ПАКЛИМЕДАК конц. д/р-ра д/инф. 30 мг фл. 5 мл №1

Для медицинского использования препарата

PAKLIMEDAK

(PACLIMEDAC)

Место хранения:

Активный ингредиент: паклитаксла;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузии содержит 6 мг паклитаксела;

Вспомогательные вещества: касторовое polyethoxyl, безводный этанол, лимонная кислота безводная.

Лекарственная форма. Концентрат для решения для инфузии.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Танцы.

Код ATC L01C D01.

Клинические характеристики.

Индикация.

Для лечения второй линии карциномы яичника Паклитаксел показано для лечения метастатической карциномы яичника после неудачи стандартной терапии с препаратами, содержащих платину.

Паклитаксла показано для местного лечения первичного прогрессирующего рака молочной железы или рака молочной железы с метастазами как в сочетании с антрациклинами у пациентов , которые подходят антрациклины лечения и в комбинации с трастузумабом для больных с HER-2 сверхэкспрессии на 3+ по результатам иммуногистохимического исследования и для пациентов, которые антрациклиновое лечение не подходят.

Паклитаксла применяются для лечения метастатического рака молочной железы, при стандартной терапии антрациклинового противопоказано или номер был неэффективным.

Противопоказание.

Способ применения и доза.

Перед началом лечения у всех больных паклитаксел должен сделать премедикацию с кортикостероидами, антигистаминные и антагонисты Н2, например, схемы, показанной в таблице 1.

Таблица 1

* 8-20 мг для пациентов с SKL.

** Эквивалент антигистаминные препараты (например, hlorfeniramin).

Паклитаксел следует вводить через катетер, встроенный в микропористой мембранный фильтр с отверстиями размером с £ 0,22 м.

рак яичников

Первая линия терапии рака яичников.

Рекомендуют комбинированную схему паклитаксела и цисплатина. В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуется использование двух доз паклитаксела:

- 175 мг / м ² паклитаксела вводят путем внутривенной инфузии в течение 3 часов с последующим введением 75 мг / м ² цисплатина, лечение повторяют с интервалом в 3 недели;

- 135 мг / м ² паклитаксела в качестве инфузии в течение 24 ч, с последующим введением 75 мг / м ² цисплатина с интервалом в 3 недели между обработками.

Вторая линия терапии рака яичников.

Рекомендованная доза паклитаксела составляет 175 мг / м 2 для введения в течение 3 часов с интервалом в 3 недели между процедурами.

Рак молочной железы

Адъювантной химиотерапии рака молочной железы.

Рекомендованная доза паклитаксела составляет 175 мг / м ² , чтобы ввести 3 часа, через 3 недели в течение 4 -х курсов лечения после лечения САР.

Первая линия лечения рака молочной железы.

Когда паклитаксла используются в комбинации с доксорубицином (50 мг / м ^2), паклитаксла следует вводить через 24 часа после того, как доксорубицин. Рекомендованная доза паклитаксела составляет 175 мг / ^м 2 для внутривенного введения в течение 3 часов, с интервалом в 3 недели между обработками. В сочетании с трастузумабом рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг / ^м 2 для внутривенного введения в течение 3 часов, с интервалом в 3 недели между обработками. В сочетании с введением трастузумаба в качестве вливания паклитаксело может начаться на следующий день после первой дозы трастузумаба или сразу после введения следующей дозы трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба хорошо переносятся пациентом.

Вторая линия груди терапии рака.

Рекомендованная доза паклитаксела составляет 175 мг / м ² для входа в течение 3 часов с интервалами в 3 недели между процедурами.

Nedribnoklitynnyy рак легких

Рекомендованная доза паклитаксела составляет 100 мг / м ² для входа в течение 3 часов, с последующим введением 80 мг / м ² цисплатины с интервалом в 3 недели между обработками.

Саркома Капоши Химиотерапия (IC) у больных СПИДом

Рекомендованная доза паклитаксела составляет 100 мг / м ² для введения путем внутривенной инфузии в течение 3 часов каждые 2 недели.

Следует вводить дозы паклитаксела в соответствии с индивидуальной переносимости каждого пациента.

