наблюдать у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B в соответствии с классификацией Child-Pew), поскольку нет окончательных данных о применении препарата для таких пациентов (см. Раздел «Фамакокинетика»). XStudi не рекомендуется использовать пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C в соответствии с классификацией Chald-Pew), поскольку нет данных об использовании энзалутамида у таких пациентов и с учетом того факта, что энзалутамид в первую очередь выпускается печенью.

Недавно несла сердечно-сосудистые заболевания.

В утверждении подтверждения не включалось пациенты, которые недавно передали инфаркт миокарда (за последние 6 месяцев) или нестабильной стенокардии (в течение последних 3 месяцев), пациенты с сердечной недостаточностью класса III-IV на NYHA-кардиологической оценке (Nyha ) Шкала, за исключением пациентов с левой желудочковой фракцией выбросов (FV LV) ≥ 45%, удлиненный Qt, QTCF> 470 MC, брадикардия или неконтролируемая гипертония. Ці дані слід брати до уваги у разі призначення лікарського засобу Кстанді.

Одночасне застосування з хіміотерапією.

Безпека та ефективність одночасного застосування Кстанді з цитотоксичною хіміотерапією не оцінювалась.

Допоміжні речовини.

Кстанді містить сорбітол (E 420). Пацієнтам з рідкісною вродженою непереносимістю фруктози не слід приймати даний лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Лікарський засіб не показаний для застосування жінкам.

Контрацепція для чоловіків і жінок

Невідомо, чи ензалутамід або його метаболіти присутні в спермі. Якщо пацієнт має сексуальні відносини з вагітною жінкою, слід використовувати презервативи під час лікування ензалутамідом і протягом 3 місяців після закінчення прийому ензалутаміду. Якщо пацієнт має статеві контакти з жінкою репродуктивного віку, у період лікування і протягом 3 місяців після припинення застосування ензалутаміду слід застосовувати презервативи і інші методи контрацепції. Дослідження на тваринах показують наявність репродуктивної токсичності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Так як при застосуванні ензалутаміду спостерігалися психічні і неврологічні порушення, у тому числі судоми, ензалутамід може мати помірний вплив на здатність керувати автомобілем чи працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів з наявністю в анамнезі судом або з іншими факторами, що сприяють розвитку судом (див. розділ «Особливості застосування»), слід попереджати про можливий ризик при керуванні автомобілем чи роботі з іншими механізмами. Дослідження з оцінки впливу ензалутаміду на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована добова доза – 160 мг (4 капсули по 40 мг) 1 раз на добу. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою, можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Якщо пацієнт пропустив прийом Кстанді в звичайний час, призначену дозу слід прийняти якомога швидше до звичайного часу. Якщо пацієнт пропустив прийом препарату протягом цілого дня, лікування слід відновити наступного дня зі звичайної добової дози.

Якщо у пацієнта розвивається токсичність ІІІ ступеня і вище (≥ Grade 3) або небезпечні побічні реакції, прийом препарату необхідно відмінити на один тиждень або до зниження симптомів до рівня ІІ ступеня токсичності і нижче, а потім, якщо це виправдано, відновити прийом в такій же або в зменшеній дозі (120 або 80 мг).

Одночасний прийом із сильними інгібіторами ферменту CYP2C8.

По можливості слід уникати одночасного застосування сильних інгібіторів ферменту CYP2C8. Якщо пацієнт повинен одночасно приймати сильний інгібітор ферменту CYP2C8, необхідно знизити дозу ензалутаміду до 80 мг 1 раз на добу. Якщо припинено застосування сильного інгібітору ферменту CYP2C8, дозу ензалутаміду слід підвищити до початкового рівня (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку.

Немає необхідності корекції дози для пацієнтів літнього віку.

Печінкова недостатність

Немає необхідності корекції дози для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас А згідно з класифікацією Чайлд-П'ю). Рекомендовано дотримуватись обережності щодо пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В згідно з класифікацією Чайлд-П'ю). Лікарський засіб Кстанді не рекомендований для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С згідно з класифікацією Чайлд-П'ю).

Ниркова недостатність.

Відсутня необхідність корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного чи середнього ступеня. Слід дотримуватись обережності щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю чи термінальною стадією ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Ензалутамід противопоказаний дітям (віком до 18 років).

Передозування.

Відсутній антидот ензалутаміду. Лікування ензалутамідом слід припинити у разі передозування і вжити відповідних заходів, враховуючи те, що період напіввиведення становить 5,8 дня. У разі передозування у пацієнтів можливий підвищений ризик виникнення судом.

Побічні реакції.

Сумарний профіль безпеки.

В ході плацебо-контрольованих досліджень ІІІ фази (AFFIRM) пацієнтам з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які отримували лікування доцетакселом, ензалутамід застосовували в дозі 160 мг на добу (N=800) порівняно з плацебо (N=399). Середня тривалість лікування ензалутамідом становила 8,3 місяця, тоді як плацебо – 3 місяці. Пацієнтам дозволяли, але не вимагали, приймати преднізолон.

Судоми виникали в 0,8 % пацієнтів, які отримували ензалутамід. Найчастішими побічними реакціями були відчуття приливів і головний біль.

Нижче наведені побічні реакції, розподілені за частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000). Побічні реакції в кожній групі представлені в порядку зменшення серйозності.

*Включає всі переломи, за винятком патологічних

Судоми

В ході дослідження III фази AFFIRM відмічалися судоми у 6 з 800 пацієнтів (0,8 %), які приймали 160 мг ензалутаміду на добу, тоді як у пацієнтів, які отримували плацебо, не відмічалися судоми. Потенційно сприяючі фактори, що могли б підвищувати ризик виникнення судом, існували у деяких пацієнтів. З дослідження AFFIRM були виключені пацієнти з наявністю в анамнезі судом або факторів ризику виникнення судом. Важливим предиктором ризику розвитку судом є доза, про що свідчать дані доклінічних досліджень та дані досліджень зі збільшенням дози. Невідомий механізм, через який ензалутамід може знижувати судомний поріг, але дані, отримані під час дослідження in vitro показують, що ензалутамід і його активні метаболіти зв'язують і можуть пригнічувати активність ГАМА-хлоридних каналів.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30° С.

Упаковка. По 28 капсул у блістері; по 1 блістеру в картонному футлярі; по 4 картонних футляри у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди / Astellas Pharma Europe BV, the Netherlands.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нідерланди / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявник.

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди

Astellas Pharma Europe BV, the Netherlands

Місцезнаходження заявника.

Сильвіусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представництво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.