ОЗЕМПИК раствор для инъекций 1,34мг/мл картридж шприц ручка 3мл с иглами НовоФайн плюс - 4 шт

Состав:

действующее вещество: семаглутид;

1 мл раствора содержит 1,34 мг семаглутида – аналога человеческого глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1), изготовленного в Saccharomyces cerevisiae по технологии рекомбинантной ДНК;

одна предварительно заполненная шприц-ручка содержит 2 мг семаглутида в 1,5 мл раствора;

другие составляющие: натрия гидрофосфат, дигидрат; пропиленгликоль; фенол; кислота хлористоводородная (для коррекции pH); натрия гидроксид (для коррекции pH); вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный изотонический раствор; рН=7,4.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при сахарном диабете, аналоги глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1). Код A10B J06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Семаглутид является аналогом ГПП-1 с 94% гомологичностью к ГПП-1 человека. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1, который селективно связывается и активирует рецепторы ГПП-1, которые являются мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, который многими способами влияет на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рецепторами ГПП-1, которые находятся в поджелудочной железе и головном мозге.

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови , действуя глюкозозависимым образом, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также сопровождается незначительной задержкой стула желудка в течение ранней постпрандиальной фазы. При гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона.

Применение семаглутида приводит к уменьшению массы тела и массы жировой ткани путём уменьшения потребления калорий, а также снижению аппетита. Кроме того, семаглутид снижает тягу к пище с высоким содержанием жиров.

Экспрессия ГПП-1 рецепторов происходит также в сердце, сосудистой системе, иммунной системе и почках.

В ходе клинических исследований семаглутид оказывал положительное воздействие на уровне липидов в плазме крови, снижал систолическое артериальное давление и уменьшал воспаление. В испытаниях на животных семаглутид ингибирует развитие атеросклероза, предотвращая прогрессирование аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамические эффекты

Все фармакодинамические испытания проводились после 12 нед лечения (включая повышение дозы) в равновесном состоянии при применении семаглутида в дозе 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень глюкозы натощак и постпрандиальный уровень глюкозы.

Семаглутид приводит к уменьшению концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной концентрации глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа лечения семаглутидом в дозе 1 мг приводило к уменьшению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от начального уровня (ммоль/л) и относительному уменьшению по сравнению с плацебо (%) по параметрам концентрации глюкозы натощак (1,6 ммоль/л; 22%), концентрации ммоль/л; 37%), средней суточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22%) и колебания постпрандиальной концентрации глюкозы в течение трех приемов пищи (0,6–1,1 ммоль/л) по сравнению с плацебо. Семаглутид снижал уровень глюкозы натощак после первого применения.

Функция бета-клеток и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию бета-клеток. По сравнению с плацебо семаглутид улучшал первую и вторую фазу ответа инсулина с трехкратным и двухкратным повышением соответственно, а также увеличивал максимальную секреторную активность бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, по сравнению с плацебо лечение семаглутидом приводило к увеличению концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид уменьшает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа применение семаглутида приводило к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрация глюкагона натощак (8–21%), постпрандиальный ответ глюкагона (14–15%) и средняя суточная концентрация глюкагона (12%).

Глюкозависимая секреция инсулина и глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови путем стимуляции секреции инсулина и снижения секреции глюкагона, действуя глюкозозависимым образом. Скорость секреции инсулина после применения семаглутида у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа сравнима с таковой у здоровых лиц.

При индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторную реакцию повышения уровня глюкагона и не усиливал снижение концентрации C-пептида у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Стул желудка

Семаглутид вызывал незначительную задержку раннего постпрандиального стула желудка, тем самым уменьшая скорость поступления глюкозы в кровь в течение постпрандиального периода.

Аппетит, потребление калорий и выбор продуктов питания

В сравнении с плацебо семаглутид приводил к уменьшению потребления калорий на 18–35% во время трех последовательных произвольных приемов пищи ad libitum . Этому способствовали индуцированное семаглутидом угнетение аппетита как натощак, так и в постпрандиальный период, улучшение контроля за употреблением пищи, ослабление влечения к перекусам и относительно меньшая тяга к еде с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и в постпрандиальный период

По сравнению с плацебо семаглутид уменьшал концентрации триглицеридов натощак и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12% и 21% соответственно. Постпрандиальная реакция триглицеридов и реакция холестерина ЛПОНП на пищу с высоким содержанием жиров уменьшались более чем на 40%.

Воздействие семаглутида на процесс реполяризации в сердце проверялось в ходе тщательного исследования QTc. Семаглутид не удлинял интервалы QTc в дозах, превышающих супратерапевтические (до 1,5 мг в равновесном состоянии).

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является неотъемлемой составляющей терапии сахарного диабета 2-го типа.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Оземпик в дозах 0,5 мг и 1 мг раз в неделю оценивали в шести рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы 3a с участием 7215 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (семаглутид получали 4107 пациентов). Главной целью пяти клинических испытаний (SUSTAIN 1–5) была оценка эффективности гликемического контроля, а одного испытания (SUSTAIN 6) – сердечно-сосудистых последствий лечения.

Были проведены дополнительные клинические испытания с участием 1201 пациента с целью сравнения эффективности и безопасности применения лекарственного средства Оземпик в дозах 0,5 мг и 1 мг один раз в неделю с приемом дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг соответственно один раз в неделю. Испытание фазы 3b (SUSTAIN 9) было проведено для исследования эффективности и безопасности применения семаглутида как дополнение к лечению ингибитором НЗКТГ-2.

Лечение семаглутидом продемонстрировало устойчивое, статистически более значимое и клинически значимое снижение показателей HbA _1c и массы тела в течение периода до двух лет по сравнению с плацебо и активным контролируемым лечением (ситаглиптин, инсулин гларгин, экзенатид ER и дулаглутид).

Эффективность семаглутида не зависела от возраста, пола, расы, этнического происхождения, исходного ИМТ, исходной массы тела (кг), продолжительности сахарного диабета и степени нарушения функции почек пациента.

Испытание SUSTAIN 1. Монотерапия

В двойно слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании длительностью 30 недель 388 пациентов с недостаточным контролем заболевания при применении диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы приема один раз в неделю лекарственного средства Оземпика 0,5 мг или 1 мг или плацебо.

Таблица 1

Исследование SUSTAIN 1: результаты на 30-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

Клиническое испытание SUSTAIN 2. Лекарственное средство Оземпик по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с одним-двумя пероральными противодиабетическими лекарственными средствами (метформином и/или тиазолидиндионами)

В двойном слепом с активным контролем исследовании длительностью 56 недель 1231 пациента рандомизировали в группы приема или лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю или 1 мг один раз в неделю или ситаглиптина 100 мг один раз в день; все в сочетании с метформином (94%) и/или тиазолидиндионами (6%).

Таблица 2

Исследование SUSTAIN 2: результаты на 56-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

Рис. 1. Среднее изменение HbA _1c (%) и массы тела (кг) от начала до 56-й недели.

Клиническое исследование SUSTAIN 7. Оземпик по сравнению с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином

Участников клинического исследования открытого типа продолжительностью 40 недель (1201 пациент), принимавших метформин, рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 в группе приема один раз в неделю лекарственного средства Оземпик 0,5 мг или дулаглутида 0,75 мг, или лекарственного средства Одупик1.

В испытании сравнивали результаты применения 0,5 мг лекарственного средства Оземпик с 0,75 мг дулаглутида и 1 мг лекарственного средства Оземпик с 1,5 мг дулаглутида.

Со стороны желудочно-кишечного тракта были частыми побочными реакциями, возникающими в одинаковой части пациентов, получавших Оземпик 0,5 мг (129 пациентов [43 %]), Оземпик 1 мг (133 [44 %]) и дулаглутид 1,5 мг (1); у меньшего количества пациентов были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при применении дулаглутида 0,75 мг (100 [33%]).

На 40-ю неделю повышение частоты пульса при применении лекарственного средства Оземпик (0,5 и 1 мг) и дулаглутида (0,75 и 1,5 мг) составляло 2,4 и 4,0 и 1,6 и 2,1 ударов в минуту соответственно.

Таблица 3

Исследование SUSTAIN 7: результаты на 40-ю неделю.

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

^b Оземпик 0,5 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг.

^c Оземпик 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1,5 мг.

Рис. 2. Среднее изменение HbA _1c (%) и массы тела (кг) от начала до 40-й недели.

Клиническое исследование SUSTAIN 3. Оземпик по сравнению с экзенатидом ER, оба в комбинации с метформином или метформином с сульфонилмочевиной.

В испытании открытого типа продолжительностью 56 недель 813 пациентов, принимавших только метформин (49%), метформин с сульфонилмочевиной (45%) или другие препараты (6%), были рандомизированы в группы приема лекарственного средства Оземпик 1 мг или экзенатида ER 2 мг один раз в неделю.

Таблица 4

Исследование SUSTAIN 3: результаты на 56-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

Клиническое исследование SUSTAIN 4. Оземпик по сравнению с инсулином гларгин, оба в комбинации с одним-двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформином или метформином с сульфонилмочевиной)

В испытании открытого типа с препаратом сравнения длительностью 30 недель 1089 пациентов рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю, лекарственного средства Оземпик 1 мг один раз в неделю или инсулина гларгин один раз в день с одновременным применением метформина (48%) %).

Таблица 5

Исследование SUSTAIN 4: результаты на 30-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

Клиническое исследование SUSTAIN 5. Оземпик по сравнению с плацебо оба в комбинации с базальным инсулином.

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании продолжительностью 30 недель 397 пациентов с недостаточным контролем при лечении базальным инсулином без применения или с применением метформина рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю, лекарственного средства Оземпик 1 мг.

Таблица 6

Исследование SUSTAIN 5: результаты на 30-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

Клиническое исследование SUSTAIN 9. Оземпик по сравнению с плацебо, оба с дополнением к ингибитору НЗКТГ-2 ±метформин или сульфонилмочевина.

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании продолжительностью 30 недель 302 пациентов с недостаточным контролем при лечении ингибитором НЗКТГ-2 без применения или с применением метформина или сульфонилмочевины рандомизировали в группы приема семаглутида 1,0 мг один раз в неделю или плац.

Таблица 7

Исследование SUSTAIN 9: результаты на 30-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для преимущества, скорректированного по множественности на основе иерархического тестирования значения HbA _1c и массы тела.

Комбинированное применение с монотерапией сульфонилмочевиной.

В клиническом испытании SUSTAIN 6 (см. подраздел «Сердечно-сосудистые заболевания») 123 пациента в начале применяли монотерапию сульфонилмочевиной. Первоначальный показатель HbA _1c составил 8,2%, 8,4% и 8,4% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель показатель HbA _1c снизился на 1,6%, 1,5% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг соответственно и увеличился на 0,1% при применении плацебо.

