МЕТОТРЕКСАТ «ЭБЕВЕ» табл. 10 мг контейнер №50

Для медицинского использования лекарственного средства

MetoTrexate «Ebee»
(Methotrexat «Ecewe»

Место хранения:

Активный ингредиент : метотрексат;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг или 10 мг метотрексата;

Вспомогательные вещества : лактоза, моногидрат; кукурузный крахмал; микрокристаллическая целлюлоза; Силиконовый диоксид коллоидный безводный; стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки

Основные физико-химические свойства.

MetoTrexate «Ebeve» 2,5 мг: круглые плоские таблетки с формованными краями, светло-желтый, допускаются для полос из желтого до оранжевого или беловатого кража;

MetoTrexate «Ebeve» 5 мг.: Круглые диоксидные таблетки светло-желтого цвета с фигурой для разделения с одной стороны, наличие полос от желтого до оранжевого или беловатого кража;

MetoTrexate «Ebeve» 10 мг: таблетки подобных диоксида капсул светло-желтого цвета с фигурой для разделения с одной стороны, позволили наличию полос от желтого до оранжевого или беловатого кража.

Фармакотерапевтическая группа .

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

ATH L01B A01 код.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат - производная фолиевой кислоты относится к цитотоксическим средствам антиметаболитового класса. Это действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентоспособно ингибировать фермент дигидрополяционной проточной продукции, что предотвращает восстановление дигидрофолата к тетрагидрофолату, что необходимо для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, клетки плода, слизистые мембраны полости рта и кишечника, клеток мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексате. Поскольку распространение злокачественных тканей быстрее, чем обычно, Methotrexate может нарушать их развитие, не вызывая необратимого повреждения здоровых тканей.

Механизм действия метотрексата в заболевании к ревматоидному артриту неизвестен, он может повлиять на иммунные функции. Дальнейшее изучение метода метотрексата к иммунной системе необходимо в связи с ревматоидным иммунопатогенезом.

Когда псориаз, скорость репликации эпителиальных клеток в коже намного выше, чем обычно. Эта разница в уровне пролиферации является основой для использования метотрексата для управления псориатическим процессом.

Фармакокинетика.

Когда оральное использование MetoTrexate «Ebeev» быстро усваивается. После получения дозы 2 '2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в сыворотке достигается за 0,83 часа и составляет в среднем 170 нг / мл.

Около 50% метотрексата связывается с белками в плазме крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полилоглутаматов, которые могут проводиться в течение недель и месяцев. При нанесении в низкие дозы в спинномозговой жидкости проникают в минимальное количество метотрексата. Терминал Half-Life Methotrexate варьируется от 3 до 17 часов и средние значения 6-7 часов. У пациентов с третьей распределительной камерой (плевральная выпота, асцит), период полураспада метатексата может составлять до 4 раза больше.

Приблизительно 10% дозы приняли метаболизу в печени. Основной метаболит метотрексата составляет 7 гидроксиметотрексат.

MetoTrexate выделяется преимущественно в неизменных почках (путем фильтрации в гломерулю и активной секреции в проксимальных канальнях).

Приблизительно 5-20% метотрексат и 1-5% от 7-гидроксиметотрексата получают из желчи. Существующая выраженная энтерогенетикатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с расстройствами почек функции метотрексата намного медленнее. Неизвестно, влияет ли функция печени метотрексатом.

Клинические характеристики.

Индикация.

Противоревматическая терапия. Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которые показывают лечение плохо модифицирующих противоревматических препаратов (HPPP).

Лечение псориаза. Тяжелые и общие формы Psoriasis вульгарной, особенно типа налета, у взрослых пациентов с неэффективностью традиционной терапии, например, фотографии, Puva терапии и применение ретиноидов.

Как цитостатический препарат. Поддержка терапии острого лимфатического лейкоза.

Противопоказание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими формами взаимодействия.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексата увеличивается в случае регулярного использования алкоголя или сопровождающего принятия других гепатотоксических препаратов. Следует избегать употребления алкоголя во время лечения метотрексата. При лечении метотрексата пациентов требуется другие гепато и гематотоксические препараты (например, luplunide, метамизол), требуется особый уход. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например, ацитринтин или эрекция, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

В комбинированной терапии, метотрексат и луплесид частоты развития банитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Оральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра неабсорбирующих действий) могут повлиять на энтерогенепную циркуляцию из-за ингибирования кишечной микрофлоры или ингибирования бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики, так как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин в одном корпусе могут снизить почечный клиренс метотрексата, что может увеличить его концентрацию в сыворотке крови и увеличивать токсичные воздействия на систему гематопоэза и пищеварительного тракта.