Не следует рассматривать снова паклитаксела , пока число нейтрофилов будет ³ 1,5 × 10 ⁹ / л (³ 1 × 10 ⁹ / л для пациентов с IC) и количество тромбоцитов не будет ³ 100 × 10 ⁹ / л (75 ³ × 10 ⁹ / л для пациентов с IC). Если у пациентов развиваются тяжелая нейтропения (число нейтрофилов <0,5 × 10 ⁹ / л в течение 7 дней или дольше) или тяжелая периферическая невропатия, для последующих курсов лечения дозу следует уменьшить на 20% (25% - для пациентов с IC).

У пациентов с нарушениями функции печени. Неполное доступны в настоящее время данные обеспечивают коррекции рекомендуют дозы препарата для пациентов с легкой формой заболевания печени или умеренной.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует вводить паклитаксел.

Раствор для инфузий.

До начала инфузии паклитаксла должны быть разбавлены в асептических условиях. Паклитаксел разбавляют 0,9% раствором NaCl или 5% раствором глюкозы или 5% 0,9% раствора декстрозы / NaCl или раствор Рингера плюс 5% раствором глюкозы до концентрации 0,3-1,2 мг / мл.

Химические и физическая устойчивость разбавленных инфузии при 25 ° С, выдерживают в течение 72 часов.

С микробиологической точки зрения, препарат следует применять немедленно. Если продукт не используется сразу, потребитель несет ответственность за время хранения в применении и предназначено для использования.

После разбавления раствора может быть мутной. Это связанно с лекарственным средством и наполнителем, не удаляют фильтрование. Паклитаксла следует вводить через катетер встроенного фильтра с микропористыми мембранами с отверстиями диаметром менее 0,22 мкм. Тестирование системы для инфузии с помощью встроенного фильтра не показало существенную потерю эффективности.

Зарегистрированные несколько сообщений о появлении осадка при входе инфузии паклитаксела, как правило, в конце 24-часовой инфузии. Даже если причина неизвестно осаждение осадка может быть из-за возможное насыщение раствора. Для того, чтобы уменьшить риск осаждения после разбавления паклитаксел следует использовать как можно быстрее и, чтобы избежать чрезмерной вибрации или встряхивания. Перед использованием инфузионной системы должны быть тщательно промыты. Необходимо часто проверять внешний вид раствора во время инфузионного введения, и появление осадка инфузии должно быть прекращено.

Для того, чтобы свести к минимуму воздействие на пациентов DEHF (ди- (2-этилгексил) фталат), которые могут vyluhovuvatysya инфузионных мешков, инфузионных систем и другого медицинского оборудования поливинилхлорида, разбавленный раствор для инфузии паклитаксел следует хранить в бутылках, которые не содержит ПВХ (стекло, полипропилен) или пластиковые контейнеры (полипропилен, полиолефина) и вводить через инфузионную систему с пластиковым покрытием. Использование фильтров (например, Ivex-2а) с малым входом и выходом отверстия ПВХ не приводит к значительному выщелачиванию DEHF.

Хранение неоткрытых флаконов в холодильнике может возрасти до осадка, который снова растворяют встряхивания флакона с небольшим или нет, если лекарственное средство достигает комнатной температуры. Это не влияет на качество продукта. Он должен выбросить флакон, если раствор мутный или, если это нерастворимый осадок.

После многократного использования игл для инъекций и отбор продукта микробных, химическая и физическая стабильность пузырька с лекарственным средством сохраняются до 28 дней при 25 ° С Потребитель несет ответственность за другие условия хранения препарата.

Не рекомендуется использование стержня или игл для бутылок, потому что вы можете повредить пробку, что приводит к потере стерильности.

Неблагоприятные реакции.

Если не указано иное, частота и тяжесть сообщенных побочных эффектов, как правило, похожи на пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников и рака молочной железы, или DRL. Возраст не оказывает никакого влияния на любом из токсичности наблюдаются видов.

Миелосуппрессия является наиболее распространенным клинически значимым побочным эффектом. Тяжелая нейтропения (<0,5 × 10 ⁹ / л) наблюдалась у 28% пациентов, но случаи лихорадки были зарегистрированы. Только 1% пациентов наблюдалась тяжелая нейтропения для ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. В 3% пациентов надир тромбоцитов составляло <50 × 10 ⁹ / л по крайней мере один раз во время этого исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, но была тяжелой (Hb <5 ммоль / л) только у 6% пациентов. Частота и тяжесть анемии, связанной с базовым уровнем гемоглобина.