Комбинированное применение с премикс инсулином ± один-два ПЦВП (пероральный сахароснижающий препарат).

В исследовании SUSTAIN 6 (см. подраздел «Сердечно-сосудистое заболевание») 867 пациентов применяли премикс инсулин (в начале вместе с ПЗЦБ или без них). Первоначальный показатель HbA _1c составил 8,8%, 8,9% и 8,9% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель показатель HbA _1c снизился на 1,3%, 1,8% и 0,4% при применении лекарственного средства Оземпика 0,5 мг, лекарственного средства Оземпика 1 мг и плацебо соответственно.

Сердечно-сосудистое заболевание.

В двойно слепом клиническом исследовании длительностью 104 недели (SUSTAIN 6) 3297 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с высоким сердечно-сосудистым риском рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 0,5 мг или Оземпик 1 мг один раз в неделю или плацебо. В общей сложности 98% пациентов завершили испытания и в конце показатели жизненно важных функций были доступны для 99,6% из них.

Популяция в исследовании распределилась по возрасту следующим образом: 1598 пациентов (48,5%) в возрасте ≥ 65 лет, 321 (9,7%) – в возрасте ≥ 75 лет и 20 (0,6%) – в возрасте ≥ 85 лет. У 2358 пациентов функция почек была нормальной или с нарушениями легкой степени, 832 пациентов имели нарушение функции почек умеренной степени и 107 тяжелой степени или конечную стадию почечной недостаточности. В популяции было 61 % мужчин, средний возраст которых составлял 65 лет, а средний ИМТ – 33 кг/м ² . Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла 13,9 года.

Первичной конечной точкой было время от рандомизации до первого возникновения серьезного побочного сердечно-сосудистого явления (MACE): смерть по причине сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт.

Суммарный показатель по составной первичной конечной точке MACE составил 254, включая 108 (6,6%) при применении семаглутида и 146 (8,9%) – плацебо. См. раздел рисунок 4, на котором обозначены результаты по первичной и вторичной сердечно-сосудистой конечной точке. Лечение семаглутидом привело к уменьшению на 26% риска наступления комбинированной первичной конечной точки относительно смерти по причине сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта. Общее количество случаев смерти по причине сердечно-сосудистых причин, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта составило 90, 111 и 71 соответственно, включая 44 (2,7%), 47 (2,9%) и 27 (1,6%) случаев соответственно при применении семаглутида (рис. 4). Снижение риска в первичной комбинированной точке, главным образом, было обусловлено уменьшением частоты случаев нелетального инсульта (39%) и нелетального инфаркта миокарда (26%) (рисунок 3).

Рис. 3 . График Каплана – Майера относительно времени до наступления первого композитного события: смерть по причине сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт (клиническое исследование SUSTAIN 6).

Рис. 4. Форест-диаграмма: анализ времени до наступления первого композитного события, его составляющие и случаи смерти по любым причинам (исследование SUSTAIN 6).

Было зарегистрировано 158 случаев нефропатии, которая была диагностирована впервые или усилилась. Показатель отношения шансов [95% ДИ] в контексте времени до возникновения нефропатии, вызванной началом устойчивой макроальбуминурии (первое возникновение явления устойчивой макроальбуминурии, устойчивого двукратного уровня креатинина в сыворотке крови, потребности в непрерывной заместительной почечной терапии4, смерти4, [0,46; 0,88].

Масса тела.

Через год лечения потеря массы тела на уровне ≥ 5% и ≥ 10% наблюдалась у большего количества пациентов при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг (46% и 13%) и 1 мг (52–62% и 21–24%), чем при применении активного компаратора ситаглиптина 1 и 7% (18%) 4%).

В исследовании сравнения с дулаглутидом, продолжавшимся 40 недель, потеря массы тела на уровне ≥5% и ≥10% была достигнута у большего количества пациентов при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг (44% и 14%), чем дулаглутида 0,75 мг (23%). Оземпик 1 мг (до 63% и 27%), чем дулаглутида 1,5 мг (30% и 8%).

В ходе клинического испытания SUSTAIN 6 наблюдалось существенное и стойкое уменьшение массы тела от начала лечения до 104 недели при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо 0,5 мг и 1 мг при дополнении к стандартному лечению (-3,6 кг и -0,5 кг.

Артериальное давление.

Наблюдалось значительное снижение среднего систолического АД при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг (3,5–5,1 мм рт. ст.) и 1 мг (5,4–7,3 мм рт. ст.) в комбинации с пероральными противодиабетическими лекарственными средствами или с базальным. Не было отмечено значительной разницы по показателю диастолического АД между лечением с применением семаглутида и препаратов сравнения.

Фармакокинетика.

По сравнению с нативным ГПП-1 семаглутид характеризуется удлиненным периодом полувыведения продолжительностью 1 нед, что обеспечивает его возможность введения подкожно один раз в неделю. Ведущим механизмом такого пролонгированного действия является связывание с альбумином, что приводит к уменьшению почечного клиренса и защите от метаболической деградации. Кроме того, семаглутид стабилизируется от деградации ферментом DPP-4.

Абсорбция.

Максимальная концентрация достигается в течение 1–3 дней после введения препарата. Равновесная концентрация достигается через 4–5 нед после применения препарата по схеме раз в неделю. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа средняя равновесная концентрация после подкожного введения 0,5 мг и 1 мг семаглутида составляла примерно 16 нмоль/л и 30 нмоль/л соответственно. При применении доз 0,5 и 1 мг экспозиция семаглутида возрастала дозозависимым образом. Похожая экспозиция была достигнута при подкожном введении семаглутида в участок передней брюшной стенки, бедра или плеча. Абсолютная биодоступность семаглутида после подкожного введения составляла 89%.

Деление.

Средний объем распределения семаглутида после подкожного введения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа составлял примерно 12,5 л. Семаглутид в значительной степени связывался с альбумином плазмы крови (>99%).

Метаболизм/биотрансформация.

Перед экскрецией семаглутид активно метаболизируется путем протеолитического расщепления пептидного основания белка и последующего бета-окисления жирнокислотной боковой цепи. Предполагается, что в метаболизме семаглутида задействован фермент нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Вывод

В исследовании с подкожным ведением однократной дозы семаглутида, меченного радиоактивным изотопом, выявлено, что связанное с семаглутидом вещество выводится главным образом с мочой и калом; примерно 2/3 связанного с семаглутидом вещества выводилось с мочой и примерно 1/3 – с калом. Приблизительно 3% введенной дозы выводилось с мочой в виде неизмененного семаглутида. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа клиренс семаглутида составлял примерно 0,05 л/час. При своем периоде полувыведения продолжительностью примерно 1 нед семаглутид присутствует в кровообращении в течение около 5 недель после введения его последней дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные, полученные в ходе испытаний фазы 3а с участием пациентов 20–86 лет, возраст не влияет на фармакокинетику семаглутида.

Пол, раса и этническая принадлежность

Пол, раса (европеоидная, негроидная или монголоидная) и этническая принадлежность (испанского или латиноамериканского происхождения, не испанского или не латиноамериканского происхождения) не влияли на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела.

Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции; разница массы тела отдельных пациентов на уровне 20% приведет к почти 16% разницы в экспозиции. Дозы семаглутида 0,5 и 1 мг обеспечивают достаточную системную экспозицию при массе тела в диапазоне 40–198 кг.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияло клинически значительным образом на фармакокинетику семаглутида. Это было продемонстрировано при введении однократной дозы 0,5 мг семаглутида у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести (легкой, умеренной, тяжелой и у пациентов с диализом) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это было также подтверждено данными клинических испытаний фазы 3а у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушением функции почек, хотя опыт применения пациентам с терминальной стадией заболевания почек был ограничен.

Нарушение функции печени.

Нарушение функции печени никак не влияло на экспозицию семаглутида. В ходе исследований с введением однократной дозы 0,5 мг семаглутида оценивали фармакокинетику семаглутида у пациентов с разной степенью нарушения функции печени (легкого, умеренного, тяжелого) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Дети

Исследования применения семаглутида педиатрическим пациентам не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях по фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили риска для человека.

Нелетальные опухоли, происходящие из C-клеток щитовидной железы и наблюдавшиеся у грызунов, относятся к эффектам, характерным для класса агонистов рецепторов ГПП-1. В исследовании канцерогенности на крысах и мышах длительностью 2 года семаглутид при клинически значительных уровнях экспозиции вызывал возникновение C-клеточных опухолей щитовидной железы . Никакие другие опухоли, возникновение которых могло быть связано с лечением, не наблюдалось . Опухоли у грызунов обусловлены негенотоксическим специфическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значительность этого механизма для людей достаточно низкая, но не может быть полностью исключена.

В ходе исследований фертильности у крыс семаглутид не влиял на эффективность спаривания или фертильность у самцов. У самок крыс наблюдалось удлинение длительности экстрального цикла и небольшое уменьшение желтых тел (овуляций) при дозах, сопровождавшихся потерей массы тела у самок.

В исследованиях развития эмбрионов и плодов на крысах семаглутид оказывал эмбриотоксическое действие при экспозиции, которая была ниже клинически важных уровней. Семаглутид вызывал заметное уменьшение массы тела у самок и уменьшение показателей выживаемости и роста эмбрионов. В плодах наблюдались большие скелетные и висцеральные пороки развития, включая изменения в длинных костях, ребрах, позвоночнике, костях хвоста, кровяных сосудах и желудочках головного мозга. Механистическая оценка показала, что эмбриотоксический эффект включает опосредованное рецепторами ГПП-1 нарушение снабжения питательными веществами в эмбрион вдоль желточного мешка у крыс. Из-за различий анатомического строения желточного мешка и его функций у разных видов крыс и из-за нехватки экспрессии рецепторов ГПП-1 в желточном мешке у нечеловеческих приматов этот механизм считается маловероятным для организма человека. Однако возможность непосредственного влияния семаглутида на плод исключить нельзя.

В исследованиях токсического влияния препарата на развитие кроликов и яванских макак при клинически значимых уровнях экспозиции наблюдалось увеличение частоты случаев потери беременности и некоторое повышение частоты аномалий плода. Такие результаты совпадали с заметной потерей массы тела у самок, достигающей 16%. Неизвестно, связаны ли такие эффекты с уменьшением потребления самок пищи вследствие непосредственного влияния ГПП-1.

Постнатальный рост и развитие оценивали на яванских макаках. Детеныши были несколько меньше при рождении, но их масса тела нормализовалась в период грудного вскармливания.