Пробенецидные, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты

Пробенецидные, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлить выходной объем метотрексата, что приводит к концентрации сыворотки крови и повышенной гематологической токсичности. Риск токсических эффектов также увеличивается в случае объединения использования метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратах или салицилатах. С осторожностью следует принимать нестероидные противовоспалительные препараты и метотрексат в течение 24 часов после получения препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может увеличиваться и привести к повышению токсичности препарата.

Исследования животных показали, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота, вызывают снижение выделения методиции методиции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловая кислота использовались в качестве препаратов сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечается увеличение частоты побочных реакций. Приведенные выше препараты могут продолжать использовать в комплексном терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Осторожно требуется одновременно с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID) и метотрексата, так как в то же время использование метотрексата (высоких доз) и НПВП сообщили о серьезных побочных эффектах, таких как внезапное серьезное деградация костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечная токсичность и даже отдельные фатальные случаи.

Наркотики, которые действуют неблагоприятным для мозга костей

В сопутствующей терапии препараты, которые могут привести к побочным эффектам к костным мозгам (например, сульфонамид, триметоприим / сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических расстройств.

Наркотики, которые вызывают дефицит фолата

В сопутствующей терапии лекарства, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамидов, триметоприма / сульфаметоксазол), токсический эффект метотрексата может быть увеличен. Особое осторожность также необходимо при лечении пациентов с существующей дефицитом фолиевой кислоты в организме. С другой стороны, сопровождающие препараты, содержащие фолиевую кислоту или витамины, могут нарушить метод метотрексата.

Другие антиревматические препараты

С комбинированным использованием с другими противоревматическими препаратами (например, соли золота, пеницилламин, гидроксихлохин, сульфасалазин, азатиоприин, циклоспорин), токсический эффект метотрексата обычно не усилен.

Сульфасалазин

Хотя комбинированное использование с сульфазалазином способ метотрексата может быть потенцирован из-за подавления синтеза фолиевой кислоты на сульфасалазин (в результате чего частота побочных эффектов), однако, во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались только в одном случае.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном использовании мемотрексатных и протонных ингибиторов насосов (например, омепразол или пантопразола) возможное взаимодействие. Омпразол может уменьшить почечную очистку метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную ликвидацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, который в одном случае сопровождался развитием миалгии и тремора.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклексацилином (при уменьшении площади под фармакокинетической кривой для метотрексата), противосудорожные средства (концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацил (увеличивает период полураспада 5-флуорорацила Отказ После использования метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом, в некоторых случаях было значительное увеличение концентрации метотрексата в сыворотке. Сообщение было сообщено взаимодействие между Luplunide и Methotrexate (с развитием цирроза печени, мышечные инфекции и уменьшением количества тромбоцитов). Необходимо использовать метотрексат с осторожностью в сочетании с иммуномодуляторами во время ортопедических операций, когда уязвимость к инфекции увеличивается. Сопутствующее использование меркаптопурина и метотрексата может увеличивать биодоступность меркаптопурина, предположительно, замедляя метаболизм меркаптопурина.

Прилагаемое применение метотрексата и теофиллина может уменьшить зазор теофиллина. Следует регулярное определение уровня теофиллина в плазме крови.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфамиды и параминобензоиновая кислота заменяются метотрексатом в процессе связывания с сывороточным альбумином, что приводит к повышенной биодоступности (косвенное увеличение дозы).

Средства для анестезии на основе оксида азота могут повысить влияние метотрексата на метаболическую трансформацию фолиевой кислоты, результатом которого не предсказано ингибирование функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматин. Чтобы уменьшить интенсивность таких явлений, необходимо ввести кальций фолина.

Комплект может усиливать вывод метотрексата из-за помех в процессе энтерогенептической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациента можно увеличить риск некроза и костей мягкой ткани.

В случае одновременного использования с другими цитостатическими оформлением метотрексата может уменьшаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального введения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменить реакцию организма в терапию метотрексатом.

