ПАКЛИТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» конц. для приготовления инф. р-ра 30 мг фл. 5 мл №1

Для медицинского использования препарата

Паклитаксел «Ebee»

(Паклитаксел «Ecewe»

Место хранения:

Активный ингредиент : паклитаксел;

1 мл концентрата содержит паклитаксел 6 мг;

Вспомогательные вспомогательные : полиэтоксилированное масло рицина, этанол безводного.

Лекарственная форма. Концентрат для решения для инфузии.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие агенты. Танцы.

Код УАТС L01C D01.

Клинические характеристики.

Индикация.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно для полиэтоксилированного масла рицина. Нейтропения Перед лечением (начальное количество нейтрофилов <1,5 × 10 ⁹ / л в случае капоси Саркома на СПИДе пациентами, количество нейтрофилов <1 × 10 ⁹ / л), тромбоцитопения (<100 × 10 ⁹ / л) Отказ Сопутствующие серьезные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капос. Серьезные нарушения функции печени.

Способ применения и доза.

До лечения препаратом со всеми пациентами необходимо получить премедикацию с кортикостероидами, антигистаминами и антагонистами H ₂ рецепторами, например, согласно такой схеме:

Решение PACLITAXEL необходимо вводить внутривенно с инфузионными системами со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первого рака яичников. Рекомендуется объединенная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Согласно продолжительности инфузии рекомендуется две дозы паклитаксела:

- Паклитаксел при дозе 175 мг / м ² поверхности тела вводят путем внутривенного вливания 3 часа, после чего ввести цисплатин в дозе 75 мг / м ² поверхности тела;

- Паклитаксел при дозе 135 мг / м ² поверхности тела вводится в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг / м ² поверхности тела.

Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников. PACLITAXEL рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела на трехчасовые внутривенные инфузии. Как правило, обычно предписывают не более 4 курсов с интервалом в 3 недели.

Адревантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел предписан после химиотерапии антрациклинами или циклофосфамидами. PACLITAXEL рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела на трехчасовые внутривенные инфузии. Обычно предписывают 4 курса с трехнедельными интервалами между ними.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном использовании с доксорубицином (в дозе 50 мг / м ² поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг / м ² поверхности тела при введении трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

В комбинированном использовании с PACLITAXEL TRASTUZUMAB рекомендуется ввести 175 мг / м ² поверхности тела на трехчасовые внутривенные инфузии с трехнедельными интервалами между курсами. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения следующих доз Trastuzumab, если предыдущие дозы хорошо переносится.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. PACLITAXEL рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела на трехчасовые внутривенные инфузии. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия общего непротонного рака легких (NDKRL). Рекомендуется объединенная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводится в дозе поверхности тела 175 мг / м ² на трехчасовые внутривенные инфузии, после чего ввести цисплатин в дозе 80 мг / м ² поверхности тела. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия Капоси Саркома на СПИДе пациентов. PACLITAXEL рекомендуется ввести 100 мг / м ² поверхности тела на трехчасовые внутривенные инфузии. Интервалы между курсами лечения - 2 недели.

Лечение пациентов с расстройствами функций печени. Недостаточно данных для коррекции дозирования пациентов с нарушениями функции печени печени или умеренной тяжести. Пациенты с тяжелыми расстройствами функций печени не должны предписаны паклитаксел.

Лечение пациентов с расстройствами почек. Недостаточно данных для дозирования коррекции для пациентов с расстройствами функции почек.

Дальнейшие дозы паклитаксела следует определить индивидуально, в зависимости от переносимости терапии. Следующая доза PACLITAXEL может вводиться только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 10 ⁹ / л (≥ 1,0 × 10 ⁹ / л в случае саркома капоша), а тромбоциты до уровня ≥ 100 × 10 ⁹ / л (≥ 75 × 10 ⁹ / л в случае саркома Капос). Пациенты, которые были отмечены серьезными нейтропенией (количество нейтрофилов <0,5 × 10 ⁹ / л в течение 7 дней или более) или тяжелая периферическая невропатия, следующие дозы снижаются на 20% (25% в случае саркома Капоша ).