У молодых крыс семаглутид вызывал задержку полового созревания как у самцов, так и у самок. Такая задержка не влияла ни на фертильность и репродуктивную способность обоих полов, ни на способность самок сохранять беременность.

Клинические свойства.

Показания .

Лекарственное средство Оземпик применяют при недостаточно контролируемом сахарном диабете 2-го типа как дополнение к диете и физическим упражнениям:

• как монотерапию, когда метформин считается нецелесообразным препаратом из-за непереносимости или противопоказания;

• как дополнение к другим лекарственным средствам для лечения сахарного диабета.

Информацию о результатах исследований применения комбинаций препаратов, влияния на гликемический контроль и сердечно-сосудистые явления, а также о популяции исследуемых пациентов см. в разделах "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика".

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Семаглутид замедляет стул желудка и способен влиять на скорость абсорбции принимаемых одновременно пероральных лекарственных средств. Семаглутид следует применять с осторожностью пациентам, получающим пероральные лекарственные средства, требующие быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Парацетамол

По результатам оценки фармакокинетики парацетамола в течение стандартизированного теста с пищей, семаглутид замедляет скорость стула желудка. После одновременного применения парацетамола с семаглутидом в дозе 1 мг AUC _{0-60 мин} и _Cmax парацетамола уменьшались на 27% и 23% соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC _{0-5 ч} ) не изменялась. При одновременном применении парацетамола с семаглутидом коррекция дозы не требуется.

Пероральные контрацептивы

Не ожидается, что семаглутид будет снижать эффективность пероральных контрацептивов. Так, при одновременном применении с пероральным контрацептивным комбинированным лекарственным средством (этинилэстрадиол 0,03 мг/левоноргестрел 0,15 мг) семаглутид клинически значимо не влиял на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не нарушалась; экспозиция левоноргестрела увеличивалась на 20% в равновесном состоянии. C _max ни одного из этих веществ не изменялось.

Аторвастатин

Семаглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после однократной дозы аторвастатина (40 мг). _Cmax аторвастатина снижалась на 38%. Это было признано клинически неважным.

Дигоксин

Семаглутид не изменял общую экспозицию или _Cmax дигоксина после однократной дозы дигоксина (0,5 мг).

Метформин

Семаглутид не изменял общей экспозиции или _Cmax метформина после применения последнего по 500 мг дважды в день в течение 3,5 дня.

Варфарин

Семаглутид не изменял общую экспозицию или _Cmax R- и S-варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг), а параметры фармакодинамики варфарина, измеренные по международному нормализованному соотношению (МЧС), не изменялись клинически значимо. Однако в начале лечения семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется обеспечить частый контроль МЧС.

Особенности применения.

Семаглутид не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Семаглутид не является заменителем инсулина. Сообщалось о развитии диабетического кетоацидоза у инсулинозависимых пациентов, которые начинали лечение агонистом рецепторов ГПП-1 и поэтому быстро прекращали применение инсулина или быстро уменьшали дозу (см. Способ применения и дозы).

Нет клинического опыта лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), поэтому семаглутид не рекомендуется применять этим пациентам.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Это следует учитывать при лечении пациентов с нарушением функции почек, так как тошнота, рвота и диарея могут вызвать дегидратацию, способную привести к ухудшению функции почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Острый панкреатит

Случаи острого панкреатита наблюдались при применении агонистов рецепторов ГПП-1.

Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит следует отменить лечение семаглутидом; если панкреатит подтвержден, лечение семаглутидом возобновлять нельзя. С осторожностью следует применять семаглутиды при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

У пациентов, получавших семаглутид в комплексе с сульфонилмочевиной или инсулином, может повышаться риск гипогликемии. Риск гипогликемии можно уменьшить путем уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина в начале лечения семаглутидом (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетическая ретинопатия

У пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулин и семаглутид, повышался риск развития осложнений диабетической ретинопатии (см. раздел «Побочные реакции»). Семаглутид следует применять с осторожностью пациентам с диабетической ретинопатией, получающим инсулин. За такими пациентами следует тщательно наблюдать и лечить их согласно клиническим рекомендациям. Быстрое улучшение контроля глюкозы было связано с временным усилением диабетической ретинопатии, однако нельзя исключать возможность действия других механизмов.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, поэтому лекарственное средство можно считать несодержащим натрия.

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер вводимой серии препарата нужно четко записать.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется при применении семаглутида использовать контрацептивы.

Беременность

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные по применению семаглутида беременным женщинам ограничены. Поэтому не следует применять семаглутиды в период беременности. Если пациентка планирует забеременеть или беременна, применение семаглутида следует прекратить. Учитывая длительный период полувыведения семаглутида, его применение следует прекратить по крайней мере за 2 месяца до запланированной беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кормление грудью

При лактации у крыс семаглутид выделялся с молоком. Поскольку нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное молоко, не следует применять семаглутид в течение периода кормления грудью.

фертильность.

Вплив семаглутиду на фертильність у людей невідомий. Застосування семаглутиду у самців щурів не впливало на фертильність. У самиць щурів спостерігалось подовження естрального циклу і скорочення кількості овуляцій при дозах, що були пов'язані у них з втратою маси тіла (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Семаглутид не впливає або майже не впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. При його застосуванні у комбінації із сульфонілсечовиною або з інсуліном пацієнтам слід рекомендувати вживати заходів безпеки, щоб уникнути розвитку гіпоглікемії під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами (див. розділ «Особливості застосування»).

Способ применения и дозы.

Дозировка

Початкова доза становить 0,25 мг семаглутиду 1 раз на тиждень. Через 4 тижні дозу слід збільшити до 0,5 мг 1 раз на тиждень. Для подальшого покращення глікемічного контролю після застосування дози 0,5 мг 1 раз на тиждень протягом принаймні 4 тижнів дозу можна збільшити до 1 мг 1 раз на тиждень.

Доза 0,25 мг семаглутиду не є підтримуючою дозою. Щотижневі дози понад 1 мг не рекомендовані.

Коли лікарський засіб Оземпік доповнюється до метформіну та/або тіазолідиндіону чи до інгібітору натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ-2), що вже застосовуються, поточна доза метформіну та/або тіазолідиндіону чи інгібітору (НЗКТГ-2) може залишатися незміненою.

Коли лікарський засіб Оземпік доповнюється до сульфонілсечовини або інсуліну, що вже застосовуються, слід розглянути можливість зменшення дози сульфонілсечовини або інсуліну, щоб зменшити ризик розвитку гіпоглікемії (див. розділи «Побічні реакції» та «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Для корекції дози лікарського засобу Оземпік самостійний контроль рівнів глюкози в крові не потрібен. Самостійний контроль рівнів глюкози в крові потрібен для корекції дози сульфонілсечовини та інсуліну, особливо коли починається застосування лікарського засобу Оземпік і коли зменшується доза інсуліну. Рекомендована покрокова схема зменшення дози інсуліну.

Пропущена доза

Якщо доза пропущена, її потрібно ввести якнайшвидше протягом 5 днів після пропуску. Якщо вже минуло більше п'яти днів, дозу, що не була введена, слід пропустити і ввести наступну дозу в запланований за схемою день. Таким чином, у кожному випадку пацієнти можуть відновити свою схему регулярного застосування препарату один раз на тиждень.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Корекція дози за віком не потрібна. Досвід лікування пацієнтів віком ≥ 75 років обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Нарушение функции почек

Пацієнтам з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Досвід застосування семаглутиду пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок обмежений. Пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок застосовувати семаглутид не рекомендовано (див. розділ «Фармакокінетика»).

Нарушение функции печени

Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Досвід застосування семаглутиду пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки обмежений. Слід з обережністю застосовувати семаглутид таким пацієнтам (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб введення.

Оземпік потрібно застосовувати один раз на тиждень в будь-який час протягом дня незалежно від прийому їжі.

Оземпік вводиться підшкірно в ділянку передньої черевної стінки, стегна або плеча. Місце ін'єкції можна змінювати без корекції дози. Оземпік не можна вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово.

Якщо необхідно, день щотижневого введення препарату можна змінювати, дотримуючись інтервалу між дозуванням принаймні 3 дні (> 72 годин). Після вибору нового дня введення препарату слід продовжувати його застосування за схемою один раз на тиждень.

Застереження щодо поводження з препаратом та утилізація.

Слід рекомендувати пацієнту утилізувати голку після кожної ін'єкції та зберігати шприц-ручку без приєднаної голки. Це може запобігти заблокуванню голки, забрудненню, інфікуванню, витоку розчину та неточному дозуванню. Голки та інші відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог. Шприц-ручка призначена для лише для індивідуального використання. Лікарський засіб Оземпік не слід застосовувати, якщо він не виглядає прозорим та безбарвним або майже безбарвним. Не використовувати після заморожування. Шприц-ручка призначена для використання з одноразовими голками НовоФайн ^® або НовоТвіст ^® довжиною до 8 мм. Голки НовоФайн ^® Плюс входять до комплекту упаковки з препаратом.

Дети

Безопасность и эффективность семаглутида у детей и подростков (до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов'язання подавати результати досліджень семаглутиду в одній або декількох підгрупах дитячого населення при лікуванні цукрового діабету 2-го типу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передозировка.

В ході клінічних випробувань повідомлялося про передозування до 4 мг при одноразовому застосуванні препарату та до 4 мг при застосуванні протягом тижня. Найчастіше повідомлялося про виникнення нудоти. Усі хворі одужали без ускладнень.

Специфічного антидоту для лікування при передозуванні семаглутиду немає. При передозуванні слід проводити підтримуюче лікування відповідно до наявних у пацієнта клінічних ознак і симптомів. Зважаючи на тривалий період напіввиведення семаглутиду, що становить приблизно 1 тиждень, може виникнути потреба у подовженні періоду лікування цих симптомів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Побочные реакции.

Резюме профілю безпеки

У восьми клінічних випробуваннях фази 3a 4792 пацієнти отримували семаглутид. В ході клінічних випробувань найчастіше повідомлялося про побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту (дуже часто), діарею (дуже часто) та блювання (часто). Загалом ці реакції були легкого або помірного ступеня тяжкості та короткотривалими.

Побочные реакции

Нижче наведено побічні реакції, що були виявлені в усіх випробуваннях фази 3а у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу (описані детальніше у розділі «Фармакодинаміка»). Частота виникнення побічних реакцій визначена за зведеними даними клінічних випробувань фази 3a, за винятком досліджень серцево-судинних наслідків (додаткову інформацію див. нижче).

Побічні реакції класифіковано за системами органів та частотою виникнення. Оцінку частоти виникнення побічних реакцій проводили за такою шкалою: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними) . У кожній групі побічні реакції наведено в порядку зниження їхньої серйозності.