Учитывая влияние на иммунную систему, метотрексат может изменить реакцию на вакцинацию и результаты исследования (иммунологические процедуры для определения иммунного ответа). Во время терапии метотрексат не должен сопровождаться вакцинацией с живыми вакцинами.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Чрезмерные напитки, содержащие кофеин или теофиллин (кофе, холодные кофеиновые напитки, черный чай) во время обработки метотрексата, поскольку он может снизить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метоксантиновых аденозинских рецепторов.

Кворабин

Случаи серьезных невротических расстройств от головных болей к параличу, запятыми и шарнирными эпизодами наблюдались главным образом у детей и подростков на фоне обработки метотрексата в сочетании с цитарабином.

Во время сопутствующего использования с Methotrexate L-аспарагиназой блокирует действительность последнего.

В некоторых случаях кортикостероиды привели к обобщенной передаче у пациентов с аппаратом лишайника или постугупептической невралгии и с одновременным приемом метотрексата.

Сопутствующее использование Mercaptopurin и Methotrexate могут увеличить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно, замедлит метаболизм меркаптопурина.

Таким образом, сопровождающее приложение может потребовать регулировки дозы.

Пириметамин или соремешник, используемый в сочетании с метотрексатом, может привести к пандитопении, предположительно благодаря дополнительному подавлению дигидрополиновой кислоты редуктазы из-за воздействия этих веществ и метотрексата (об взаимодействии между сульфонамидыми и метотрексатом см. Выше).

Пациенты, которые одновременно принимают ретиноиды, такие как эрекция, и метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы своевременно обнаружить признаки возможного повышенного уровня печеночной токсичности.

Ciprofloxacin.

Уменьшает трубчатую секрецию; Следует быть осторожным при нанесении этого лекарственного средства вместе с метотрексатом.

Особенности приложения.

Метотрексатное лечение должно проводиться под наблюдением квалифицированных онкологов, дерматологов или ревматологов, которые имеют опыт использования химиотерапевтических агентов.

Metrexate должен занять раз в неделю. Рецепт должен указать день приема.

Во время терапии метотрексат необходимы близко к пациентам, чтобы своевременно обнаружить признаки возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск сильных или даже смертельных токсичных реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы в отношении возможных осложнений и рекомендуемых мер предосторожности. Тем не менее, получение доз, превышающих 20 мг / неделя, могут сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно ингибирования костного мозга.

Сообщалось, что метотрексат может отрицательно повлиять на репродуктивную функцию, ведущую олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорея во время терапии и в течение короткого периода после прекращения. Кроме того, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыш и внутритутенную патологию. Соответственно, врач должен предотвратить пациентов в репродуктивном возрасте обо всех возможных рисках, связанных с администрированием препарата.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Перед лечением метотрексата или в продолжении терапии после разрыва , анализы крови с определением формулы лейкоцитов и количество тромбоцитов, уровней ферментов печени, билирубин, сывороточный альбумин крови и индикаторы функции почек, а также Радиографическое исследование грудных органов. В присутствии клинических показаний следует назначать исследования для исключения туберкулеза и гепатита.

Во время терапии (в течение первых 6 месяцев - по крайней мере один раз в месяц, в будущем - не реже одного раза в 3 месяца) для проведения следующих исследований:

Обзор полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Тест в крови с определением формулы лейкоцитов и тромбоцитов . Даже при использовании в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно привести к подавлению системы гематопоэза. В случае значительного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексата должно быть немедленно прекращено и предписано симптоматическая техническая терапия. Пациенты необходимо проинструктировать о необходимости немедленно информировать доктора о любых признаках и симптомах, указывающих на развитие заражения. При сопутствующей терапии с гематотоксическими препаратами (например, Luplunide) должны тщательно контролироваться количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Исследование функции печени . Особое внимание следует уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексата не должно начинаться или необходимо приостановить в случае каких-либо отклонений результатов функциональных печеночных испытаний или биопсии печени.

Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено.

Функціональні печінкові проби . Необхідно провести додаткові дослідження, щоб встановити, чи можна за допомогою печінкових проб із серії біохімічних аналізів крові або шляхом визначення рівня пропептиду колагену III типу виявити гепатотоксичність із достатньою точністю. Такий аналіз дозволить диференціювати пацієнтів без жодних факторів ризику і хворих із факторами ризику, зокрема таких, що зловживали алкоголем до початку лікування; у яких відзначається стійке підвищення рівня печінкових ферментів; які мають захворювання печінки в анамнезі або сімейний анамнез спадкових захворювань печінки; які хворі на цукровий діабет, ожиріння; які мали раніше контакт з гепатотоксичними препаратами або хімічними речовинами, проходили тривале лікування метотрексатом або отримали його у сумарній дозі 1,5 г або більше.