Подготовка решения для внутривенных инфузий

Концентрат для инфузионного раствора следует разбавить в асетических условиях с 0,9% хлористого хлорида натрия или 5% раствора глюкозы или 5% раствора глюкозы в 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы в решающем растворе к конечной концентрации 0, 3 -1,2 мг / мл.

С множественным выбором концентрата с флаконом препарат консервирует микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 дней при температуре 25 ° С.

Решения для инфузии, подготовленные путем разбавления паклитаксела «Эбеля» с 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствора глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение 51 часа в случае хранения при температуре 25 ° C и 14 дней в случае хранения при температуре 5 ° С. С микробиологической точки зрения решение для инфузии должно вводить сразу после приготовления. Если решение не используется немедленно, в течение продолжительности и условия его хранения следует отслеживать пользователь. Как правило, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2-8 ° C, если только раствор не получали в контролируемых и сертифицированных асептических условиях.

Готов к использованию решений для инфузий могут быть грязными из-за композиции растворителя. Фильтрация не устраняет эту мутность. Инфузионный раствор должен вводиться через мембранный фильтр с порами ≤ 0,22 мкм. При введении в такой системе заметных потерь активности активного вещества не наблюдается.

Подготовленные решения для инфузий не требуют легкой защиты.

Были отдельные отчеты о потере осадка в инфузионном растворе в введении (обычно в конце 24-часового введения). Хотя точные причины формирования осадка не прояснились, вероятно, это явление связано с надзиранием решения для инфузии. Чтобы уменьшить риск образования осадка, решение для инфузии необходимо вводить сразу после разбавления и избежать чрезмерных выделений, вибраций и встряхивания. Система инфузии должна быть тщательно промыта перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и обнаруживать осадок остановить инфузию.

Чтобы минимизировать диэтилгексилфталат (DEHP) с инфузионными мешками, системами или другим медицинским оборудованием из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузии должны храниться в блюдах от непланевых (стеклянные бутылки, полипропиленовые, полипропиленовые пакеты, полиолефин), и введен через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры могут быть связаны с короткими поливинилхлоридными трубками, это не вызывает значительных дельфийков.

Неблагоприятные реакции.

Частота и интенсивность побочных эффектов у пациентов с раком яичника, рак молочной железы и рак немалой ячейки значительно отличаются.

Побочные реакции со монотерапией паклитаксел.

Наиболее распространенным побочным эффектом в лечении паклитаксела является подавление функции костного мозга : тромбоцитопения; Анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависит от начальных уровней гемоглобина).

Периферическая невропатия может развиваться после первого курса лечения и усилить после введения паклитаксела. Иногда это причина отмены терапии паклитаксел. Сенсорные симптомы ослаблены или исчезают через несколько месяцев после остановки лечения паклитаксела. Существующая невропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитаксела.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным смертельным следствием (артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротическое отек, расстройства дыхания, которые требуют использования бронходилаторов, обобщенной вартикарии); Незначительные реакции гиперчувствительности, в основном приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмена терапии паклитакселом.

Можно соблюдать местные реакции - в местах инъекции, местных отеков, боли, эритемы и устранения. Случайные экстравии могут вызвать целлюлит. Возможные изменения в пигментации кожи. Существуют единые сообщения о рецидиве кожных реакций в местах предварительной добычи паклитаксела после введения препарата.

Побочный эффект паклитаксела на желудочно-кишечный тракт был слабым или умеренным. Были тошнота, рвота, диарея, слизистая оболочка; Редко - обструкция кишечника, перфорации, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запоры, панкреатит.

Значительное увеличение (5 раз или больше по сравнению с нормой аспартатной аминотрансферазы (Закона), щелочная фосфатаза и билирубин наблюдались у некоторых пациентов.

Были также сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, получавших паклитаксел.