Розлади з боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість ^c ; рідко – анафілактична реакція.

Розлади з боку метаболізму та травлення: дуже часто – гіпоглікемія ^a при одночасному застосуванні з інсуліном або сульфонілсечовиною; часто – гіпоглікемія ^a при одночасному застосування з іншими ПЦЗП, зменшення апетиту.

Розлади з боку нервової системи: часто – запаморочення; нечасто – дизгезія.

Розлади з боку органів зору: часто – ускладнення діабетичної ретинопатії ^b .

Розлади з боку серця: нечасто – підвищена частота серцевих скорочень.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, діарея; часто – блювання, біль у животі, здуття живота, запор, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, відрижка, метеоризм; нечасто – гострий панкреатит.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – холелітіаз.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: невідомо – ангіоневротичний набряк ^d .

Загальні порушення і реакції у місці введення: часто – втома; нечасто – реакції в місці введення.

Лабораторні дослідження: часто – підвищений рівень ліпази, підвищений рівень амілази, зниження маси тіла.

^a Гіпоглікемія означала тяжкий (що вимагає допомоги іншої особи) або симптоматичний стан у сполученні з показником рівня глюкози в крові < 3,1 ммоль/л.

^b Ускладнення діабетичної ретинопатії є сполученням таких характеристик: фотокоагуляція сітківки, лікування засобами інтравітреальної ін'єкції, крововилив у склисте тіло, сліпота, спричинена цукровим діабетом (нечасто). Частота випадків визначена на основі даних дослідження серцево-судинних наслідків.

^c Загальний термін, що охоплює також небажані явища, пов'язані з гіперчутливістю, такі як висипання і кропив'янка.

^d Звіти в післяреєстраційний період.

Дослідження серцево-судинних наслідків та безпеки тривалістю 2 роки

У пацієнтів з високим ризиком виникнення серцево-судинних захворювань профіль побічних реакцій був схожий на профіль, що спостерігалася в інших випробуваннях фази 3a (описані у розділі «Фармакодинаміка»).

Опис окремих побічних реакцій

Гіпоглікемія

При застосуванні семаглутиду як монотерапії епізоди тяжкої гіпоглікемії не спостерігалися. Тяжка гіпоглікемія спостерігалася головним чином тоді, коли семаглутид застосовували разом із сульфонілсечовиною (1,2 % пацієнтів; 0,03 випадку на пацієнто-рік) або інсуліном (1,5 % пацієнтів; 0,02 випадку на пацієнто-рік). Декілька епізодів (0,1 % пацієнтів; 0,001 випадку на пацієнто-рік) спостерігалося при застосуванні семаглутиду у комбінації з пероральними протидіабетичними препаратами, окрім сульфонілсечовини.

Американська діабетична асоціація класифікувала гіпоглікемію в 11,3 % пацієнтів (0,3 випадку на пацієнто-рік) при застосуванні семаглутиду 1,0 мг в комбінації з інгібітором НЗКТГ-2 в дослідженні SUSTAIN 9 в порівнянні з 0,2 % пацієнтів (0,04 випадку на пацієнто-рік), що застосовували плацебо. Про тяжку гіпоглікемію повідомлялось у 0,7 % (0,01 події на рік пацієнта) та 0 % пацієнтів відповідно.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

При застосуванні семаглутиду 0,5 мг та 1 мг нудота спостерігалася у 17,0 % та 19,9 % пацієнтів відповідно, діарея – у 12,2 % та 13,3 % та блювання – у 6,4 % та 8,4 %. Більшість випадків були від легкого до помірного ступеня тяжкості та нетривалими. Виникнення реакцій призвело до припинення лікування у 3,9 % та 5 % пацієнтів відповідно. Реакції найчастіше реєструвалися протягом перших місяців лікування. При лікуванні семаглутидом пацієнтів з низькою масою тіла кількість порушень з боку шлунково-кишкового тракту може бути більшою. При супутньому застосуванні інгібітору НЗКТГ-2 в дослідженні SUSTAIN 9 спостерігався запор та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба у 6,7 % та в 4 % пацієнтів відповідно, які застосовували семаглутид 1,0 мг, порівняно з відсутністю подій у пацієнтів, які застосовували плацебо. Поширеність цих подій з часом не зменшувалась.

Гострий панкреатит.

Частота випадків підтвердженого гострого панкреатиту, зареєстрованих в ході клінічних випробувань фази 3a, становила 0,3 % при застосуванні семаглутиду та 0,2 % – препарату порівняння. В ході дослідження реакцій з боку серцево-судинної системи, яке тривало 2 роки, частота випадків гострого панкреатиту, підтвердженого експертами, становила 0,5 % при застосуванні семаглутиду та 0,6 % – плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

Ускладнення діабетичної ретинопатії

У клінічному дослідженні тривалістю 2 роки брали участь 3297 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, високим серцево-судинним ризиком, довгою тривалістю цукрового діабету та недостатнім контролем рівня глюкози в крові. У цьому дослідженні підтверджені реакції ускладнення діабетичної ретинопатії розвивались у більшого числа пацієнтів, які отримували семаглутид (3,0 %), ніж у тих, хто отримував плацебо (1,8 %). Це спостерігалося у пацієнтів з підтвердженою діабетичною ретинопатією, які отримували інсулін. Різниця між варіантами лікування проявлялася рано і зберігалася протягом усього випробування. Системна оцінка ускладнення діабетичної ретинопатії здійснювалася лише у дослідженні серцево-судинних наслідків. У клінічному випробуванні тривалістю до одного року за участю 4807 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу частка пацієнтів, у яких були зареєстровані побічні реакції, пов'язані з діабетичною ретинопатією, була схожою у групі застосування семаглутиду (1,7 %) та у групі препарату порівняння (2,0 %).

Припинення лікування через виникнення побічних реакцій

Частота випадків припинення лікування через виникнення побічних реакцій становила 6,1 % та 8,7 % у пацієнтів, які отримували семаглутид 0,5 мг та 1 мг відповідно, у порівнянні з показником 1,5 % у тих, хто приймав плацебо. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення лікування, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Реакції в місці введення

Про виникнення реакцій в місці введення (таких як висипання, еритема в місці ін'єкції) повідомляли 0,6 % та 0,5 % пацієнтів, які отримували семаглутид 0,5 мг та 1 мг відповідно. Зазвичай ці реакції були помірними.

Імуногенність

Зважаючи на можливість проявлення імуногенних властивостей у лікарських засобів, що містять білки або пептиди, існує вірогідність утворення антитіл у пацієнтів під час лікування семаглутидом. Відсоток пацієнтів з позитивним результатом аналізу на наявність антитіл до семаглутиду в будь-який час після початку лікування був низьким (1–2 %) і у жодного з пацієнтів не було нейтралізуючих антитіл до семаглутиду або антитіл з нейтралізуючим ГПП-1 ефектом до завершення клінічних досліджень.

Збільшення частоти серцевих скорочень

При застосуванні агоністів рецепторів ГПП-1 спостерігалося збільшення частоти серцевих скорочень. У клінічних випробуваннях фази 3а у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Оземпік, спостерігалося середнє збільшення частоти серцевих скорочень від 1 до 6 ударів на хвилину (уд./хв) від початкового показника 72–76 уд./хв. У довготривалому випробуванні за участю пацієнтів з факторами ризику розвитку серцево-судинної патології через 2 роки лікування у 16 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Оземпік, спостерігалося збільшення частоти серцевих скорочень на рівні > 10 уд./хв у порівнянні з 11 % пацієнтів, які приймали плацебо.

Повідомлення про небажані реакції на препарат

Після реєстрації лікарського засобу важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Лікарям рекомендується повідомляти про підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Срок годности. 3 года.

Після першого застосування – 6 тижнів.

Условия хранения.

Перед применением: хранить в холодильнике (2–8 °C), не слишком близко к морозильной камере. Не замерзайте. Не использовать после заморозки.

После первого применения хранить при температуре ниже 30°С или в холодильнике (при температуре 2–8°С). Не замерзайте. Не использовать после заморозки.

Храните ручку с колпачком для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Завжди слід від'єднувати голку після кожної ін'єкції та зберігати шприц-ручку без приєднаної голки. Це може запобігти блокуванню голки, контамінації, інфікуванню, витіканню розчину та неточності дозування.

Несовместимость.

Позаяк дослідження несумісності не проводились, цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Упаковка.

Попередньо заповнена одноразова шприц-ручка, виготовлена з поліпропілену, поліоксиметилену, полікарбонату та акрилонітрилу бутадієну стиролу, містить картридж (скло типу I), з одного боку закритий гумовим (хлорбутил) поршнем, з іншого боку – алюмінієвим ковпачком з ламінованою гумовою прокладкою (бромбутил/поліізопрен).

Шприц-ручка містить 1,5 мл розчину, що дає можливість ввести дози по 0,25 мг або 0,5 мг . Упаковка містить 1 попередньо заповнену шприц-ручку та 6 одноразових голок НовоФайн ^® Плюс.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявник/Виробник.

А/Т Ново Нордіск.

Місцезнаходження заявника/виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Ново Аллє

2880, Багсваерд

Дания.

для медицинского применения лекарственного средства

ОЗЕМПИК

( OZEMPIC)

Состав:

действующее вещество: семаглутид;

1 мл раствора содержит 1,34 мг семаглутида – аналога человеческого глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1), изготовленного в Saccharomyces cerevisiae по технологии рекомбинантной ДНК;

одна попередньо заповнена шприц-ручка містить 4 мг семаглутиду в 3,0 мл розчину. Кожна доза містить 1 мг семаглутиду у 0,74 мл розчину;

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат, дигидрат; пропиленгликоль; фенол; соляная кислота (для коррекции рН); гидроксид натрия (для коррекции pH); вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный изотонический раствор; рН=7,4.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при сахарном диабете, аналоги глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1). Код A10B J06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Семаглутид является аналогом ГПП-1 с 94% гомологичностью к ГПП-1 человека. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1, который селективно связывается и активирует рецепторы ГПП-1, которые являются мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, который многими способами влияет на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рецепторами ГПП-1, которые находятся в поджелудочной железе и головном мозге.

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови, действуя глюкозозависимым образом, стимулируя секрецию инсулина и ингибируя секрецию глюкагона в условиях повышенной концентрации глюкозы в крови. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также сопровождается небольшой задержкой опорожнения желудка в раннюю постпрандиальную фазу. При гипогликемии семаглутид снижает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона.