Контроль печінкових ферментів у сироватці крові.

Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів понад верхню межу норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значно обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно потрібно контролювати рівні печінкових ферментів у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).

Біопсія печінки. Достатніх доказів у підтримку проведення біопсії печінки з метою контролю гепатотоксичності у пацієнтів із ревматологічними захворюваннями немає. У випадку більш тривалого лікування тяжких форм псоріазу за допомогою метотрексату, у зв'язку з можливістю розвитку гепатотоксичності слід проводити біопсію печінки. Слід розрізняти пацієнтів із нормальним та підвищеним ризиком гепатотоксичності.

Якщо результат біопсії печінки свідчить тільки про незначні зміни (I, II, IIIa за шкалою Роуніка), терапію метотрексатом можна продовжувати при ретельному моніторингу стану пацієнтів. Якщо у пацієнтів спостерігаються завищені показники печінкових проб, які унеможливлюють біопсію печінки або у яких дані біопсії печінки підтверджують помірні або тяжкі зміни (IIIb або IV за шкалою Роуніка, таким пацієнтам прийом метотрексату слід припинити.

Пацієнти без факторів ризику. Згідно з сучасними медичними знаннями, у проведенні біопсії печінки немає необхідності до досягнення накопиченої дози 1,0-1,5 г.

Пацієнти, які мають фактори ризику. Фактори ризику в першу чергу включають: зловживання алкоголем в анамнезі; стійке збільшення кількості ферментів печінки; анамнестична гепатопатія, що включає хронічний гепатит B або C; спадкова гепатопатія у родинному анамнезі та в другу чергу (з можливою нижчою значимістю): цукровий діабет; ожиріння; лікування гепатотоксичними препаратами або хіміопрепаратами. Таким пацієнтам рекомендується проведення біопсії печінки під час або одразу після початку лікування метотрексатом. Оскільки незначний відсоток пацієнтів припиняє лікування з різних причин протягом 2-4 місяців, перша біопсія може бути проведена після першої фази. Біопсію слід проводити, коли передбачено довготривале лікування. Повторні біопсії печінки рекомендуються після досягнення накопиченої дози 1,0-1,5 г.

У проведенні біопсії печінки немає необхідності у наступних випадках: пацієнти літнього віку; пацієнти з гострими захворюваннями; пацієнти, яким протипоказане проведення біопсії печінки (такі як порушення серцевої діяльності, зміни параметрів коагуляції крові); пацієнти з невеликою тривалістю життя.

Може виникнути необхідність у регулярному проведенні обстежень: на початку лікування; при підвищенні дози; при високому ризику підвищення рівня метотрексату у крові (наприклад, зневоднення, порушення функції печінки, додаткова або підвищена доза препаратів, які вводяться супутньо, таких як нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ)).

Функціональні ниркові проби і дослідження сечі . Оскільки метотрексат виводиться переважно з сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендовано провести процедури з олужнення сечі та збільшення діурезу.

Дослідження дихальної системи . Можливий розвиток гострого або хронічного інтерстиціального пневмоніту, що часто супроводжується еозинофілією в крові, також повідомлялося про летальні випадки. До типових симптомів, наявність яких необхідно перевіряти при кожному контрольному візиті, належать задишка, кашель (особливо сухий, непродуктивний кашель) та підвищення температури тіла. Пацієнти мають бути повідомлені про ризик розвитку пневмоніту та попереджені про необхідність негайного звернення до свого лікаря при появі у них стійкого кашлю чи задишки. Для пацієнтів із симптомами ураження легенів застосування метотрексату слід припинити і провести ретельне обстеження (у тому числі флюорографічне дослідження) з метою вилучення можливості інфекції. При підозрі на наявність захворювання легень, спричинене метотрексатом, слід розпочати лікування кортикостероїдами без відновлення терапії метотрексатом. Легеневі симптоми вимагають проведення швидкої діагностики та припинення лікування метотрексатом. Пневмоніт може виникнути на тлі будь-яких доз.

Потенційно летальні опортуністичні інфекції, зокрема пневмонія Pneumocystis-carinii , можуть виникати на фоні лікування метотрексатом. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід брати до уваги можливість наявності пневмонії Pneumocystis-carinii.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему , він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із неактивними хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

У пацієнтів, які отримують метотрексат у низьких дозах, може розвиватися злоякісна лімфома; у таких випадках лікування метотрексатом слід припинити. При відсутності спонтанної регресії лімфоми необхідно розпочати терапію цитотоксичними лікарськими засобами.