Нейротоксичность, главным образом , периферической невропатии, вероятно, происходят часто и более серьезные побочные эффекты , развивающиеся во время инфузии 175 мг / м ² паклитаксела в течение 3 ч (85% случаев - нейротоксичности, в 15% случаев - тяжелая) , чем при инфузии 135 мг / м ² паклитаксела в течение 24 часов (25% случаев - периферической невропатии, 3% - затруднились) паклитаксела в комбинации с цисплатином. Наблюдаемое явное увеличение числа случаев тяжелой нейротоксичности у пациентов с карциномой яичника ДРЛАМИ и лечением паклитакселой инфузии в течение 3 часов, с последующим введением цисплатины. Периферийная невропатия может произойти в течение первого года лечения, и состояние может ухудшаться с увеличением системного воздействия паклитаксела. Периферическая нейропатия требуется паклитаксла отмены в некоторых случаях. Сенсорные симптомы улучшились или уменьшенные в течение нескольких месяцев после прекращения паклитаксело. Существующая нейропатия в результате предшествующей обработки не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Артралгия или миалгия наблюдалась у 60% пациентов и у 13% пациентов было трудно.

Серьезные реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (определяемой как гипотензии требует лечения синдрома, ангионевротический отек, острой дыхательной недостаточности, требующей лечения с бронходилататоров или обобщенных крапивница) произошло у 2 пациентов (<1% пациентов). В 34% пациентов (17% всех обработок) легкие реакции гиперчувствительности произошло. Такие легкие реакции, в основном приливы и сыпь, не требует лечения или отмены паклитаксела.

Реакции в инъекции после внутривенной инъекции может вызвать местное набухание, боль, эритема и отверждения. В некоторых случаях, экстравазация может привести к целлюлиту. Зарегистрированные несколько сообщений шелушения и / или шелушение кожи, связанная с кровотечением. Она также может изменить цвет. Редко сообщалось кожные реакции, так называемые местные воспалительные реакции в месте предыдущего кровотечения после введения паклитаксела. До сих пор не существует никакого специального лечения экстравазационных реакций.

В некоторых случаях развитие реакций в месте инъекции или наблюдали в течение длительной инфузии препарата или до 7-10 дней.

В таблице 2 перечислена побочные эффекты, сопровождающие паклитаксла монотерапии в инфузии в течение 3 часов в случае метастатических опухолей, а также побочных эффектов, которые записанное сообщение во время постмаркетингового использования паклитаксело *.

Частота побочных эффектов, определяемый по следующим критериям:

очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), редко (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10 000, <1/1000) очень редко (<1/10 000) частота не известно (не может быть оценена по имеющимся данным).

Каждая группа по частоте побочных реакций представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 2

*побічні ефекти, про які зареєстровано повідомлення в ході постмаркетингового застосування паклітакселу.

У пацієнтів з раком молочної залози, які одержували паклітаксел для ад'ювантної терапії після лікування AЦ, спостерігалися алергічні реакції, нейротоксичність, артралгія/міалгія, анемія, інфекція, гарячка, нудота/блювання і діарея, частіше порівняно з пацієнтами, які одержували тільки AЦ. Частота даних побічних реакцій узгоджувалася з монотерапією паклітакселом, як повідомлялося вище.

Комбіноване лікування

Зареєстрована вища зустрічальність і більш тяжка форма нейротоксичності, артралгії/міалгії та гіперчутливості у пацієнтів, які одержували паклітаксел у вигляді 3‑годинної інфузії з наступним введенням цисплатину при хіміотерапії першої лінії карциноми яєчників, ніж у тих, кого лікували циклофосфамідом з наступним введенням цисплатину. Мієлосупресія виникає не так часто і є легшою при інфузії паклітакселу протягом 3 годин з наступним введенням цисплатину, порівняно з лікуванням циклофосфамідом з наступним введенням цисплатину.