Применение семаглутида приводит к уменьшению массы тела и массы жировой ткани путём уменьшения потребления калорий, а также снижению аппетита. Кроме того, семаглутид снижает тягу к пище с высоким содержанием жиров.

Экспрессия ГПП-1 рецепторов происходит также в сердце, сосудистой системе, иммунной системе и почках.

В ходе клинических исследований семаглутид оказывал положительное воздействие на уровне липидов в плазме крови, снижал систолическое артериальное давление и уменьшал воспаление. В испытаниях на животных семаглутид ингибирует развитие атеросклероза, предотвращая прогрессирование аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамические эффекты

Все фармакодинамические испытания проводились после 12 нед лечения (включая повышение дозы) в равновесном состоянии при применении семаглутида в дозе 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень глюкозы натощак и постпрандиальный уровень глюкозы.

Семаглутид приводит к уменьшению концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной концентрации глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа лечения семаглутидом в дозе 1 мг приводило к уменьшению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от начального уровня (ммоль/л) и относительному уменьшению по сравнению с плацебо (%) по параметрам концентрации глюкозы натощак (1,6 ммоль/л; 22%), концентрации ммоль/л; 37%), средней суточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22%) и колебания постпрандиальной концентрации глюкозы в течение трех приемов пищи (0,6–1,1 ммоль/л) по сравнению с плацебо. Семаглутид снижал уровень глюкозы натощак после первого применения.

Функция бета-клеток и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию бета-клеток. По сравнению с плацебо семаглутид улучшал первую и вторую фазу ответа инсулина с трехкратным и двухкратным повышением соответственно, а также увеличивал максимальную секреторную активность бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, по сравнению с плацебо лечение семаглутидом приводило к увеличению концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид уменьшает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа применение семаглутида приводило к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрация глюкагона натощак (8–21%), постпрандиальный ответ глюкагона (14–15%) и средняя суточная концентрация глюкагона (12%).

Глюкозависимая секреция инсулина и глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови путем стимуляции секреции инсулина и снижения секреции глюкагона, действуя глюкозозависимым образом. Скорость секреции инсулина после применения семаглутида у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа сравнима с таковой у здоровых лиц.

При индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторную реакцию повышения уровня глюкагона и не усиливал снижение концентрации C-пептида у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Випорожнення шлунка

Семаглутид вызывал незначительную задержку раннего постпрандиального стула желудка, тем самым уменьшая скорость поступления глюкозы в кровь в течение постпрандиального периода.

Аппетит, потребление калорий и выбор продуктов питания

В сравнении с плацебо семаглутид приводил к уменьшению потребления калорий на 18–35% во время трех последовательных произвольных приемов пищи ad libitum . Этому способствовали индуцированное семаглутидом угнетение аппетита как натощак, так и в постпрандиальный период, улучшение контроля за употреблением пищи, ослабление влечения к перекусам и относительно меньшая тяга к еде с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и в постпрандиальный период

По сравнению с плацебо семаглутид уменьшал концентрации триглицеридов натощак и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12% и 21% соответственно. Постпрандиальная реакция триглицеридов и реакция холестерина ЛПОНП на пищу с высоким содержанием жиров уменьшались более чем на 40%.

Электрофизиология сердца (QTc)

Воздействие семаглутида на процесс реполяризации в сердце проверялось в ходе тщательного исследования QTc. Семаглутид не удлинял интервалы QTc в дозах, превышающих супратерапевтические (до 1,5 мг в равновесном состоянии).

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является неотъемлемой составляющей терапии сахарного диабета 2-го типа.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Оземпик в дозах 0,5 мг и 1 мг раз в неделю оценивали в шести рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы 3a с участием 7215 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (семаглутид получали 4107 пациентов). Главной целью пяти клинических испытаний (SUSTAIN 1–5) была оценка эффективности гликемического контроля, а одного испытания (SUSTAIN 6) – сердечно-сосудистых последствий лечения.

Были проведены дополнительные клинические испытания с участием 1201 пациента с целью сравнения эффективности и безопасности применения лекарственного средства Оземпик в дозах 0,5 мг и 1 мг один раз в неделю с приемом дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг соответственно один раз в неделю. Испытание фазы 3b (SUSTAIN 9) было проведено для исследования эффективности и безопасности применения семаглутида как дополнение к лечению ингибитором НЗКТГ-2.

Лечение семаглутидом продемонстрировало устойчивое, статистически более значимое и клинически значимое снижение показателей HbA _1c и массы тела в течение периода до двух лет по сравнению с плацебо и активным контролируемым лечением (ситаглиптин, инсулин гларгин, экзенатид ER и дулаглутид).

Эффективность семаглутида не зависела от возраста, пола, расы, этнического происхождения, исходного ИМТ, исходной массы тела (кг), продолжительности сахарного диабета и степени нарушения функции почек пациента.

Испытание SUSTAIN 1. Монотерапия

В двойно слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании длительностью 30 недель 388 пациентов с недостаточным контролем заболевания при применении диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы приема один раз в неделю лекарственного средства Оземпика 0,5 мг или 1 мг или плацебо.

Таблица 1

Исследование SUSTAIN 1: результаты на 30-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

Клиническое испытание SUSTAIN 2. Лекарственное средство Оземпик по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с одним-двумя пероральными противодиабетическими лекарственными средствами (метформином и/или тиазолидиндионами)

В двойном слепом с активным контролем исследовании длительностью 56 недель 1231 пациента рандомизировали в группы приема или лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю или 1 мг один раз в неделю или ситаглиптина 100 мг один раз в день; все в сочетании с метформином (94%) и/или тиазолидиндионами (6%).

Таблица 2

Исследование SUSTAIN 2: результаты на 56-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

Рис. 1. Среднее изменение HbA _1c (%) и массы тела (кг) от начала до 56-й недели.

Клиническое исследование SUSTAIN 7. Оземпик по сравнению с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином

Участников клинического исследования открытого типа продолжительностью 40 недель (1201 пациент), принимавших метформин, рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 в группе приема один раз в неделю лекарственного средства Оземпик 0,5 мг или дулаглутида 0,75 мг, или лекарственного средства Одупик1.

В испытании сравнивали результаты применения 0,5 мг лекарственного средства Оземпик с 0,75 мг дулаглутида и 1 мг лекарственного средства Оземпик с 1,5 мг дулаглутида.

Со стороны желудочно-кишечного тракта были частыми побочными реакциями, возникающими в одинаковой части пациентов, получавших Оземпик 0,5 мг (129 пациентов [43 %]), Оземпик 1 мг (133 [44 %]) и дулаглутид 1,5 мг (1); у меньшего количества пациентов были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при применении дулаглутида 0,75 мг (100 [33%]).

На 40-ю неделю повышение частоты пульса при применении лекарственного средства Оземпик (0,5 и 1 мг) и дулаглутида (0,75 и 1,5 мг) составляло 2,4 и 4,0 и 1,6 и 2,1 ударов в минуту соответственно.

Таблица 3

Исследование SUSTAIN 7: результаты на 40-ю неделю.

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

^b Оземпик 0,5 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг.

^c Оземпик 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1,5 мг.

Рис. 2. Среднее изменение HbA _1c (%) и массы тела (кг) от начала до 40-й недели.

Клиническое исследование SUSTAIN 3. Оземпик по сравнению с экзенатидом ER, оба в комбинации с метформином или метформином с сульфонилмочевиной.

В испытании открытого типа продолжительностью 56 недель 813 пациентов, принимавших только метформин (49%), метформин с сульфонилмочевиной (45%) или другие препараты (6%), были рандомизированы в группы приема лекарственного средства Оземпик 1 мг или экзенатида ER 2 мг один раз в неделю.

Таблица 4

Исследование SUSTAIN 3: результаты на 56-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

Клиническое исследование SUSTAIN 4. Оземпик по сравнению с инсулином гларгин, оба в комбинации с одним-двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформином или метформином с сульфонилмочевиной)

В испытании открытого типа с препаратом сравнения длительностью 30 недель 1089 пациентов рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю, лекарственного средства Оземпик 1 мг один раз в неделю или инсулина гларгин один раз в день с одновременным применением метформина (48%) %).

Таблица 5

Исследование SUSTAIN 4: результаты на 30-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

Клиническое исследование SUSTAIN 5. Оземпик по сравнению с плацебо оба в комбинации с базальным инсулином.

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании продолжительностью 30 недель 397 пациентов с недостаточным контролем при лечении базальным инсулином без применения или с применением метформина рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю, лекарственного средства Оземпик 1 мг.

Таблица 6

Исследование SUSTAIN 5: результаты на 30-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для предпочтения.

Клиническое исследование SUSTAIN 9. Оземпик по сравнению с плацебо, оба с дополнением к ингибитору НЗКТГ-2 ±метформин или сульфонилмочевина.

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании продолжительностью 30 недель 302 пациентов с недостаточным контролем при лечении ингибитором НЗКТГ-2 без применения или с применением метформина или сульфонилмочевины рандомизировали в группы приема семаглутида 1,0 мг один раз в неделю или плац.

Таблица 7

Исследование SUSTAIN 9: результаты на 30-ю неделю

^a p < 0,0001 (двухсторонний) для преимущества, скорректированного по множественности на основе иерархического тестирования значения HbA _1c и массы тела.

Комбинированное применение с монотерапией сульфонилмочевиной.

В клиническом испытании SUSTAIN 6 (см. подраздел «Сердечно-сосудистые заболевания») 123 пациента в начале применяли монотерапию сульфонилмочевиной. Первоначальный показатель HbA _1c составил 8,2%, 8,4% и 8,4% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель показатель HbA _1c снизился на 1,6%, 1,5% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг соответственно и увеличился на 0,1% при применении плацебо.

Комбинированное применение с премикс инсулином ± один-два ПЦВП (пероральный сахароснижающий препарат).

В исследовании SUSTAIN 6 (см. раздел «Сердечно-сосудистые заболевания») 867 пациентов получали предварительно смешанный инсулин (с CPAP или без него на исходном уровне). Исходный уровень HbA _1c составлял 8,8%, 8,9% и 8,9% для Оземпика 0,5 мг, Оземпика 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель уровень HbA _1c снизился на 1,3%, 1,8% и 0,4% при приеме Оземпика 0,5 мг, Оземпика 1 мг и плацебо соответственно.

Сердечно-сосудистое заболевание.

В двойно слепом клиническом исследовании длительностью 104 недели (SUSTAIN 6) 3297 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с высоким сердечно-сосудистым риском рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 0,5 мг или Оземпик 1 мг один раз в неделю или плацебо. В общей сложности 98% пациентов завершили испытания и в конце показатели жизненно важных функций были доступны для 99,6% из них.