До початку лікування метотрексатом слід усунути плевральні випоти та асцити.

Діарея та виразковий стоматит можуть бути ознаками токсичної дії та вимагають припинення лікування через ризик розвитку геморагічного ентериту та летальних випадків внаслідок перфорації кишечнику.

Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їхні похідні, можуть знижувати ефективність метотрексату.

Застосування дітям віком до 3 років не рекомендоване через відсутність достатніх даних стосовно ефективності та безпеки застосування препарату цій категорії пацієнтів.

При лікуванні метотрексатом можливе поновлення дерматиту, індукованого опроміненням, та сонячних опіків (ремісія побічних ефектів). Під час УФ-опромінення з одночасним застосуванням метотрексату можуть загострюватися прояви псоріазу.

Після терапії лікарськими засобами, що посилюють мієлотоксичну дію, а також після опромінення, у т.ч кісткового мозку знижується резерв кісткового мозку. На фоні терапії метотрексатом це може призвести до підвищеної чутливості кісткового мозку, та пригнічення гематопоетичної функції кісткового мозку. При проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.

При одночасному застосуванні з променевою терапією метотрексат може збільшувати ризик некрозу м'яких тканин.

У разі гострого лімфобластного лейкозу, метотрексат може спричинити біль в епігастральній ділянці з лівого боку (запалення капсули селезінки через розпад лейкемічних клітин).

Таблетки Метотрексат «Ебеве» містять лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів із мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей і людей літнього віку.

При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначати.

При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом має бути призупинено, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, що становлять загрозу для життя пацієнта. Стани, що призводять до зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит можуть підвищити токсичність метотрексату за рахунок підвищення рівня препарату в організмі. У цих випадках слід припинити застосування метотрексату до зникнення симптомів.

У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах тіла («третій простір») такі як асцити та плевральний випіт, період напіввиведення метотрексату з плазми крові довший.

З особливою обережністю слід приймати метотрексат при інсулінозалежному цукровому діабеті та порушенні функції легенів.

Повідомлялося про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ.

Як і інші цитотоксичні препарати, метотрексат може спричинити синдром лізису пухлини у хворих зі швидко прогресуючими пухлинами. Для запобігання або зменшення проявів цього стану слід вжити відповідних підтримуючих та фармакологічних заходів.

Серйозні, іноді з летальним наслідком, шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), в окремих випадках відмічалися навіть після разового або тривалого прийому метотрексату.

Захисну терапію фолінатом кальцію (невідкладна терапія) слід проводити після терапії метотрексатом, починаючи з дози 100 мг/м ² площі поверхні тіла. Залежно від дози метотрексату та тривалості інфузії необхідно вводити різні дози фолінату кальцію для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату.

Належну невідкладну терапію фолінатом кальцію слід розпочинати протягом 42-48 годин після введення метотрексату. Тому концентрацію метотрексату слід контролювати через 24, 48 та 72 годин та продовжувати контроль у разі необхідності з метою визначення тривалості періоду проведення невідкладної терапії фолінатом кальцію.

А при лікуванні псоріазу та псоріазного артриту проводити контроль концентрації метотрексату потрібно протягом двох перших тижнів – один раз на тиждень, протягом наступного місяця – кожні два тижні, потім – залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта, принаймні один раз на місяць.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування метотрексату у період вагітності протипоказане. Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату (препарат спричиняв загибель плода та/або уроджені вади розвитку, особливо при застосуванні у І триместрі вагітності), тому його не слід застосовувати у період вагітності. При застосуванні препарату у обмеженої групи вагітних жінок (42) відзначено збільшення частоти (1:14) вад розвитку (краніальних, серцево-судинних та дистальних). У разі відміни метотрексату до зачаття випадки відхилень від нормального перебігу вагітності не зареєстровані. До початку терапії препаратом слід напевне вилучити можливість наявності вагітності у жінок репродуктивного віку із застосуванням належних заходів (як тести на вагітність).

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) та їхні партнери мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Метотрексат «Ебеве». Якщо пацієнтка або партнерша чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки завагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику несприятливого впливу метотрексату на плід. З огляду на можливу генотоксичну дію метотрексату всім жінкам, які бажають завагітніти, рекомендується звернутися за консультацією до спеціалістів з генетики при можливості перед лікуванням препаратом, а чоловікам – порадитися з фахівцями стосовно можливості консервації сперми до початку терапії.