При хіміотерапії першої лінії раку молочної залози з метастазами спостерігалися більш тяжкі випадки нейтропенії, анемії, периферичної невропатії, артралгії/міалгії, астенії, гарячки і діареї, часто вказані випадки виникали, якщо паклітаксел (220 мг/м ² ) вводили 3-годинною інфузією через 24 години після введення доксорубіцину (50 мг/м ² ) порівняно зі стандартним лікуванням ФДЦ (500 мг/м ² 5-фторурацилу, 50 мг/м ² доксорубіцину, 500 мг/м ² циклофосфаміду). Рідше спостерігали такі побічні ефекти як нудота і блювання, і вони були легшими при схемі лікування паклітакселом (220 мг/м ² )/доксорубіцином (50 мг/м ² ) порівняно зі стандартною схемою лікування ФДЦ. Застосування кортикостероїдів, можливо, сприяло зменшенню кількості побічних ефектів, а також полегшенню нудоти і блювання в групі, яка одержувала паклітаксел/доксорубіцин.

При введенні паклітакселу з трастузумабом у вигляді інфузії протягом 3 годин для лікування першої лінії пацієнтів з карциномою молочної залози з метастазами наступні побічні ефекти зареєстровані частіше, ніж при монотерапії паклітакселом (без урахування відношення до паклітакселу або трастузумабу): серцева недостатність (8 % проти 1 %), інфекція (46 % проти 27 %), озноб (42 % проти 4 %), гарячка (47 % проти 23 %), кашель (42 % проти 22 %), висипання (39 % проти 18 %), артралгія (37 % проти 21 %), тахікардія (12 % проти 4 %), діарея (45 % проти 30 %), артеріальна гіпертензія (11 % проти 3 %), носова кровотеча (18 % проти 4 %), акне (11 % проти 3 %), простий герпес (12 % проти 3 %), випадкова травма (13 % проти 3 %), безсоння (25 % проти 13 %), риніт (22 % проти 5 %), синусит (21 % проти 7 %) і реакції в місці ін'єкції (7 % проти 1 %). Деякі із вказаних відмінностей частоти можуть бути віднесені до більшої кількості і тривалості курсів лікування комбінацією паклітакселу/трастузумабу порівняно з монотерапією паклітакселом. Зареєстровані повідомлення про тяжкі побічні ефекти при застосуванні подібних схем лікування паклітакселом/трастузумабом і при монотерапії паклітакселом.

При введенні доксорубіцину в комбінації з паклітакселом при лікуванні карциноми молочної залози з метастазами спостерігали атипове скорочення серця (зменшення фракції викиду лівого шлуночка ≥ 20 %) у 15 % пацієнтів порівняно з 10 % пацієнтів, які одержували стандартну схему лікування ФДЦ. Застійну серцеву недостатність спостерігали у < 1 % як при лікуванні паклітакселом/доксорубіцином, так і при стандартному лікуванні ФДЦ. Введення трастузумабу в комбінації з паклітакселом у пацієнтів, які попередньо одержували антрацикліни, показало зростання частоти і тяжкості серцевої дисфункції порівняно з монотерапією паклітакселом.

Зареєстровані повідомлення про випадки радіаційного пневмоніту в пацієнтів, які одержували супутню радіотерапію.

Пов'язана зі СНІДом саркома Капоші

За винятком гематологічних і печінкових побічних ефектів, частота і тяжкість побічних ефектів загалом подібні у хворих на СК і пацієнтів, які одержували монотерапію паклітакселом для лікування інших солідних пухлин.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Мієлосупресія була основним видом обмежуючої дозу токсичності. Нейтропенія є найважливішим видом гематологічної токсичності. Під час початкового лікування тяжка нейтропенія зустрічається (< 0,5 × 10 ⁹ /л) у 20 % пацієнтів. Протягом всього періоду лікування тяжку нейтропенію спостерігали у 39 % пацієнтів. Нейтропенію спостерігали протягом > 7 днів у 41 % пацієнтів і протягом 30-35 днів у 8 % пацієнтів. Протягом 35 днів дана нейтропенія зникала у всіх обстежених пацієнтів. Частота нейтропенії 4 ступеня тяжкості, яка тривала > 7 днів, становила 22 %.

