МАБТЕРА раствор для ин. 1400 мг/11,7 мл фл. №1

Место хранения:

Активный ингредиент: ритуксимаб;

1 флакон содержит ритуксимаб 1400 мг / 11,7 мл.

Вспомогательные вещества: рекомбинантные человеческие гиалуронидазы (Rhuph20), L-гистидин, L-гистидин гидрохлорид моногидрат, α, α-трегалозы дигидрата, L-метионин, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Инъекционный раствор.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или опалесцирующая жидкость, бесцветный или желтоватый цвет.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела.

ATH код. L01 XC02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ритуксимаб является генной инженерией из chemaric моноклонального мышиного / человеческого антитела, которые гликозилированный иммуноглобулин с последовательностью константных участков человеческого IgG1 и переменных сайтами из легких и тяжелых цепей мышея. Антитела производятся суспензии культуры клеток млекопитающих (яичников китайских молотков) и очищают с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена, в том числе специфических вирусных методов инактивации и экстракции.

Препарат ^MABTER® содержит рекомбинантный человеческий guarunidase (RHHPH20), фермент , используемый для увеличения диффузии и поглощения веществ с одновременным их подкожного введения.

Ритуксимаб специфически связывается с антигеном CD20 трансмембранных, который представляет собой neglycosylated фосфопротеина, расположенный на клетках-предшественников В-лимфоцитах (пра-В) и созревают в-лимфоцитов. Антиген выражается более чем на 95% всех В-клеток лимфомы Nehodjkinsky.

CD20 обнаруживается как в нормальных, так и злокачественных В-клеток, но отсутствует на гемопоэтические стволовые клетки, у предшественников В-клеток, нормальной плазмы крови или других здоровых тканей. Этот антиген не усвоен при связывании с антителами и не мигрирует с поверхности клетки. CD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и, таким образом, не конкурирует с антителом для связывания.

В Fab ритуксимаба домен связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитов, и домен FC способны приобретать функции иммунного эффектора и участвовать в лизиса клетки B. Вероятный механизм клеточного лизиса косвенно генерируемого дополненного цитотоксического эффекта, вызванного связывания C1q, а также антитела на основе клеточного цитотоксического эффекта, опосредованного одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток-киллеров ( NK-клетки). Также доказано, что ритуксимаб, связывание с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, вызывает гибель клеток путем апоптоза.

После введения первой дозы препарата из ^Mabter®, количество периферических В - клеток уменьшилось ниже нормального уровня. У пациентов, получающих лечение по поводу злокачественных новообразований крови, восстановление количества В-клеток происходит в течение 6 месяцев после лечения, который возвращает к нормальным уровням в течение 12 месяцев после завершения терапии, но у некоторых пациентов, длительность периода восстановления от количества в - клеток может быть длиннее (в среднем до 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение населения B клетка в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг препарата Mabter ^® , разделенного 14-дневным интервалом. Количество В - клеток в периферической крови начал расти с 24 недели, и наблюдались признаки возобновления популяции у большинства пациентов с недели 40, независимо от того, был ли использован препарат ^Mabter® в монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Фармакокинетика.

Поглощение

Фармакокинетика ритуксимаба после подкожного введения одной дозы mabter ^® 375 мг / м ^2, 625 мг / м ² и 800 мг / м ² сопоставимы с таковыми после внутривенного введения препарата в mabter ^® в дозе 375 мг / м ² у пациентов с фолликулярной лимфомы. После подкожного введения ритуксимаба всасывается медленно и достигает максимальной концентрации около 3 дней после введения. На основании результатов анализа Фармакокинетические населения, абсолютная биодоступность составила 71%. Экспозиции ритуксимаб doseproportionally увеличивалась с подкожным введением препарата в дозе 375 мг / м ² до 800 мг / м ^2. Такие фармакокинетические параметры , такие как клиренс, объем распределения и период полураспада были сопоставимы с обеих форм подготовки ^Mabter®.

Исследования BP22333 (Sparkthera)

Двухступенчатый исследование IB было проведено с целью изучение фармакокинетики, безопасность и переносимость подкожной формы выпуска препарата из Mabter ^® при применении к пациентам с фолликулярными лимфомами в качестве компонента поддержания терапии. На стадии 2, ^MABTER® для подкожного введения использовали в фиксированной дозе 1400 мг в течение поддержания терапии после по крайней мере один курс лечения препаратом Mabter® для внутривенного введения пациентам с фолликулярной лимфомы, который ответил на предварительно индукционной терапии ^{Mabter ® для} внутривенного введения.

Сравнение прогнозируемой средней максимальной концентрации препарата Mabter® для подкожного введения и подготовки ^{Mabter ® для} внутривенного введения приведено в таблице 1.

Таблица 1. Исследование BP22333 (Sparkthera): Всасывание - Фармакокинетические параметры препарата ^Mabter® для подкожного введения По сравнению с подготовкой Mabter для внутривенного введения

Среднее время для достижения максимальной концентрации лекарственного средства (Т _макс) при использовании препарата ^Mabter® для подкожного введения было около 3 дней по сравнению с Т _макс, которое было достигнуто в конце или ближе к концу инфузии внутривенная форма подготовки ^Mabter®.