Оскільки метотрексат проникає у материнське молоко і може виявляти токсичну дію на немовлят, лікування препаратом протипоказане у період грудного годування. При необхідності застосування препарату годування слід припинити до початку терапії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Метотрексат чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку ЦНС як втомлюваність, сплутаність свідомості, сонливість; здатність керувати машинами та механізмами може порушуватись у поодиноких випадках. Ці порушення проявляються більшою мірою при поєднанні з алкоголем.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Метотрексат «Ебеве» має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога, дерматолога або ревматолога, а також терапевта. Препарат приймати 1 раз на тиждень.

Лікар, який виписує рецепт, може позначити на рецепті день прийому препарату.

Таблетки ковтати не розжовуючи, за 1 годину до або через 1,5-2 години після прийняття їжі.

Дози при ревматоїдному артриті та псоріазі

Псоріаз. Рекомендована початкова доза дорослим становить 2,5 мг тричі на тиждень з 12‑годинними інтервалами або 7,5 мг 1 раз на тиждень.

Ревматоїдний артрит. Початкова доза дорослим становить 7,5 мг на тиждень одноразово. Зазвичай терапевтичний ефект досягається упродовж 6 тижнів з подальшим поліпшенням стану пацієнта протягом наступних 12 тижнів чи більше. При відсутності терапевтичного ефекту та ознак токсичності через 6-8 тижнів лікування тижневу дозу препарату можна поступово збільшувати на 2,5 мг.

Звичайна оптимальна доза знаходиться в діапазоні від 7,5 до 15 мг й не повинна перевищувати 20 мг на тиждень. В разі відсутності терапевтичного ефекту через 8 тижнів лікування із застосуванням максимальної дози прийом метотрексату припиняють. При досягненні терапевтичного ефекту підтримуюча доза препарату має бути знижена до найнижчого можливого рівня. Оптимальна тривалість лікування метотрексатом наразі не встановлена, проте попередні дані свідчать про збереження початкового ефекту щонайменше протягом 2 років при застосуванні підтримуючих доз. Після припинення лікування препаратом симптоми хвороби можуть проявитися знову через 3-6 тижнів.

Як цитостатичний препарат.

Метотрексат можна застосовувати перорально у дозах до 30 мг/м ² , вищі дози необхідно вводити парентерально.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок

Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції нирок. Дози слід коригувати залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі > 50 мл/хв знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20-50 мл/хв дозу знижувати на 50 %, а при кліренсі < 20 мл/хв метотрексат не призначати).

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій печінки

Метотрексат «Ебеве» призначати з великою обережністю (якщо це конче потрібно) пацієнтам зі значними порушеннями функцій печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.

Лікування пацієнтів літнього віку

Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку.

Діти.

Препарат застосовувати дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз (як підтримуюча терапія). Не рекомендується застосовувати для дітям до 3 років, оскільки немає достатньої інформації щодо ефективності та безпеки препарату для цієї групи пацієнтів.

Передозування.

Симптоми передозування. Спостерігаються переважно симптоми, пов'язані з пригніченням системи кровотворення. Симптоми включають лейкоцитопенію, тромбоцитопенію, анемію, панцитопенію, нейтропенію, пригнічення кісткового мозку, запалення слизових оболонок, стоматит, утворення виразок у ротовій порожнині, нудоту, блювання, утворення виразок та кровотечі у шлунково-кишковому тракті. У деяких пацієнтів симптоми передозування були відсутні.

Повідомлялося про летальні випадки внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії. Також повідомлялося про випадки передозування, що іноді мали летальні наслідки, при помилковому пероральному прийомі метотрексату щодня замість 1 разу на тиждень. Симптоми, що відзначались у таких випадках, у більшості стосувалися гематологічних чи шлунково-кишкових реакцій.

Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.

У разі випадкового передозування кальцію фолінат слід вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово у дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату, не пізніше, ніж через годину після застосування метотрексату. Потім вводити ще кілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату у сироватці крові не стане нижчою за 10 ^–7 моль. При зниженні рівня лейкоцитів при прийомі низьких доз метотрексату, наприклад, 6-12 мг, внутрішньовенну або внутрішньом'язову терапію кальцію фолінатом слід розпочинати якнайшвидше, з подальшим кількаразовим прийому препарату (мінімум 4 рази) у таких же дозах з інтервалом 3-6 годин. У разі значного передозування може виникнути необхідність у гідратації організму та підлужування сечі для запобігання випаданню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз з використанням діалізаторів із високою проникністю («high-flux»).