Популяция исследования была распределена по возрасту следующим образом: 1598 пациентов (48,5%) были в возрасте ≥ 65 лет, 321 (9,7%) были в возрасте ≥ 75 лет и 20 (0,6%) были в возрасте ≥ 85 лет. У 2358 пациентов была нормальная или легкая степень нарушения функции почек, у 832 пациентов - умеренная степень нарушения функции почек, у 107 - тяжелая или терминальная стадия почечной недостаточности. Популяция на 61% состояла из мужчин, средний возраст которых составил 65 лет, а средний ИМТ составил 33 кг/м ² . Средняя продолжительность диабета составила 13,9 года.

Первинною кінцевою точкою був час від рандомізації до першого виникнення серйозного побічного серцево-судинного явища (MACE): смерть через серцево-судинні причини, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт.

Общее количество MACE для компонента первичной конечной точки составило 254, в том числе 108 (6,6%) в группе семаглутида и 146 (8,9%) в группе плацебо. На рисунке 4 показаны результаты по первичным и вторичным сердечно-сосудистым конечным точкам. Лечение семаглутидом привело к снижению на 26% риска комбинированной первичной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта. Общее количество летальных исходов от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта составило 90, 111 и 71 соответственно, в том числе 44 (2,7%), 47 (2,9%) и 27 (1,6%) случаев соответственно на фоне приема семаглутида (рис. 4). Снижение риска первичной комбинированной конечной точки произошло главным образом за счет снижения частоты нефатального инсульта (39%) и нефатального инфаркта миокарда (26%) (рис. 3).

Рис. 3. График Каплана-Мейера времени до первого составного события: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт (клиническое исследование SUSTAIN 6).

Рис. 4. Лесная диаграмма: анализ времени до первого составного события, его компонентов и смертности от всех причин (исследование SUSTAIN 6).

Було зареєстровано 158 випадків нефропатії, яку було діагностовано вперше або яка посилилася. Показник відношення шансів [95 % ДІ] в контексті часу до виникнення нефропатії, спричиненої початком стійкої макроальбумінурії (перше виникнення явища стійкої макроальбумінурії, стійкого двократного рівня креатиніну в сироватці крові, потреби у безперервній замісній нирковій терапії та смерті через захворювання нирок), становив 0,64 [0,46; 0,88].

Маса тіла.

Через рік лікування втрата маси тіла на рівні ≥ 5 % та ≥ 10 % спостерігалася у більшої кількості пацієнтів при застосуванні лікарського засобу Оземпік 0,5 мг (46 % та 13 %) та 1 мг (52–62 % та 21–24 %), ніж при застосуванні активного компаратора ситагліптину (18 % та 3 %) та екзенатиду ER (17 % та 4 %).

У дослідженні порівняння з дулаглутидом, що тривало 40 тижнів, втрата маси тіла на рівні ≥ 5 % та ≥ 10 % була досягнута у більшої кількості пацієнтів при застосуванні лікарського засобу Оземпік 0,5 мг (44 % та 14 %), ніж дулаглутиду 0,75 мг (23 % та 3 %), а також при застосуванні лікарського засобу Оземпік 1 мг (до 63 % та 27 %), ніж дулаглутиду 1,5 мг (30 % та 8 %).

В ході клінічного випробування SUSTAIN 6 спостерігалося суттєве і стійке зменшення маси тіла від початку лікування до 104 тижня при застосуванні лікарського засобу Оземпік 0,5 мг та 1 мг у порівнянні з плацебо 0,5 мг та 1 мг при доповненні до стандартного лікування (- 3,6 кг та ‑4,9 кг у порівнянні з -0,7 кг та -0,5 кг відповідно).

Артеріальний тиск.

Спостерігалось значне зниження середнього систолічного артеріального тиску при застосуванні лікарського засобу Оземпік 0,5 мг (3,5‑–5,1 мм рт. ст.) та 1 мг (5,4–7,3 мм рт. ст.) у комбінації з пероральними протидіабетичними лікарськими засобами або з базальним інсуліном. Не було відмічено значущої різниці за показником діастолічного артеріального тиску між лікуванням із застосуванням семаглутиду і препаратів порівняння.

Фармакокинетика.

У порівнянні з нативним ГПП‑1 семаглутид характеризується подовженим періодом напіввиведення тривалістю 1 тиждень, що забезпечує його можливість введення підшкірно один раз на тиждень. Провідним механізмом такої пролонгованої дії є зв'язування з альбуміном, що призводить до зменшення ниркового кліренсу і захисту від метаболічної деградації. Крім того, семаглутид стабілізується від деградації ферментом DPP-4.

Абсорбция.

Максимальна концентрація досягається протягом 1–3 днів після введення препарату. Рівноважна концентрація досягається через 4–5 тижнів після застосування препарату за схемою один раз на тиждень. У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу середня рівноважна концентрація після підшкірного введення 0,5 мг та 1 мг семаглутиду становила приблизно 16 нмоль/л та 30 нмоль/л відповідно. При застосуванні доз 0,5 мг та 1 мг експозиція семаглутиду зростала дозозалежним чином. Схожа експозиція була досягнута при підшкірному введенні семаглутиду в ділянку передньої черевної стінки, стегна або плеча. Абсолютна біодоступність семаглутиду після його підшкірного введення становила 89 %.

Деление.

Середній об'єм розподілу семаглутиду після підшкірного введення у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу становив приблизно 12,5 л. Семаглутид в значній мірі зв'язувався з альбуміном плазми крові (> 99 %).

Метаболізм/біотрансформація.

Перед екскрецією семаглутид активно метаболізується шляхом протеолітичного розщеплення пептидної основи білка і наступного бета-окислення жирнокислотного бокового ланцюга. Припускається, що в метаболізмі семаглутиду задіяний фермент нейтральної ендопептидази (НЕП).

Вывод

У дослідженні із підшкірним веденням одноразової дози семаглутиду, міченого радіоактивним ізотопом, виявлено, що пов'язана із семаглутидом речовина виводиться головним чином із сечею і фекаліями; приблизно 2/3 пов'язаної із семаглутидом речовини виводилося з сечею і приблизно 1/3 – з фекаліями. Приблизно 3 % введеної дози виводилося із сечею у вигляді незміненого семаглутиду. У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу кліренс семаглутиду становив приблизно 0,05 л/год. При своєму періоді напіввиведення тривалістю приблизно 1 тиждень семаглутид присутній у кровообігу протягом близько 5 тижнів після введення його останньої дози.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

З огляду на дані, отримані в ході випробувань фази 3а за участю пацієнтів віком 20–86 років, вік не впливає на фармакокінетику семаглутиду.

Стать, раса та етнічна приналежність

Стать, раса (європеоїдна, негроїдна або монголоїдна) та етнічна приналежність (іспанського або латиноамериканського походження, не іспанського або не латиноамериканського походження) не впливали на фармакокінетику семаглутиду.

Маса тіла.

Маса тіла впливала на експозицію семаглутиду. Більш висока маса тіла призводить до нижчої експозиції; різниця маси тіла окремих пацієнтів на рівні 20 % призводитиме до майже 16 % різниці в експозиції. Дози семаглутиду 0,5 мг та 1 мг забезпечують достатню системну експозицію при масі тіла в діапазоні 40-198 кг.

Нарушение функции почек

Порушення функції нирок не впливало клінічно значним чином на фармакокінетику семаглутиду. Це було продемонстровано при введенні однократної дози 0,5 мг семаглутиду у пацієнтів з порушенням функції нирок різного ступеня тяжкості (легкого, помірного, тяжкого та у пацієнтів на діалізі) у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Це було також засвідчено даними клінічних випробувань фази 3а у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та з порушенням функції нирок, хоча досвід застосування пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок був обмеженим.

Нарушение функции печени.

Порушення функції печінки жодним чином не впливало на експозицію семаглутиду. В ході досліджень із введенням однократної дози 0,5 мг семаглутиду оцінювали фармакокінетику семаглутиду у пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки (легкого, помірного, тяжкого) у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Дети

Дослідження застосування семаглутиду педіатричним пацієнтам не проводилися.

Доклинические данные по безопасности

Доклінічні дані, що базуються на дослідженнях з фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз та генотоксичності, не виявили жодного ризику для людини.

Нелетальні пухлини, які походять з C-клітин щитовидної залози і які спостерігалися у гризунів, належать до ефектів, характерних для класу агоністів рецепторів ГПП‑1. У дослідженні канцерогенності на щурах і мишах тривалістю 2 роки семаглутид при клінічно значних рівнях експозиції спричиняв виникнення C-клітинних пухлин щитовидної залози. Жодні інші пухлини, виникнення яких могло би бути пов'язано з лікуванням, не спостерігалися. Пухлини у гризунів обумовлені негенотоксичним специфічним ГПП-1-рецептор-опосередкованим механізмом, до якого частково чутливі гризуни. Значущість цього механізму для людей достатньо низька, але не може бути повністю виключена.

В ході досліджень фертильності у щурів семаглутид не впливав на ефективність спарювання чи на фертильність у самців. У самиць щурів спостерігалося подовження тривалості екстрального циклу і невелике зменшення жовтих тіл (овуляцій) при дозах, що супроводжувалися втратою маси тіла у самиць.

У дослідженнях розвитку ембріонів і плодів на щурах семаглутид спричиняв ембріотоксичну дію при експозиції, що була нижчою клінічно важливих рівнів. Семаглутид спричиняв помітне зменшення маси тіла у самиць і зменшення показників виживання і росту ембріонів. У плодах спостерігалися великі скелетні та вісцеральні вади розвитку, включаючи зміни в довгих кістках, ребрах, хребті, кістках хвоста, кров'яних судинах і шлуночках головного мозку. Механістична оцінка засвідчила, що ембріотоксичний ефект включає опосередковане рецепторами ГПП‑1 порушення постачання поживних речовин до ембріона вздовж жовткового мішка у щурів. Через відмінності анатомічної будови жовткового мішка та його функцій у різних видів щурів і через нестачу експресії рецепторів ГПП‑1 у жовтковому мішку у нелюдиноподібних приматів цей механізм вважається маловірогідним для організму людини. Однак можливість безпосереднього впливу семаглутиду на плід виключити не можна.

У дослідженнях токсичного впливу препарату на розвиток кролів і яванських макак при клінічно значимих рівнях експозиції спостерігалося збільшення частоти випадків втрати вагітності та деяке підвищення частоти випадків аномалій плода. Такі результати збігалися з помітною втратою маси тіла у самиць, що сягала 16 %. Невідомо, чи пов'язані такі ефекти зі зменшенням споживання самицями їжі внаслідок безпосереднього впливу ГПП‑1.