Исследования BO22334 (SABRINA)

Подготовка ^Mabter® для подкожного введения была введена в фиксированной дозе 1400 мг в течение 6 циклов подкожно во время фазы индукции лечения с интервалом каждые 3 недели, после первого курса лечения препарата ^Mabter® для внутривенного введения у пациентов с фолликулярная лимфома, которые не получали лечение ранее, в комбинации с химиотерапией. Максимальная концентрация ритуксимаба в сыворотке после 7 циклов было одинаковым в двух группах лечения, с геометрической средней (CV%) составила 250.63 (19.01) мкг / мл и 236,82 (29,41) мкг / мл для внутривенного и в виде подкожного высвобождения, соответственно , с результирующим среднего геометрического фактора (с _макс, форма выпуска для подкожного введения / C _макс, форма выпуска для внутривенного введения) 0,941 (90% доверительный интервал: 0,872, 1,015).

Распределение / выход

Геометрическая средняя концентрация минимальное и среднее геометрическое AUCτ из исследований BPP22333 и BO22334 представлены в таблице 2.

Таблица 2. Распределение / выход - Фармакокинетические параметры подготовки Mabter ^® для подкожного введения , по сравнению с приготовлением Mabter ^® для внутривенного введения

По результатам анализа Фармакокинетические населения, в 403 пациентов с фолликулярной лимфомой, получающих ^Mabter® для подкожного и / или внутривенного введения в виде одноразовых или множественных инфузий препарата ^Mabter® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией, индексы популяций неспецифический клиренс (Cl _1), специальное разрешение (Cl _2), что , вероятно , произошло из - за в-клетках или опухолевой массе, а также объем распределения в центральном отсеке (V ₁₎ составило 0,194 л / сут, 0,535 л / день и 4,37 л / сут соответственно. Рассчитывается средний конечный период полувыведения препарата mabter ^® для подкожного введения составила 29,7 дней (диапазон от 9,9 до 91,2 дней). Набор данных , анализ включал 6003 измеренных образцы из 403 пациентов , получавших препарат ^Mabter® для подкожного введения и / или внутривенного введения в BP22333 (3736 образцов из 277 пациентов) и переменный ток 22334 (2267 образцов из 126 пациентов). 29 (0,48%) наблюдений после введения дозы (все исследования BP22333) были ниже уровня количественного определения. Там не было отсутствующих значений covariat, за исключением начального числа В-клетки. Данные о начальной загрузке опухоли были доступны только в исследовании UA22334.

Особых групп населения

В клиническом исследовании, U22334 наблюдается зависимость между размером тела и отношением экспозиции , наблюдаемым в 7 циклах, между подкожной формой ритуксимабом 1400 мг с введением через каждые 3 недели и внутривенная форма ритуксимаба 375 мг / м ² с введением каждые 3 недель с отношением минимальной концентрации ритуксимаба 2,29, 1,31 и 1,41 у больных низкий, средний и большой площади поверхности тела, соответственно (малая площадь поверхности Е 1,70 м ^2; 1,70 м ² <средняя площадь поверхности площади <1, 90 м ^2, большая площадь поверхности тела ³ 1,90 м ^2). Соответствующие значения AUCT были 1,66, 1,17 и 1,32.

Клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику ритуксимабом отмечено не было.

Антитела к ритуксимабу были обнаружены только у 13 пациентов и не приводят к какому-либо клинический значимому увеличению зазора в равновесном состоянии.

Клинические характеристики.

Индикация.

Nehodjkinsky лимфом (НХЛ)

Лечение не лечится ранее фолликулярная лимфома стадии III-IV в комбинации с химиотерапией.

Поддержка терапии фолликулярной лимфомы после получения ответа на индукционную терапию.

Лечение CD20-позитивной диффузной в красоте неходжкинской лимфомы в сочетании с химиотерапией в соответствии с схемой CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкрестин, преднизолон).

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или мышиным белкам, hyalorunidase или любым из вспомогательных веществ (смотрите раздел «композицию»).

Активные сильные инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Яркий иммунодефицит.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Сегодня данные о возможном взаимодействии лекарств с подготовкой ^Mabter® ограничены.

Там нет никаких доказательств того, что одновременное введение препаратов с ^Mabter® зависит от фармакокинетики fluubarabin или циклофосфамида. Кроме того, нет никакого существенного влияния fluubarabin и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаб.

Одновременное использование с метотрексатом не влияет на фармакокинетику подготовки ^Mabter® у пациентов с ревматоидным артритом.

Пациенты с титром человеком противовоспалительных антител или человеком анти-исторических антител (ЛАМА / Лах) могут возникать аллергические реакции или реакцию гиперчувствительности при использовании других диагностических или терапевтических моноклональных антител.

Особенности приложения.

Для того, чтобы улучшить отслеживание биологического лекарственного средства в медицинской документации пациента, необходимо четко указать торговое название препарата.

Заявка подкожной формы подготовки ^Mabter® в виде монотерапии для пациентов с фолликулярной лимфомы III-IV стадии, которые устойчивы к химиотерапии или в стадии второго или дальнейшего рецидива после химиотерапии, не может быть рекомендована , потому что нет подкожное введение устанавливается один раз в неделю.