Побічні реакції.

Найсерйознішими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є пригнічення системи кровотворення та небажані реакції з боку травного тракту. У більшості випадків побічні реакції мають зворотний характер у разі їх раннього виявлення. При їх появі необхідно зменшити дозу препарату або припинити терапію і вжити необхідних заходів. Повторне застосування терапії метотрексатом проводять з обережністю, після ретельної оцінки необхідності в такому лікуванні та з посиленим контролем через можливе відновлення токсичності.

З боку серцевої системи

Випіт у порожнину перикарда, тампонада перикарда, перикардит.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Пригнічення функції кісткового мозку (проявляється переважно у вигляді лейкопенії, хоча можливі тромбоцитопенія, анемія або їхні комбінації); панцитопенія, мегалобластна анемія.

У поодиноких випадках повідомлялося про тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз, апластична анемія. Лімфаденопатія, лімфопроліферативні захворювання (частково оборотні), еозинофілія та нейтропенія. Першими ознаками небезпечних для життя ускладнень можуть бути: підвищення температури, біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, скарги, подібні до таких, що виникають при грипі, сильна втомлюваність, носова кровотеча та крововиливи у шкіру. Слід негайно припинити прийом метотрексату при значному зниженні кількості еритроцитів.

З боку нервової системи

Сонливість, головний біль, стомлюваність. При терапії низькими дозами метотрексату можливі незначні транзиторні порушення когнітивних функцій, незвичні відчуття у ділянці черепа.

У деяких випадках відзначені порушення зору, біль, міастенія або парестезії у кінцівках, зміни смаку (металічний присмак у роті), епілептичні напади, гострий асептичний менінгіт, що супроводжується паралічем, блюванням.

З боку органів зору

Затуманення зору, подразнення очей, кон'юнктивіт, ретинопатія. втрата зору, періорбітальний набряк, блефарит, епіфора та фотофобія, скороминуща сліпота.

З боку дихальної системи, органів грудної клітини та середостіння

Хронічний інтерстиціальний пневмоніт (симптоми, що свідчать про потенційно серйозне ураження легенів при інтерстиціальному пневмоніті: сухий непродуктивний кашель, задишка, підвищення температури тіла). Повідомлялося про гострий набряк легенів після перорального та інтратекального застосування метотрексату.

Повідомлялося про носові кровотечі, альвеоліт, плевральний випіт. У деяких випадках відзначалися легеневий фіброз, пневмоцистна пневмонія, задишка, бронхіальна астма, фарингіт, апное; реакції як при бронхіальній астмі, що супроводжуються кашлем.

Були окремі повідомлення про синдром, що проявляється плевральним болем та потовщенням плеври (при лікуванні метотрексатом у високих дозах).

З боку травного тракту

Втрата апетиту, нудота, блювання, болі у животі, запалення та утворення виразок ротової порожнини та горла (особливо впродовж перших 24-48 годин після застосування метотрексату). Стоматит, диспепсія. Спостерігалась діарея (особливо впродовж перших 24-48 годин після застосування метотрексату). Виразки травного тракту і кровотечі. У окремих випадках відзначалися ентерит, мелена, гінгівіт. Дія метотрексату на слизову оболонку кишечнику може спричинити розвиток синдрому мальабсорбції або токсичного мегаколону.

Панкреатит, неінфекційний перитоніт.

З боку нирок та сечовидільної системи

Запалення та виразки сечового міхура, порушення функції нирок, порушення сечовипускання. Повідомлялося про випадки ниркової недостатності, олігурії, анурії, порушення електролітного балансу, азотемії. У окремих випадках відзначалася протеїнурія.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Екзантема, еритема, свербіж. Спостерігалися світлочутливість, алопеція, оперізувальний лишай, васкуліт, герпетиформні висипи на шкірі, кропив'янка, випадання волосся, порушення загоєння ран, збільшення ревматичних вузлів, синдром Стівенса-Джонсона та епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), болючість псоріатичних уражень. При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичні ураження можуть посилюватися. Зафіксовані випадки посилення пігментації шкіри та нігтів, акне, крововиливи у шкіру, екхімоз, мультиформна еритема, еритематозні шкірні висипання. Були поодинокі повідомлення про гостру пароніхію, фурункульоз, телеангіектазію, гідраденіт.