Зареєстровано повідомлення про випадки нейтропенічної гарячки, пов'язаної з лікуванням паклітакселом, у 14 % пацієнтів і в 1,3 % курсів лікування. Зареєстровано 3 летальні випадки сепсису (2,8 %) під час введення паклітакселу, які були пов'язані з даним лікарським засобом.

У 50 % пацієнтів спостерігали тромбоцитопенію, і вона була тяжкою (< 50 × 10 ⁹ /л) у 9 % випадків. Тільки у 14 % виникало зниження кількості тромбоцитів < 75 × 10 ⁹ /л, як мінімум один раз у ході лікування. Зареєстровані повідомлення про випадки кровотечі, пов'язаної з паклітакселом, у < 3 % пацієнтів.

Анемію (Hb < 11 г/дл) спостерігали у 61 % пацієнтів, і вона була тяжкою (Hb < 8 г/дл) в 10 % випадків. 21 % пацієнтів потребували трансфузії еритроцитів.

Гепатобіліарні розлади

Серед пацієнтів (> 50 % приймали інгібітор протеази) із функцією печінки з нормальними основними показниками у 28 % був підвищений рівень білірубіну, у 43 % – підвищений рівень лужної фосфатази і в 44 % – підвищений рівень АСТ (СГОТ). Для кожного із вказаних параметрів зростання було вираженим в 1 % випадків.

Передозування.

Симптоми

Первинні симптоми передозування, на які можна очікувати, такі: пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність та мукозит.

Лікування

Антидоту на випадок передозування паклітакселом немає. У випадку передозування пацієнти повинні знаходитись під пильним наглядом. Лікування необхідно спрямувати на усунення симптомів, а саме: пригнічення функції кісткового мозку, периферичної нейротоксичності та мукозиту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

Жінки та чоловіки репродуктивного віку та їх партнери повинні користуватись засобами контрацепції впродовж щонайменше 6 місяців після застосування паклітакселу.

Пацієнтам чоловічої статі необхідно порадити заморожування сперми до початку лікування паклітакселом через ризик безпліддя.

Вагітність

Показано, що паклітаксел виявляє ембріотоксичність в експериментах на кроликах і зменшує фертильність щурів.

На сьогоднішній день не зареєстровано повідомлень щодо застосування паклітакселу вагітним жінкам. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, паклітаксел представляє потенційний ризик для плода. Тому паклітаксел не слід застосовувати під час вагітності, за винятком нагальної потреби. Жінкам репродуктивного віку не рекомендується зачинати дитину в ході лікування паклітакселом. Якщо під час лікування паклітакселом жінка завагітніє, їй потрібно негайно проінформувати про це свого лікаря.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують груддю. Слід припинити годування груддю на період лікування паклітакселом.

Діти.

Немає достатнього клінічного досвіду щодо ефективності і безпеки застосування паклітакселу для лікування дітей, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Особливі заходи безпеки.

Інструкції медичному персоналу.

При роботі з паклітакселом, як і з іншими цитотоксичними препаратами, необхідна обережність. Приготуванням розчинів для інфузій повинен займатися персонал, який має досвід роботи з відповідними препаратами, у спеціально відведеній зоні, з дотриманням усіх правил асептики. Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння в горлі та нудота.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, слід знищити згідно з установленою процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичні речовини.

Особливості застосування.

Лікування Паклімедаком необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.

Враховуючи можливість екстравазації препарату, рекомендується ретельно стежити за місцем інфузії через можливу інфільтрацію під час введення.

Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н ₂ -рецепторів.

При комбінованому застосуванні разом з цисплатином Паклімедак слід вводити до введення цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості , які характеризуються задишкою, гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив'янкою, спостерігалися менш ніж в 1 % хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації. Ймовірно, ці симптоми є гістамін-опосередкованими реакціями. У разі появи тяжких реакцій гіперчутливості вливання препарату паклітаксел необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідно визначати вміст формених елементів крові не менше двох разів на тиждень. Хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня ≥ 1,5´10 ⁹ /л, а тромбоцитів — ≥ 100´10 ⁹ /л.

Тяжкі порушення провідності серця відзначалися рідко. При появі тяжких порушень провідності під час лікування зазначеним препаратом необхідно призначити відповідне лікування, а в разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується стежити за життєво важливими функціями організму під час першої години введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, гіпертензії і брадикардії.