Постнатальний ріст і розвиток оцінювали на ямайських яванських макаках. Дитинчата були дещо меншими при народженні, але їхня маса тіла нормалізувалася в період грудного вигодовування.

У молодих щурів семаглутид спричиняв затримку статевого дозрівання як у самців, так і у самиць. Така затримка не впливала ані на фертильність і репродуктивну здатність обох статей, ані на здатність самиць зберігати вагітність.

Клинические свойства.

Показання .

Лікарський засіб Оземпік застосовують при недостатньо контрольованому цукровому діабеті 2-го типу як доповнення до дієти та фізичних вправ:

• як монотерапію, коли метформін вважається недоцільним препаратом через непереносимість або протипоказання;

• як доповнення до інших лікарських засобів для лікування цукрового діабету.

Інформацію про результати досліджень застосування комбінацій препаратів, впливу на глікемічний контроль та серцево-судинні явища, а також про популяції досліджуваних пацієнтів див. у розділах «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка».

Противопоказания.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів лікарського засобу (див. розділ «Склад»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Семаглутид уповільнює випорожнення шлунка і здатний впливати на швидкість абсорбції пероральних лікарських засобів, що приймаються одночасно. Семаглутид слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують пероральні лікарські засоби, що вимагають швидкого всмоктування у шлунково-кишковому тракті.

Парацетамол

За результатами оцінки фармакокінетики парацетамолу протягом стандартизованого тесту з їжею, семаглутид уповільнює швидкість випорожнення шлунка. Після одночасного застосування парацетамолу із семаглутидом в дозі 1 мг показники AUC _0-60хв та C _max парацетамолу зменшувалися на 27 % та 23 % відповідно. Загальна експозиція парацетамолу (AUC _0‑5год ) не змінювалася. При одночасному застосуванні парацетамолу із семаглутидом корекція дози не потрібна.

Пероральні контрацептиви

Не очікується, що семаглутид знижуватиме ефективність пероральних контрацептивів. Так, при одночасному застосуванні з пероральним контрацептивним комбінованим лікарським засобом (етинілестрадіол 0,03 мг/ левоноргестрел 0,15 мг) семаглутид клінічно значуще не впливав на загальну експозицію етинілестрадіолу і левоноргестрелу. Експозиція етинілестрадіолу не порушувалася; експозиція левоноргестрелу збільшувалася на 20 % у рівноважному стані. C _max жодної з цих речовин не змінювалася.

Аторвастатин

Семаглутид не змінював загальну експозицію аторвастатину після застосування одноразової дози аторвастатину (40 мг). C _max аторвастатину знижувалася на 38 %. Це було визнано клінічно неважливим.

Дигоксин

Семаглутид не змінював загальну експозицію або C _max дигоксину після застосування одноразової дози дигоксину (0,5 мг).

Метформин

Семаглутид не змінював загальну експозицію або C _max метформіну після застосування останнього по 500 мг двічі на день протягом 3,5 дня.

Варфарин

Семаглутид не змінював загальну експозицію або C _max R- та S-варфарину після застосування одноразової дози варфарину (25 мг), а параметри фармакодинаміки варфарину, що були виміряні за міжнародним нормалізованим співвідношенням (МНС), не змінювалися клінічно значуще. Однак на початку лікування семаглутидом у пацієнтів, які приймають варфарин або інші похідні кумарину, рекомендовано забезпечити частий контроль МНС.

Особенности применения.

Семаглутид не слід застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом 1-го типу або для лікування діабетичного кетоацидозу. Семаглутид не є замінником інсуліну. Повідомлялося про розвиток діабетичного кетоацидозу у інсулінозалежних пацієнтів, які розпочинали лікування агоністом рецепторів ГПП-1 і тому швидко припиняли застосування інсуліну або швидко зменшували його дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Немає клінічного досвіду лікування пацієнтів із застійною серцевою недостатністю IV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA), тому семаглутид не рекомендовано застосовувати цим пацієнтам.

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Застосування агоністів рецепторів ГПП‑1 може супроводжуватися виникненням побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. Це потрібно враховувати при лікуванні пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки нудота, блювання і діарея можуть спричинити дегідратацію, що здатна призвести до погіршення функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Острый панкреатит

Спостерігались випадки гострого панкреатиту при застосуванні агоністів рецепторів ГПП-1.

Пацієнтів слід проінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту. При підозрі на панкреатит слід відмінити лікування семаглутидом; якщо панкреатит підтверджений, лікування семаглутидом поновлювати не можна. З обережністю слід застосовувати семаглутид при лікуванні пацієнтів з панкреатитом в анамнезі.

Гіпоглікемія

У пацієнтів, які отримували семаглутид у комплексі із сульфонілсечовиною або інсуліном, може підвищуватись ризик виникнення гіпоглікемії. Ризик гіпоглікемії можна зменшити шляхом зменшення дози сульфонілсечовини або інсуліну на початку лікування семаглутидом (див. розділ «Побічні реакції»).

Диабетическая ретинопатия

У пацієнтів з діабетичною ретинопатією, які отримують інсулін і семаглутид, підвищувався ризик розвитку ускладнень діабетичної ретинопатії (див. розділ «Побічні реакції»). Семаглутид необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з діабетичною ретинопатією, які отримують інсулін. За такими пацієнтами слід ретельно спостерігати і лікувати їх згідно з клінічними рекомендаціями. Швидке покращення контролю глюкози було асоційовано з тимчасовим посиленням діабетичної ретинопатії, однак не можна виключати можливість дії інших механізмів.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг)/дозу, тому лікарський засіб можна вважати таким, що не містить натрію.

Відстежування

З метою покращення відстежування біологічних лікарських засобів назву та номер серії препарату, що вводиться, потрібно чітко записати.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано при застосуванні семаглутиду використовувати контрацептиви.

Беременность

Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Дані щодо застосування семаглутиду вагітним жінкам обмежені. Тому не слід застосовувати семаглутид в період вагітності. Якщо пацієнтка планує завагітніти або вагітна, застосування семаглутиду слід припинити. З огляду на тривалий період напіввиведення семаглутиду його застосування слід припинити принаймні за 2 місяці до запланованої вагітності (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кормление грудью

При лактації у щурів семаглутид виділявся з молоком. Оскільки не можна виключити ризик для дитини, яка отримує грудне молоко, не слід застосовувати семаглутид протягом періоду годування груддю.

фертильность.

Вплив семаглутиду на фертильність у людей невідомий. Застосування семаглутиду у самців щурів не впливало на фертильність. У самиць щурів спостерігалось подовження естрального циклу і скорочення кількості овуляцій при дозах, що були пов'язані у них з втратою маси тіла (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Семаглутид не впливає або майже не впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. При його застосуванні у комбінації із сульфонілсечовиною або з інсуліном пацієнтам слід рекомендувати вживати заходів безпеки, щоб уникнути розвитку гіпоглікемії під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами (див. розділ «Особливості застосування»).

Способ применения и дозы.

Дозировка

Початкова доза становить 0,25 мг семаглутиду 1 раз на тиждень. Через 4 тижні дозу слід збільшити до 0,5 мг 1 раз на тиждень. Для подальшого покращення глікемічного контролю, після застосування дози 0,5 мг 1 раз на тиждень протягом принаймні 4 тижнів дозу можна збільшити до 1 мг 1 раз на тиждень.

Доза 0,25 мг семаглутиду не є підтримуючою дозою. Щотижневі дози понад 1 мг не рекомендовані.

Коли лікарський засіб Оземпік доповнюється до метформіну та/або тіазолідиндіону чи до інгібітору натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ-2), що вже застосовуються, поточна доза метформіну та/або тіазолідиндіону чи інгібітору (НЗКТГ-2) може залишатися незміненою.

Коли лікарський засіб Оземпік доповнюється до сульфонілсечовини або інсуліну, що вже застосовуються, слід розглянути можливість зменшення дози сульфонілсечовини або інсуліну, щоб зменшити ризик розвитку гіпоглікемії (див. розділи «Побічні реакції» та «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Для корекції дози лікарського засобу Оземпік самостійний контроль рівнів глюкози в крові не потрібен. Самостійний контроль рівнів глюкози в крові потрібен для корекції дози сульфонілсечовини та інсуліну, особливо коли починається застосування лікарського засобу Оземпік і коли зменшується доза інсуліну. Рекомендована покрокова схема зменшення дози інсуліну.

Пропущена доза

Якщо доза пропущена, її потрібно ввести якнайшвидше протягом 5 днів після пропуску. Якщо вже минуло більше п'яти днів, дозу, що не була введена, слід пропустити і ввести наступну дозу в запланований за схемою день. Таким чином, у кожному випадку пацієнти можуть відновити свою схему регулярного застосування препарату один раз на тиждень.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Корекція дози за віком не потрібна. Досвід лікування пацієнтів віком ≥ 75 років обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Нарушение функции почек

Пацієнтам з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Досвід застосування семаглутиду пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок обмежений. Пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок застосовувати семаглутид не рекомендовано (див. розділ «Фармакокінетика»).

Нарушение функции печени

Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Досвід застосування семаглутиду пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки обмежений. Слід з обережністю застосовувати семаглутид таким пацієнтам (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб введення.

Оземпік потрібно застосовувати один раз на тиждень в будь-який час протягом дня незалежно від прийому їжі.

Оземпік вводиться підшкірно в ділянку передньої черевної стінки, стегна або плеча. Місце ін'єкції можна змінювати без корекції дози. Оземпік не можна вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово.

Якщо необхідно, день щотижневого введення препарату можна змінювати, дотримуючись інтервалу між дозуванням принаймні 3 дні (> 72 годин). Після вибору нового дня введення препарату слід продовжувати його застосування за схемою один раз на тиждень.

Застереження щодо поводження з препаратом та утилізація.

Слід рекомендувати пацієнту утилізувати голку після кожної ін'єкції та зберігати шприц-ручку без приєднаної голки. Це може запобігти заблокуванню голки, забрудненню, інфікуванню, витоку розчину та неточному дозуванню. Голки та інші відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог. Шприц-ручка призначена для лише для індивідуального використання. Лікарський засіб Оземпік не слід застосовувати, якщо він не виглядає прозорим та безбарвним або майже безбарвним. Не використовувати після заморожування. Шприц-ручка призначена для використання з одноразовими голками НовоФайн ^® або НовоТвіст ^® довжиною до 8 мм. Голки НовоФайн ^® Плюс входять до комплекту упаковки з препаратом.

Дети

Безопасность и эффективность семаглутида у детей и подростков (до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов'язання подавати результати досліджень семаглутиду в одній або декількох підгрупах дитячого населення при лікуванні цукрового діабету 2-го типу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передозировка.