Прогрессивная многосторонняя лейкоэнцефалопатия

Лечение ^Mabter® может быть связано с повышенным риском развития multitudinal лейкоэнцефалопатия (PBL). Пациенты должны регулярно проверять наличие новых или усиление существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут указывать на PBL. Если Подозрение PBL следует приостановить дальнейшее лечение до тех пор, PBL не исключается. Клиницисты должны обследовать пациента, чтобы определить, является ли указывать симптомы неврологической дисфункции, и если да, включают ли эти симптомы PBL. Консультация невролога должна рассматриваться как показана с клинической точки зрения.

Если есть какие-либо сомнения, это может быть целесообразно назначить дополнительное обследование, в том числе МРТ (предпочтительно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джон Koningema (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача есть особое внимание на симптомы, которые могут указывать на PBL, что пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациенты также должны уведомить свои близкие или карьеры для лечения, так как те могут заметить симптомы, которые пациент не обращает внимания.

Если у пациента развивается PBL, лечение ^Mabter® должны , наконец , остановиться.

После восстановления иммунной системы у больных с PBL, которые имели ослабленный иммунитет, была стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно , будет ли раннее обнаружение PBL и приостановление терапии препаратом ^Mabter® может привести к одной и той же стабилизации или улучшения.

Инфузионные реакции / реакции , связанные с введением

Лечение препарата ^Mabter® связано с инфузионные реакции / реакций , связанных с введением , которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокин может быть клинический похож на острые реакции гиперчувствительности.

Ниже приведены реакции, которые включают синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности. Указанные реакции не связаны с введением препарата ^Mabter® и могут наблюдаться при применении обеих форм выпуска.

Тяжелые инфузионные реакции с летальным следствием было зарегистрированы во время постмаркетинговых внутривенной формы выпуска препарата из ^Mabter®. Эти реакции происходили в течение 30 минут - 2 часа после введения первой внутривенной инфузии препарата ^Mabter®. Они проявлялись явлениями из легких, а в некоторых случаях включали быстрый лизис опухоли и признаки лизиса синдрома опухоли дополнительно к лихорадку, озноб, дрожь, гипотензия, крапивница и ангионевротический отек и другие симптомы (см раздел «Побочные реакции» ).

Для получения тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, выраженная одышка характеризуется, часто сопровождается бронхоспазмом и гипоксии, в дополнение к лихорадка, озноб, дрожь, крапивница и ангионевротический отек. Этот синдром может сопровождаться некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такие как гиперурикемии, hypercalium, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острой почечной недостаточность, повышенных уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ), острая дыхательная недостаточность и смерти могут развиваться. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легкие, которые обнаруживаются с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. У больных с дыхательной недостаточностью в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких, имеют более высокий риск неблагоприятного клинического результата, и, следовательно, их лечение требует повышенной осторожности. В развитии пациентов с синдромом тяжелой релиз цитокина следует немедленно прерывание инфузии (см «Способ применения и дозы») и применять интенсивное симптоматическое лечение. Так как после того, как начальное ослабление клинических симптомов может выйти из них, такие пациенты требуют тщательного наблюдения до лизиса опухоли и синдром легочной инфильтрации не куплены или исключены. Дальнейшее лечение больных после полного исчезновения симптомов в редких случаях привели к повторному развитию синдрома тяжелого высвобождения цитокин.

Лечение больных со значительной массой опухолевой ткани или с большим числом (≥25 × 10 ⁹ / л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациенты с CHLLs), которые имеют повышенный риск развития синдрома особенно тяжелой высвобождением цитокинов, должна проводиться с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особо тщательного контроля на протяжении первой инфузии. Если в ходе первого цикла или любой из следующих циклов у таких пациентов, число лимфоцитов остаются> 25 × 10 ⁹ / л, необходимо рассмотреть уменьшить скорость первой инфузии или разделить введение препарата в течение двух дней.

были зарегистрированы анафилактические и другие реакции гиперчувствительности после внутривенного введения препаратов белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад епінефрин (адреналін), антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у випадку алергічної реакції на фоні введення препарату Мабтера ^® . Клінічні прояви анафілаксії можуть виглядати подібно до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів (описаного вище). Про реакції, віднесені до гіперчутливості, повідомлялось менш часто, ніж про реакції, що віднесені до вивільнення цитокінів.

Іншими реакціями, що спостерігалися в деяких випадках, були інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легенів та гостра оборотна тромбоцитопенія.

Оскільки під час інфузії препаратом Мабтера ^® може виникати артеріальна гіпотонія, слід звернути увагу на необхідність утримання від прийому гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препаратом Мабтера ^® .

Пов'язані з інфузією побічні реакції усіх типів спостерігались у 77% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера ^® (включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною гіпотензією і бронхоспазмом у 10% пацієнтів) (див. розділ «Побічні реакції»). Ці симптоми зазвичай є оборотними при перериванні інфузії препаратом Мабтера ^® і при введенні жарознижувальних, антигістамінних препаратів та, в окремих випадках, кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронходилятаторів, а також гюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції описано вище в підрозділі «Синдром вивільнення цитокінів».