Хоча периферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаються рідко. У випадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування дозу паклітакселу рекомендується знизити на 20 % (для хворих на саркому Капоші – на 25 %).

Тяжкі порушення функції печінки

Паклітаксел не рекомендується призначати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки, оскільки підвищується ризик токсичного впливу препарату, зокрема мієлосупресії ІІІ-ІV ступеня.

Оскільки паклітаксел містить етанол, слід враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші можливі ефекти.

Паклітаксел містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.

Псевдомембранозний коліт

Рідко при лікуванні паклітакселом повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти не лікувалися одночасно антибіотиками.

Тяжкий мукозит

У пацієнтів із саркомою Капоші рідко відзначався тяжкий мукозит. Якщо такі реакції з'являються, дозу паклітакселу слід зменшити на 25 %.

Інтерстиціальний пневмоніт

Спостерігається у пацієнтів, які паралельно проходять курс променевої терапії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не зареєстровано повідомлень про те, що паклітаксел впливає на швидкість реакції. Однак Паклімедак містить спирт. Здатність керувати автотранспортом та працювати з потенційно небезпечними механізмами може погіршитися через вміст спирту в даному лікарському засобі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

На кліренс паклітакселу не впливає попереднє лікування циметидином.

Рекомендовано вводити паклітаксел перед введенням цисплатину при терапії паклітакселом першої лінії карциноми яєчників. Якщо паклітаксел вводять перед введенням цисплатину, профіль безпеки паклітакселу узгоджується з профілем безпеки при монотерапії. Якщо паклітаксел вводять після введення цисплатину, у пацієнтів спостерігається більш тяжка мієлосупресія і зменшення кліренсу паклітакселу приблизно на 20 %. У пацієнта, який одержує лікування паклітакселом і цисплатином, може збільшуватися ризик ураження нирок, як це спостерігалося при монотерапії цисплатином в онкогінекології.

Елімінація доксорубіцину та його активних метаболітів може зменшуватися, якщо паклітаксел і доксорубіцин вводять через маленький проміжок часу, і, таким чином, паклітаксел для початкового лікування карциноми молочної залози з метастазами необхідно вводити через 24 години після введення доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується цитохром P450 ізоензимами CYP2C8 і 3A4. Клінічні дослідження продемонстрували, що опосередкований CYP2C8 метаболізм паклітакселу до 6a-гідроксипаклітакселу являє собою головний метаболічний шлях у людини. Не очікується клінічно значущої взаємодії між паклітакселом та іншими субстратами CYP2C8. Супутнє введення кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не інгібує елімінації паклітакселу пацієнтів; таким чином, два лікарські засоби можуть бути введені супутньо без корекції доз. Подальші дані, що стосуються потенціалу взаємодії між паклітакселом та іншими субстратами/інгібіторами CYP3A4, обмежені. Таким чином, необхідна обережність при паралельному введенні паклітакселу з лікарськими засобами, що інгібують (наприклад, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил) або стимулюють (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ефавіренз, невірапін) CYP2C8 або 3A4.

Дослідження застосування у хворих на СК, які одержували множинні супутні препарати, свідчать про те, що системний кліренс паклітакселу був значно нижчим у присутності нельфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Немає достатньої інформації щодо взаємодії з іншими інгібіторами протеази. Таким чином, паклітаксел необхідно вводити з обережністю пацієнтам, які одержують інгібітори протеази як супутнє лікування.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Паклітаксел являє собою новий протимікроканальцевий засіб, який сприяє збиранню мікротрубочок з димерів тубуліну, а також стабілізує мікротрубочки, попереджаючи деполімеризацію. Дана стабільність призводить до інгібування нормальної динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, що важлива для життєвої інтерфази і мітотичних функцій клітини. Крім того, паклітаксел спричиняє аномальні масиви або пучки мікротрубочок через цикл клітини і множинні астери мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення паклітаксел виявляє двофазове зниження рівнів концентрації в плазмі.