Повідомлялося про утворення виразок на шкірі у хворих на псоріаз. Можливі посилення пігментації нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз та гідраденіт.

З боку м'язово-скелетної системи та м'яких тканин

Артралгія, міалгія, остеопороз, стресові переломи.

Інфекції та інвазії

Зниження резистентності до інфекцій, фарингіт; пропасниця. Відзначалися сепсис, опортуністичні інфекції (у деяких випадках можуть бути летальними), інфекції, спричинені цитомегаловірусом. Можливі випадки нокардіозу, гістоплазми, криптококового мікозу та розсіяного простого герпесу.

Травми та отруєння

Були окремі повідомлення повторна поява симптомів при радіаційних або сонячних опіках шкіри в анамнезі.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)

Повідомлялося про розвиток лімфом, які в деяких випадках регресували після відміни метотрексату. Згідно з останніми даними не встановлено, чи збільшується частота розвитку лімфом при лікуванні метотрексатом.

З боку судинної системи

Васкуліт, кровотечі різної локалізації, гіпотензія, тромбоемболічні явища (у тому числі тромбоз артерій та судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз ретинальних вен, легенева емболія).

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Гарячка, загальне нездужання, некроз.

З боку імунної системи

Гіпогамаглобулінемія, алергічні реакції. У поодиноких випадках відзначені імуносупресія, анафілактичні реакції (анафілактичний шок), алергічний васкуліт.

З боку гепатобіліарної системи

Значне підвищення рівнів печінкових трансаміназ. Повідомлялося про жирове переродження печінки, фіброз та цироз печінки (часто зустрічається, незважаючи на нормальні показники печінкових ферментів за даними регулярного контролю); діабетоподібний метаболізм; зниження рівня сироваткового альбуміну. Гострий гепатит та гепатотоксичність, інколи реактивація хронічного гепатиту, гостра дистрофія печінки, гострий гепатичний некроз, Тяжка форма нефропатії, ниркова недостатність, запалення та утворення виразок сечового міхура, порушення сечовипускання, дизурія, олігурія, анурія, гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові, азотемія, гематурія, протеїнурія.

Крім цього, спостерігалися герпетичний гепатит та печінкова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Виразки та запалення піхви. Зафіксовані окремі випадки втрати лібідо, імпотенції, олігоспермії, розладів менструального циклу, виділення з піхви, безпліддя, гінекомастії.

З боку психічної сфери

Депресія, сплутаність свідомості, зміни настрою, інколи безсоння, минуще порушення сприйняття.

Інші побічні реакції: вертиго, судоми, лейкопатія, патологічні зміни легеневих функціональних тестів, легеневі ускладнення внаслідок інтерстиціального альвеоліту, пневмоніту та летальні випадки (симптоми можуть включати: погане самопочуття, ускладнення дихання що переходить до задишки у стані спокою, біль у грудях), хронічні обструктивні захворювання легень, гематамезис, збільшення білірубіну, АСТ, АЛТ, лужної фосфатази, гематурія, тяжкі токсичні реакції з боку шкіри, порушення загоювання ран.

Частота та ступінь тяжкості побічних ефектів залежать від доз та частоти прийому метотрексату. Однак серйозні побічні ефекти можуть спостерігатися навіть при лікуванні низькими дозами, тому важливо регулярно, через короткі інтервали часу контролювати стан пацієнта.

Спостерігалися такі побічні реакції як ексфоліативний дерматит, висипання, цитомегаловірусна інфекція, зменшення рівня альбумінів сироватки крові, дихальна недостатність, лімфопроліферативні захворювання, порушення сперматогенезу, аменорея, аборт, внутрішньоутробна загибель плода, вроджені вади розвитку.

Також повідомлялося про такі побічні реакції, що асоціювалися із застосуванням метотрексату, як остеопороз, розвиток цукрового діабету, інші метаболічні порушення та раптовий летальний наслідок.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 50 таблеток у поліпропіленовому контейнері, закритому поліетиленовою пробкою; по 1 контейнеру разом з інструкцією для медичного застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

або:

Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbH.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

Місцезнаходження виробників та його адреса місця провадження діяльності .

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія / Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Німеччина/ Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.

Або:

Отто-вон-Гюріке-Алеє 1, 39179, Барлебен, Німеччина / Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Німеччина/ Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.