В клінічних дослідженнях реакції, пов'язані із введенням, спостерігалися у 50% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера ^® для підшкірного введення. Реакціями, які виникали протягом 24 годин після підшкірної ін'єкції, в основному були еритема, свербіж, висипання і реакції в місці ін'єкції, такі як біль, набряк і почервоніння; вказані реакції в основному були легкого чи помірного ступеня тяжкості (1-го або 2-го ступеня тяжкості) і мали транзиторний характер.

Місцеві шкірні реакції були дуже поширеними у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера ^® для підшкірного введення, в клінічних дослідженнях; вказані реакції повідомлялося у до 50% пацієнтів в будь-який момент під час лікування. При цьому спостерігалися наступні симптоми: біль, набряк, індурація, кровотеча, еритема, свербіж і висипання (див. розділ «Побічні реакції»).

Деякі місцеві шкірні реакції виникали протягом більше ніж 24 годин після підшкірного введення препарату Мабтера ^® . Більшість місцевих шкірних реакцій, які спостерігалися після підшкірного введення препарату Мабтера ^® , були легкого чи помірного ступеня тяжкості і зникали без будь-якого специфічного лікування.

До початку підшкірної ін'єкції препарату Мабтера ^® всі пацієнти повинні отримати повну дозу препарату Мабтера ^® для внутрішньовенного введення. Найвищий ризик виникнення реакцій, пов'язаних із введенням, загалом спостерігається під час першого циклу. Початок лікування із внутрішньовенного введення препарату Мабтера ^® дозволяє краще контролювати реакції, пов'язані із введенням, шляхом сповільнення або припинення внутрішньовенної інфузії.

Якщо пацієнт не отримав одну повну дозу внутрішньовенної інфузії препарату Мабтера ^® до переведення його на лікування препаратом Мабтера ^® для підшкірного введення, слід продовжити наступний цикл препарату Мабтера ^® для внутрішньовенного введення до моменту отримання повної внутрішньовенної дози. Таким чином, переведення пацієнтів на застосування препарату Мабтера ^® для підшкірного введення можливе лише на момент введення 2-го або наступних циклів лікування.

Як і при застовуванні внутрішньовенної форми випуску препарату Мабтера ^® , введення препарату Мабтера ^® для підшкірного введення слід проводити під ретельним наглядом досвідченого лікаря в умовах, де є можливість негайного проведення реанімаційних заходів у повному обсязі. Перед кожною інфузією препарату Мабтера ^® необхідно проводити премедикацію (антипіретик, наприклад парацетамол, і антигістамінний препарат, наприклад дифенгідрамін). Слід розглянути питання про премедикацію глюкортикоїдами.

За пацієнтами слід спостерігати щонайменше протягом 15 хвилин після підшкірного введення препарату Мабтера ^® . Пацієнтам з підвищеним ризиком виникнення реакцій гіперчутливості може бути потрібен більш тривалий період спостереження.

Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність негайного звернення до лікаря у випадку підозри на симптоми тяжкої гіперчутливості або синдром вивільнення цитокінів у будь-який час після введення препарату.

Розлади з боку серця

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера ^® , спостерігалися стенокардія, серцева аритмія, зокрема тріпотіння та мерехтіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарда. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.

Токсичний вплив на кров

Хоча препарат Мабтера ^® при монотерапії не чинить мієлосупресорного впливу, слід дотримуватись обережності, призначаючи лікування пацієнтам з кількістю нейтрофілів < 1,5 × 10 ⁹ /л та/або кількістю тромбоцитів < 75 × 10 ⁹ /л, оскільки досвід застосування препарату у цій популяції обмежений. Препарат Мабтера ^® застосовували для лікування 21 пацієнта, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, та в інших групах ризику пригнічення функції кісткового мозку, при цьому не спостерігалося розвитку мієлотоксичних проявів.

Під час терапії препаратом Мабтера ^® необхідно регулярно проводити повний аналіз крові з підрахунком кількості нейтрофілів та тромбоцитів.

Інфекції

Серйозні інфекції, включаючи летальні випадки, можуть розвиватись на фоні терапії препаратом Мабтера ^® (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат Мабтера ^® не слід призначати пацієнтам з активними тяжкими інфекціями (наприклад, туберкульозом, сепсисом та опортуністичними інфекціями; див. розділ «Протипоказання»).

Лікарі повинні бути обережними при розгляді питання щодо застосування препарату Мабтера ^® пацієнтам з рецидивними чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що посилюють схильність пацієнтів до тяжких інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомлялось про випадки реактивації гепатиту В в осіб, які отримували лікування препаратом Мабтера ^® , в тому числі про випадки блискавичного (фульмінантного) гепатиту з летальним наслідком. Більшість таких пацієнтів також отримували цитотоксичну хіміотерапію. Скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ) слід робити у всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Мабтера ^® . Аналіз має включати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений іншими відповідними маркерами згідно з місцевими рекомендаціями. Препарат Мабтера ^® не слід застосовувати пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися із спеціалістами щодо захворювань печінки. За такими пацієнтами слід спостерігати згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