Фармакокінетику паклітакселу визначали після 3-годинної і 24-годинної інфузії в дозах 135 мг/м ² і 175 мг/м ² . Оцінка середнього кінцевого періоду напіввиведення варіювала від 3 до 52,7 години, і середні, одержані некомпартментальним шляхом, значення для загального кліренсу з організму варіювали від 11,6 до 24,0 л/год/м ² , а загальний кліренс з організму імовірно зменшується при більш високих концентраціях паклітакселу в плазмі. Середній об'єм розподілу у фазі плато варіював від 198 до 688 л/м ² , указуючи на обширний позасудинний розподіл та/або зв'язування тканини. При інфузії протягом 3 годин підвищення дози призводить до нелінійної фармакокінетики. Для 30 % зростання дози від 135 мг/м ² до 175 мг/м ² показники C _max і AUC->∞ зросли до 75 % і 81 % відповідно.

Після внутрішньовенної дози 100 мг/м ² , яку вводили інфузією протягом 3 годин 19 пацієнтам зі СК, середній показник C _max становив 1,530 нг/мл (інтервал 761-2,860 нг/мл), а середній показник AUC – 5,619 нг*год/мл (інтервал 2,609-9,428 нг*год/мл). Кліренс становив 20,6 л/год/м2 (інтервал 11-38 л/год/м2), а об'єм розподілу становив 291 л/м2 (інтервал 121-638 л/м2). Кінцевий період напіввиведення в середньому становив 23,7 години (в інтервалі 12-33 години).

Індивідуальна мінливість системного впливу паклітакселу була мінімальною. Не зареєстровано даних щодо акумуляції паклітакселу при проведенні множинних курсів лікування.

У дослідженнях in vitro зв'язування білків сироватки людини показано, що 89-98 % даного лікарського засобу є зв'язаним. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування білків паклітакселу.

Фармакокінетика метаболізму паклітакселу у людини ще повністю не з'ясована. Середні показники для кумулятивного сечового відновлення незміненого лікарського засобу становили від 1,3 до 12,6 % дози, вказуючи на обширний ненирковий кліренс. Печінковий метаболізм і кліренс жовчі можуть бути головними механізмами для диспозиції паклітакселу. Ймовірно, паклітаксел метаболізується перш за все ферментами цитохрому P450. Після введення радіоміченого паклітакселу, в середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності виводиться з каловими масами як 6a-гідроксипаклітаксел, 3'-p-гідроксипаклітаксел і 6a-3'-p-дигідроксипаклітаксел відповідно. Утворення вказаних гідроксильованих метаболітів каталізується CYP2C8, -3A4, а також -2C8 і -3A4 відповідно. Вплив ниркової або печінкової дисфункції на фармакокінетичні показники після інфузії паклітакселу протягом 3 годин формально не досліджували. Фармакокінетичні параметри, одержані від одного пацієнта, якому при гемодіалізі вводили інфузією 135 мг/м2 паклітакселу протягом 3 годин, були у межах інтервалу параметрів, визначених у пацієнтів, що не проходять гемодіаліз.

У клінічних випробуваннях, де паклітаксел і доксорубіцин вводили супутньо, розподіл і елімінація доксорубіцину та його метаболітів були пролонгованими. Загальний вміст доксорубіцину в плазмі крові був на 30 % вище, якщо паклітаксел вводили негайно після доксорубіцину, ніж після інтервалу 24 години між введенням лікарських засобів.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, жовтуватий, в'язкий розчин.

Термін придатності. 3 роки.

Після відкриття флакона: з мікробіологічної, хімічної і фізичної точки зору, даний продукт може зберігатися протягом максимум 28 днів при температурі 25 °C. Споживач несе відповідальність за тривалість зберігання та умови зберігання препарату після відкриття флакона.

Після розведення: показано, що розбавлений розчин для інфузій хімічно і фізично стабільний протягом 72 годин при температурі 25 °C.

Не слід зберігати розбавлені розчини в холодильнику.

З мікробіологічної точки зору, розбавлений розчин необхідно використати негайно.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °C.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці.

Упаковка.

По 5 мл (30 мг) або 16,7 мл (100 мг), або 50 мл (300 мг) препарату у скляних флаконах типу I, із бромбутиловою гумовою пробкою, вкритою ПТФЕ. По 1 флакону вміщують у коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

медак ГмбХ.

Місцезнаходження.

Феландштрассе 3, Д-20354 Гамбург, Німеччина.