В ході клінічних випробувань повідомлялося про передозування до 4 мг при одноразовому застосуванні препарату та до 4 мг при застосуванні протягом тижня. Найчастіше повідомлялося про виникнення нудоти. Усі хворі одужали без ускладнень.

Специфічного антидоту для лікування при передозуванні семаглутиду немає. При передозуванні слід проводити підтримуюче лікування відповідно до наявних у пацієнта клінічних ознак і симптомів. Зважаючи на тривалий період напіввиведення семаглутиду, що становить приблизно 1 тиждень, може виникнути потреба у подовженні періоду лікування цих симптомів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Побочные реакции.

Резюме профілю безпеки

У восьми клінічних випробуваннях фази 3a 4792 пацієнти отримували семаглутид. В ході клінічних випробувань найчастіше повідомлялося про побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту (дуже часто), діарею (дуже часто) та блювання (часто). Загалом ці реакції були легкого або помірного ступеня тяжкості та короткотривалими.

Побочные реакции

Нижче наведено побічні реакції, що були виявлені в усіх випробуваннях фази 3а у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу (описані детальніше у розділі «Фармакодинаміка»). Частота виникнення побічних реакцій визначена за зведеними даними клінічних випробувань фази 3a, за винятком досліджень серцево-судинних наслідків (додаткову інформацію див. нижче).

Побічні реакції класифіковано за системами органів та частотою виникнення. Оцінку частоти виникнення побічних реакцій проводили за такою шкалою: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі побічні реакції наведено в порядку зниження їхньої серйозності.

Розлади з боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість ^c ; рідко – анафілактична реакція.

Розлади з боку метаболізму та травлення: дуже часто – гіпоглікемія ^a при одночасному застосуванні з інсуліном або сульфонілсечовиною; часто – гіпоглікемія ^a при одночасному застосування з іншими ПЦЗП, зменшення апетиту.

Розлади з боку нервової системи: часто – запаморочення; нечасто – дизгезія.

Розлади з боку органів зору: часто – ускладнення діабетичної ретинопатії ^b .

Розлади з боку серця: нечасто – підвищена частота серцевих скорочень.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, діарея; часто – блювання, біль у животі, здуття живота, запор, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, відрижка, метеоризм; нечасто – гострий панкреатит.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – холелітіаз.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: невідомо – ангіоневротичний набряк ^d .

Загальні порушення і реакції у місці введення: часто – втома; нечасто – реакції в місці введення.

Лабораторні дослідження: часто - підвищений рівень ліпази, підвищений рівень амілази, зниження маси тіла.

^a Гіпоглікемія означала тяжкий (що вимагає допомоги іншої особи) або симптоматичний стан у сполученні з показником рівня глюкози в крові < 3,1 ммоль/л.

^b Ускладнення діабетичної ретинопатії є сполученням таких характеристик: фотокоагуляція сітківки, лікування засобами інтравітреальної ін'єкції, крововилив у склисте тіло, сліпота, спричинена цукровим діабетом (нечасто). Частота випадків визначена на основі даних дослідження серцево-судинних наслідків.

^c Загальний термін, що охоплює також небажані явища, пов'язані з гіперчутливістю, такі як висипання і кропив'янка.

^d Звіти в післяреєстраційний період.

Дослідження серцево-судинних наслідків та безпеки тривалістю 2 роки

У пацієнтів з високим ризиком виникнення серцево-судинних захворювань профіль побічних реакцій був схожий на профіль, що спостерігалася в інших випробуваннях фази 3a (описані у розділі «Фармакодинаміка»).

Опис окремих побічних реакцій

Гіпоглікемія

При застосуванні семаглутиду як монотерапії епізоди тяжкої гіпоглікемії не спостерігалися. Тяжка гіпоглікемія спостерігалася, головним чином тоді, коли семаглутид застосовували разом із сульфонілсечовиною (1,2 % пацієнтів; 0,03 випадку на пацієнто-рік) або інсуліном (1,5 % пацієнтів; 0,02 випадку на пацієнто-рік). Декілька епізодів (0,1 % пацієнтів; 0,001 випадку на пацієнто-рік) спостерігалося при застосуванні семаглутиду у комбінації з пероральними протидіабетичними препаратами, окрім сульфонілсечовини.

Американська діабетична асоціація класифікувала гіпоглікемію в 11,3 % пацієнтів (0,3 випадку на пацієнто-рік) при застосуванні семаглутиду 1,0 мг в комбінації з інгібітором НЗКТГ-2 в дослідженні SUSTAIN 9 в порівнянні з 0,2 % пацієнтів (0,04 випадку на пацієнто-рік), що застосовували плацебо. Про тяжку гіпоглікемію повідомлялось у 0,7 % (0,01 події на рік пацієнта) та 0 % пацієнтів відповідно.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

При застосуванні семаглутиду 0,5 мг та 1 мг нудота спостерігалася у 17,0 % та 19,9 % пацієнтів відповідно, діарея – у 12,2 % та 13,3 % та блювання – у 6,4 % та 8,4 %. Більшість випадків були від легкого до помірного ступеня тяжкості та нетривалими. Виникнення реакцій призвело до припинення лікування у 3,9 % та 5 % пацієнтів відповідно. Реакції найчастіше реєструвалися протягом перших місяців лікування.

При лікуванні семаглутидом пацієнтів з низькою масою тіла кількість порушень з боку шлунково-кишкового тракту може бути більшою.

При супутньому застосуванні інгібітору НЗКТГ-2 в дослідженні SUSTAIN 9 спостерігався запор та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба у 6,7 % та в 4 % пацієнтів відповідно, які застосовували семаглутид 1,0 мг, порівняно з відсутністю подій у пацієнтів, які застосовували плацебо. Поширеність цих подій з часом не зменшувалась.

Гострий панкреатит.

Частота випадків підтвердженого гострого панкреатиту, зареєстрованих в ході клінічних випробувань фази 3a, становила 0,3 % при застосуванні семаглутиду та 0,2 % – препарату порівняння. В ході дослідження реакцій з боку серцево-судинної системи, яке тривало 2 роки, частота випадків гострого панкреатиту, підтвердженого експертами, становила 0,5 % при застосуванні семаглутиду та 0,6 % – плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

Ускладнення діабетичної ретинопатії

У клінічному дослідженні тривалістю 2 роки брали участь 3297 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, високим серцево-судинним ризиком, довгою тривалістю цукрового діабету та недостатнім контролем рівня глюкози в крові. У цьому дослідженні підтверджені реакції ускладнення діабетичної ретинопатії розвивались у більшого числа пацієнтів, які отримували семаглутид (3,0 %), ніж у тих, хто отримував плацебо (1,8 %). Це спостерігалося у пацієнтів з підтвердженою діабетичною ретинопатією, які отримували інсулін. Різниця між варіантами лікування проявлялася рано і зберігалася протягом усього випробування. Системна оцінка ускладнення діабетичної ретинопатії здійснювалася лише у дослідженні серцево-судинних наслідків. У клінічному випробуванні тривалістю до одного року за участю 4807 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу частка пацієнтів, у яких були зареєстровані побічні реакції, пов'язані з діабетичною ретинопатією, була схожою у групі застосування семаглутиду (1,7 %) та у групі препарату порівняння (2,0 %).

Припинення лікування через виникнення побічних реакцій

Частота випадків припинення лікування через виникнення побічних реакцій становила 6,1 % та 8,7 % у пацієнтів, які отримували семаглутид 0,5 мг та 1 мг відповідно, у порівнянні з показником 1,5 % у тих, хто приймав плацебо. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення лікування, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Реакції в місці введення

Про виникнення реакцій в місці введення (таких як висипання, еритема в місці ін'єкції) повідомляли 0,6 % та 0,5 % пацієнтів, які отримували семаглутид 0,5 мг та 1 мг відповідно. Зазвичай ці реакції були помірними.

Імуногенність

Зважаючи на можливість проявлення імуногенних властивостей у лікарських засобів, що містять білки або пептиди, існує вірогідність утворення антитіл у пацієнтів під час лікування семаглутидом. Відсоток пацієнтів з позитивним результатом аналізу на наявність антитіл до семаглутиду в будь-який час після початку лікування був низьким (1–2 %) і у жодного з пацієнтів не було нейтралізуючих антитіл до семаглутиду або антитіл з нейтралізуючим ГПП-1 ефектом до завершення клінічних досліджень.

Збільшення частоти серцевих скорочень

При застосуванні агоністів рецепторів ГПП-1 спостерігалося збільшення частоти серцевих скорочень. У клінічних випробуваннях фази 3а у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Оземпік, спостерігалося середнє збільшення частоти серцевих скорочень від 1 до 6 ударів на хвилину (уд./хв.) від початкового показника 72-76 уд./хв. У довготривалому випробуванні за участю пацієнтів з факторами ризику розвитку серцево-судинної патології через 2 роки лікування у 16 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Оземпік, спостерігалося збільшення частоти серцевих скорочень на рівні > 10 уд./хв у порівнянні з 11 % пацієнтів, які приймали плацебо.

Повідомлення про небажані реакції на препарат

Після реєстрації лікарського засобу важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Лікарям рекомендується повідомляти про підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Срок годности. 3 года.

Після першого застосування – 6 тижнів.

Условия хранения.

Перед применением: хранить в холодильнике (2–8 °C), не слишком близко к морозильной камере. Не замерзайте. Не использовать после заморозки.

После первого применения хранить при температуре ниже 30°С или в холодильнике (при температуре 2–8°С). Не замерзайте. Не использовать после заморозки.

Храните ручку с колпачком для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Завжди слід від'єднувати голку після кожної ін'єкції та зберігайте шприц-ручку без приєднаної голки. Це може запобігти блокуванню голки, контамінації, інфікуванню, витіканню розчину та неточності дозування.

Несовместимость.

Позаяк дослідження несумісності не проводились, цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Упаковка.

Попередньо заповнена одноразова шприц-ручка, виготовлена з поліпропілену, поліоксиметилену, полікарбонату та акрилонітрилу бутадієну стиролу, містить картридж (скло типу I), з одного боку закритий гумовим (хлорбутил) поршнем, з іншого боку – алюмінієвим ковпачком з ламінованою гумовою прокладкою (бромбутил/поліізопрен).

Шприц-ручка містить 3,0 мл розчину, що дає можливість ввести дози по 1,0 мг. Упаковка містить 1 попередньо заповнену шприц-ручку та 4 одноразових голки НовоФайн ^® Плюс.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявник/Виробник.

А/Т Ново Нордіск.

Місцезнаходження заявника/виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Ново Аллє

2880, Багсваерд

Дания.