Під час постмаркетингового застосування препарату Мабтера ^® при НХЛ надходили повідомлення про дуже рідкі випадки прогресуючої багатовогнищевої лейкоенцефалопатії (ПБЛ) (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб в комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Імунізація

Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії препаратом Мабтера ^® не вивчалась у пацієнтів з НХЛ, тому вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується. Пацієнтам, які отримували препарат Мабтера ^® , можна застосовувати вакцини, що не містять живих вірусів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватись частота відповіді. В нерандомізованому дослідженні пацієнти з рецидивними низькодиференційованими НХЛ, які отримували препарат Мабтера ^® внутрішньовенно у вигляді монотерапії, при порівнянні із здоровими добровольцями, які не отримували лікування препаратом Мабтера ^® , мали нижчу частоту відповіді на вакцинацію правцевим анатоксином (16% проти 81%) та неоантигеном гемоціаніну лімфи равлика (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% проти 69% при оцінюванні підвищеного більше ніж у 2 рази титру антитіл).

Середні титри антитіл проти панелі антигенів (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічний паротит, червона висипка, вітряна віспа), визначені до проведення терапії, зберігалися впродовж 6 місяців після лікування препаратом Мабтера ^® .

Реакції з боку шкіри

Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса – Джонсона (див. розділ «Протипоказання»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри із підозрою на зв'язок із введенням препарату Мабтера ^® лікування слід відмінити назавжди.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: потрапляння препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» за наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків і жінок

Враховуючи тривалий час затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів з В-клітинним виснаженням, здатні до дітонародження жінки повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та впродовж 12 місяців після закінчення терапії препаратом Мабтера ^® .

Вагітність

Відомо, що імуноглобуліни IgG проходять через плацентарний бар'єр.

Рівні В-клітин у новонароджених немовлят після лікування матерів препаратом Мабтера ^® в клінічних дослідженнях не вивчалися. Достатні та належним чином контрольовані дані з досліджень за участю вагітних жінок відсутні, хоча надходили повідомлення про транзиторне В-клітинне виснаження та лімфоцитопенію у деяких немовлят, народжених матерями, які отримували ритуксимаб під час вагітності. Подібні ефекти спостерігалися в дослідженнях на тваринах. Із цих міркувань препарат Мабтера ^® не слід призначати вагітним жінкам, якщо тільки можлива користь не перевищує потенційний ризик.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється ритуксимаб з людським грудним молоком. Проте, оскільки материнський IgG екскретується в молоко людини, а ритуксимаб визначався у молоці лактуючих самок мавпи, жінкам не слід годувати груддю під час лікування препаратом Мабтера ^® та протягом 12 місяців після закінчення лікування препаратом.

Фертильність

В дослідженнях на тваринах не було виявлено негативного впливу ритуксимабу або рекомбінантної гуалорунідази людини (rHuPH20) на репродуктивні органи.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату Мабтера ^® на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилось, хоча його фармакологічна дія та зареєстровані на цей час побічні реакції свідчать про відсутність або незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Введення препарату Мабтера ^® слід проводити під ретельним наглядом досвідченого лікаря в умовах, де є можливість негайного проведення реанімаційних заходів у повному обсязі (див. розділ «Особливості застосування»).

Перед кожним введенням препарату Мабтера ^® необхідно проводити премедикацію (антипіретик, наприклад парацетамол, і антигістамінний препарат, наприклад дифенгідрамін).

Слід розглянути питання про премедикацію глюкортикоїдами у випадку, якщо Мабтера ^® не застосовується в комбінації з хіміотерапією, до складу якої входить глюкокортикоїд, для лікування неходжкінської лімфоми.

Дозування

Рекомендована доза препарату Мабтера ^® для підшкірного введення дорослим становить 1400 мг (фіксована доза), незалежно від площі поверхні тіла.

Перед початком лікування препаратом Мабтера ^® для підшкірного введення всі пацієнти повинні отримати повну дозу препарату Мабтера ^® для внутрішньовенного введення (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо пацієнт не отримав одну повну дозу внутрішньовенної інфузії препарату Мабтера ^® до переведення його на лікування препаратом Мабтера ^® для підшкірного введення, слід продовжити наступний цикл препарату Мабтера ^® для внутрішньовенного введення до моменту отримання повної внутрішньовенної дози. Таким чином, переведення пацієнтів на застосування препарату Мабтера ^® для підшкірного введення можливе лише на момент введення 2-го або наступних циклів лікування.

Важливо перевірити етикетку препарату, щоб впевнитися, що застосовується відповідна форма випуску (внутрішньовенна чи підшкірна), згідно з призначенням лікаря.

Препарат Мабтера ^® для підшкірного введення не призначений для внутрішньовенного введення. Підшкірну форму випуску препарату Мабтера ^® слід вводити лише у вигляді підшкірної ін'єкції.

Фолікулярна неходжкінська лімфома

Комбінована терапія

Рекомендована доза препарату Мабтера ^® в комбінації з хіміотерапією для індукційної терапії пацієнтів або пацієнтів з рецидивними/рефрактерними фолікулярними лімфомами, які не отримували раніше лікування, становить: перший цикл – Мабтера ^® внутрішньовенно інфузійно у дозі 375 мг/м ² поверхні тіла із наступним застосуванням препарату Мабтера ^® для підшкірного введення у фіксованій дозі 1400 мг на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.

Препарат Мабтера ^® слід вводити у день 1 кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикоїдного компонента хіміотерапії, якщо він передбачений схемою лікування.

Підтримувальна терапія

Раніше не лікована фолікулярна лімфома

Рекомендована доза препарату Мабтера ^® для підшкірного введення для підтримувальної терапії пацієнтів з раніше не лікованими фолікулярними лімфомами, в яких спостерігалась клінічна відповідь на індукційну терапію, становить: 1400 мг кожні 2 місяці (починаючи через 2 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування хвороби або впродовж максимального періоду тривалістю два роки.

Рецидивна/рефрактерна фолікулярна лімфома

Рекомендована доза препарату Мабтера ^® для підшкірного введення при застосуванні для підтримувальної терапії пацієнтів з рецидивними/рефрактерними фолікулярними лімфомами, в яких спостерігалась клінічна відповідь на індукційну терапію, становить: 1400 мг кожні 3 місяці (починаючи через 3 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду тривалістю 2 роки.

Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома

Препарат Мабтера ^® слід застосовувати у комбінації з хіміотерапією за схемою СНОР. Рекомендоване дозування: Мабтера ^® внутрішньовенно інфузійно у дозі 375 мг/м ² поверхні тіла із наступним застосуванням препарату Мабтера ^® для підшкірного введення у фіксованій дозі 1400 мг на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.

Препарат Мабтера ^® слід вводити у день 1 кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикоїдного компонента схеми СНОР.

Безпеку та ефективність застосування Мабтери ^® в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-великоклітинних неходжкінських лімфом не встановлено.

Корекція дозування під час лікування

Зменшення дози препарату Мабтера ^® не рекомендується. Якщо Мабтера ^® застосовується в комбінації з хіміотерапією, слід зменшити стандартні дози лікарських засобів, що застосовуються для хіміотерапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Особливі популяції

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Мабтера ^® для дітей не встановлені. Немає жодних даних.

Пацієнти похилого віку

Корекція дози при застосуванні пацієнтам похилого віку (віком понад 65 років) не потрібна.

Спосіб введення

Підшкірні ін'єкції

Підшкірну форму випуску препарату Мабтера ^® слід вводити лише у вигляді підшкірної ін'єкції тривалістю близько 5 хвилин. Голку для підшкірного введення слід приєднати до шприца безпосередньо перед введенням з метою уникнення забруднення голки.

Підшкірну ін'єкцію слід вводити підшкірно в черевну стінку. Не можна вводити препарат у ділянки шкіри з почервонінням, у забиті місця, болісністю, затвердінням, невусом або шрамами.

Немає жодних даних щодо проведення ін'єкцій в інші ділянки тіла, тому ін'єкції слід проводити лише у черевну стінку.

Під час курсу лікування препаратом Мабтера ^® для підшкірного введення, вводити інші лікарські засоби для підшкірного застосування слід переважно в інші ділянки.

У випадку переривання ін'єкції, її можна продовжити в тому ж самому місці або іншому місці, якщо це можливо.

Застосування внутрішньовенної форми препарату Мабтера ^®

Дивись інструкцію для медичного застосування препарату Мабтера ^® , концентрат для розчину для інфузій, 100 мг і 500 мг, щодо дозування і способу введення.

Передозування.

На основі клінічних досліджень у людей існує обмежений досвід застосування доз, що перевищують зареєстровані дози препарату Мабтера ^® для внутрішньовенного введення. На сьогодні найвищою внутрішньовенною дозою, що досліджували у людини, є 5000 мг (2250 мг/м ² ), яка вивчалася у дослідженні з підвищення дози пацієнтам з хронічним лімфолейкозом. Додаткових сигналів стосовно безпеки не було виявлено.

При передозуванні слід негайно припинити інфузію і ретельно спостерігати за пацієнтом.

Одному пацієнту в дослідженні препарату Мабтера ^® для підшкірного введення ВО22334 ненавмисно було введено 2280 мг препарату для підшкірного введення внутрішньовенно без небажаних ефектів. У випадку передозування або помилки в прийомі препарату слід ретельно спостерігати за пацієнтами.

В ході постреєстраційного спостереження надійшли повідомлення про п'ять випадків передозування ритуксимабу. В трьох випадках про побічні явища не повідомлялось. Двома побічними явищами, про які йшлося у повідомленнях, були грипоподібні симптоми при дозі ритуксимабу 1,8 г і дихальна недостатність з летальним наслідком при дозі ритуксимабу 2 г.

Побічні реакції.

Інформація, вказана в цьому розділі, стосується застосування препарату Мабтера ^® в онкології. Щодо аутоімунних захворювань, див. інструкцію для медичного застосування препарату Мабтера ^® для внутрішньовенного введення.

Резюме профілю з безпеки

Під час програми розробки профіль безпеки підшкірної форми випуску препарату Мабтера ^® був порівнянним з таким внутрішньовенної форми випуску, за винятком реакцій в місці введення. Реакції в місці введення при застосуванні підшкірної форми випуску препарату Мабтера ^® в дослідженнях SparkThera (BP22333) і SABRINA (BO22334) спостерігалися у 50% пацієнтів в будь-який момент під час лікування. Це такі симптоми, як: біль, набряк, індурація, кровотеча, еритема, свербіж і висипання. Всі реакції, які спостерігалися після підшкірного введення, були легкого чи помірного ступеня тяжкості, за винятком одного пацієнта, у якого розвинувся один епізод висипання 3-го ступеня в місці ін'єкції, і одного пацієнта, у якого була сухість у роті 3-го ступеня тяжкості.

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні підшкірної форми випуску препарату Мабтера ^®

Ризик розвитку гострих реакцій, асоційованих із застосуванням підшкірної форми випуску препарату Мабтера ^® , оцінювався в двох відкритих дослідженнях, у яких брали участь пацієнти з фолікулярною лімфомою під час індукційної і підтримувальної терапії (SABRINA (BO22334) і під час лише підтримувальної терапії (SparkThera BP22333). В дослідженні ВО22334 тяжкі реакції, пов'язані із введенням (≥3 ступеню), спостерігалися у двох пацієнтів після введення підшкірної форми випуску препарату Мабтера ^® (у одного пацієнта було висипання 3-го ступеня в місці ін'єкції, у другого пацієнта – сухість у роті 3-го ступеня), при цьому зазначені реакції виникли після 2-го індукційного циклу, тобто після першого підшкірного введення препарату Мабтера ^® кожному з пацієнтів.

В дослідженні ВР22333 про тяжкі реакції, пов'язані із введенням, не повідомлялося.

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні внутрішньовенної форми випуску препарату Мабтера ^®

Пацієнти з неходжкінськими лімфомами і хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ)

Загальний профіль безпеки застосування препарату Мабтера ^® при неходжкінській лімфомі та хронічній лімфоцитарній лейкемії визначено на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь в клінічних дослідженнях, та на даних постреєстраційного спостереження. Ці пацієнти отримували лікування препаратом Мабтера ^® або у вигляді монотерапії (з метою індукційного лікування чи підтримувального лікування після індукційного лікування), або в комбінації з хіміотерапією.

Найбільш частими побічними реакціями (ПР) у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера ^® , були пов'язані з інфузією реакції, що розвивались у більшості пацієнтів під час першої інфузії.

Частота появи пов'язаних з інфузією симптомів істотно зменшується при наступних інфузіях і складає менше 1% після восьмої дози препарату Мабтера ^® .

Інфекційні явища (переважно бактеріальної та вірусної природи) спостерігалися приблизно у 30-55% пацієнтів з НХЛ під час клінічних досліджень та у 30-50% пацієнтів з ХЛЛ під час клінічних досліджень.

Серйозними лікарськими реакціями, що найчастіше спостерігались, були:

Інші серйозні ПР, про які повідомлялось, включають реактивацію гепатиту В та прогресуючу багатовогнищеву лейкоенцефалопатію (див. розділ «Особливості застосування»).

Частоту побічних реакцій, про які повідомлялось при застосуванні препарату Мабтера ^® окремо або в комбінації з хіміотерапією, показано в наведеній нижче таблиці. В межах кожної групи за частотою побічні реакції представлені у порядку зменшення їх серйозності. Частоту визначено як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) і частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних).

Побічні реакції, виявлені тільки під час постреєстраційного спостереження, частота яких не може бути оцінена, віднесені до категорії «Частота невідома».

Таблиця 3. Побічні реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень або постреєстраційного спостереження пацієнтів із НХЛ та ХЛЛ, які отримували лікування препаратом Мабтера ^® у вигляді монотерапії/ підтримувальної терапії або в комбінації з хіміотерапією

Побічні явища, про які повідомлялося, під час клінічних досліджень, при цьому частота в групі лікування препаратом Мабтера ^® була такою ж або нижчою порівняно з контрольними групами: токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія.

Під час клінічних досліджень у більше ніж 50% пацієнтів були зареєстровані симптоми, що вказують на пов'язані з інфузією реакції; вони спостерігалися переважно під час першої інфузії, зазвичай впродовж перших двох годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували лихоманку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив'янку/висип, слабість, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивались приблизно у 12% випадків. Іншими реакціями, про які повідомлялося в окремих випадках, були інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легень та гостра оборотна тромбоцитопенія. Загострення уже існуючих серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігались із нижчим ступенем частоти або з невідомою частотою. Частота появи пов'язаних з інфузією симптомів істотно зменшувалась при наступних інфузіях і становила < 1% пацієнтів до восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування препаратом Мабтера ^® .

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Мабтера ^® викликає В-клітинне виснаження приблизно у 70-80% пацієнтів, але тільки у меншості пацієнтів застосування препарату Мабтера ^® супроводжувалось зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.

Випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також випадки оперізувального лишаю спостерігалися із вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували препарат Мабтера ^® . Тяжкі інфекції розвинулись приблизно у 4% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера ^® у вигляді монотерапії. Більш висока частота розвитку інфекцій загалом, в тому числі інфекцій ступенів 3 чи 4, порівняно із групою спостереження, спостерігалася на фоні підтримувального лікування препаратом Мабтера ^® протягом 2 років. Не було помічено кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом 2-річного періоду лікування. Крім того, при лікуванні препаратом Мабтера ^® повідомлялось про інші серйозні вірусні інфекції – першу появу, реактивацію чи загострення, у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували препарат Мабтера ^® в комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірус Джона Канінгема (JC) (прогресуюча багатовогнищева лейкоенцефалопатія (ПБЛ)) та вірус гепатиту С. Випадки ПБЛ з летальним наслідком, що траплялись після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігались під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких мали місце у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера ^® в комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. Прогресування саркоми Капоші спостерігалось у пацієнтів з уже існуючою саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Ці випадки мали місце при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Побічні реакції з боку крові

В клінічних дослідженнях монотерапії препаратом Мабтера ^® , що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігались у меншої кількості пацієнтів і зазвичай мали легкий ступінь та оборотний характер.

Тяжка нейтропенія (ступеня 3/4) відзначалась у 4,2% пацієнтів, анемія – у 1,1%, а тромбоцитопенія – у 1,7% пацієнтів. Під час підтримувального лікування препаратом Мабтера ^® протягом 2 років про лейкопенію (5% проти 2%, ступінь 3/4) та нейтропенію (10% проти 4%, ступінь 3/4) повідомлялось частіше, ніж у групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (<1, ступінь 3/4) у всіх групах лікування. У дослідженнях препарату Мабтера ^® в комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (R-CHOP 88% проти CHOP 79%), нейтропенія (R-CVP 24% проти CVP 14%; R-CHOP 97% проти CHOP 88%) зазвичай спостерігались із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера ^® з хіміотерапією, не асоціювалась із вищою частотою розвитку інфекцій та інвазій порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. Повідомлення щодо відмінностей стосовно випадків анемії були відсутні. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалась більше ніж через чотири тижні після останньої інфузії препарату Мабтера ^® .

Реакції з боку серцево-судинної системи

Реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії препаратом Мабтера ^® спостерігалися у 18,8% пацієнтів, найчастіше – артеріальна гіпотензія та артеріальна гіпертензія. Випадки аритмії ступенів 3 або 4 (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії мали місце під час інфузій. На фоні підтримувального лікування частота розладів з боку серця ступеня 3/4 була порівнянною у пацієнтів, яких лікували препаратом Мабтера ^® , у групі спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні побічні явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) щодо 3% пацієнтів, які отримували препарат Мабтера ^® , порівняно з частотою < 1% в групі спостереження. В дослідженнях, що оцінювали Мабтеру ^® в комбінації з хіміотерапією, частота серцевої аритмії ступенів 3 та 4, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та мерехтіння/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9%) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5%). Усі ці аритмії розвивались або під час інфузії препарату Мабтера ^® , або асоціювались із провокуючими станами, такими як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи уже існуючі захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця ступенів 3 і 4, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалось.

Органи дихання

Повідомлялось про випадки інтерстиціального захворювання легень, подеколи з летальним наслідком.

Явища з боку нервової системи

Під час лікування у чотирьох пацієнтів (2%), які отримували індукційне лікування не більше 8 циклів за схемою R-CHOP і мали фактори ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей у групах лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, три пацієнти (1,5%) в групі лікування за схемою СНОР мали цереброваскулярні явища, що розвинулись під час періоду подальшого спостереження.

Повідомлялося про синдром оборотної задньої енцефалопатії/ синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувались або не супроводжувались артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому оборотної задньої енцефалопатії/ синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, мали місце визначені фактори ризику розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії/ синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

В деяких випадках у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера ^® для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалась перфорація шлунково-кишкового тракту. У більшості таких випадків препарат Мабтера ^® призначався разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

В клінічних дослідженнях, що оцінювали підтримувальне лікування препаратом Мабтера ^® при рецидивній/рефрактерній фолікулярній лімфомі, медіана рівнів IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (< 7 г/л) після індукційного лікування як в групі спостереження, так і в групі лікування препаратом Мабтера ^® . В групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалась незмінною в групі лікування препаратом Мабтера ^® . Частка пацієнтів з рівнями IgG нижче НМН становила близько 60% в групі прийому препарату Мабтера ^® впродовж 2 років періоду лікування, тоді як у групі спостереження відзначено її зменшення (36% після 2 років).

Реакції з боку шкіри

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.

Субпопуляції пацієнтів: монотерапія препаратом Мабтера

Пацієнти похилого віку (≥ 65 років):

Частота ПР усіх ступенів тяжкості та ПР ступеня 3/4 у пацієнтів похилого віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (< 65 років).

Масивна лімфаденопатія

У пацієнтів з масивним ураженням лімфатичних вузлів частота ПР ступеня 3/4 була вищою, ніж у тих, хто не мав масивної лімфаденопатії (25,6% проти 15,4%). Частота ПР усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.

Повторне лікування

Частка пацієнтів, які повідомили про ПР при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому препарату Мабтера ^® , була близькою до частки пацієнтів, які повідомили про ПР під час первинного лікування (ПР усіх ступенів та ступеня 3/4).

Термін придатності. 2 роки 6 місяців.

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Упаковка. По 1400 мг/11,7 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.