С точки зрения скелет-мышечной системы были такие реакции, как артралгия, миалгия.

Облысение наблюдалось в> 80% пациентов, получающих паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первом месяце после начала лечения паклитакселом. Значительные выпадения волос ≥50% ожидают большинства пациентов, страдающих от облысения.

По частоте, побочные реакции распределяются по следующим категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена ​​в существующих данных).

Инфекции и инвасы: очень часто - инфекции (в основном, в основном мочевыводящие тракты и верхние дыхательные пути, включая простые герпесы, пероральный кандидоз, фарингит, ринит), в одном случае с летальным следствием; часто простуда; нечастые - тяжелые инфекции, септический шок; Редко - пневмония, перитонит, сепсис.

Из системы крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия, тяжелые нейтропения, анемии, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, тенденция к кровотечению; часто - нейтропеновая лихорадка; нечасто - тяжелая анемия; редко - фебрильная нейтропения; Очень редко - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, неизвестный - синдром распространенной внутрисосудистой коагуляции.

Из иммунной системы: очень часто - незначительные реакции гиперчувствительности (в основном приливы и сыпь); Нечасто - гиперчувствительные реакции задержки типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие использования терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионеротические отеки, респираторные расстройства, обобщенные уравнения, озноб, боли в груди, боль, тахикардия, боли в животе, боль в конечностях обильное потливость, артериальная гипертензия); редко - анафилактические реакции; Очень редко - анафилактический шокий (включая реакции гиперчувствительности с летальным следствием).

Метаболические расстройства: очень часто - анорексия; нечасто - потеря или увеличение массы тела; Неизвестный - синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко - состояние путаницы.

Из нервной системы: очень часто - невропатия (преимущественно периферическая невропатия), парестезия, сонливость; Часто - депрессия, тяжелая невропатия (преобладающая периферическая невропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение, гипестезия, искажение вкуса, редко - моторная невропатия (которая проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); Очень редко - вегетативная невропатия (ведущая к паралитической кишечной обструкции и ортостатической гипотензии), большие эпилептические атаки (« Великий Мал »), Припадки, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Из органов видения: нечастое - сухость, ослабление видения, поля дефекта; Очень редко - поражение зрительного нерва и / или визуальных нарушений (мигающее scoat), особенно у пациентов, получающих дозы выше; Неизвестно - отек из пятна, фото пара, плавающая мутность в стекловидное тело.

Из слушания и лабиринта: очень редко - ототоксические поражения, потерю слуха, уши в ушах, головокружение.

Из сердца сердечной системы: часто - Брэдикардия, тахикардия, увеличение сердцебиения, обморок; Нередко - застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморозка, кардиомиопатия, бессимптомная желудочка тахикардия, тахикардия в сочетании с бигиминием, аритмией, экстрасистолью; редко - сердечная недостаточность; Очень редко - предсердная фибрилляция, экстремальная тахикардия; Неизвестный - флебит.

Из сосудистой системы: очень часто - артериальная гипотензия; Часто - вазодилатация (приливная), нечасто артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; Очень редко - шокируют.

Из респираторной системы: часто - носовые кровотечения, редко - одышка, плевральная выпечка, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; Очень редко - кашель, легочная гипертензия.

Из пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; Часто - сухость во рту, язвы рта, плен, диспепсия; Редко - обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; Очень редко - брыжеечный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запоры, асцит, нейтрофенический колит, гибетотарование.

С стороны гепатобилиарной системы: очень редко - некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмеченные случаи с летальным следствием).

Из кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; Часто - переходные незначительные изменения ногтей и кожи, прыщи; нечасто - изменения в цвете ногтей; Редко - зуд, сыпь, эритема, отек; Очень редко - синдром Стивенс-Джонсона, эпидермальный некролис, мультиформная эритема, отвлекательный дерматит, уравнение, орихолис (пациенты, получающие паклитаксел, должны быть подходящей одеждой для защиты от солнечного света), фолликулит; Неизвестный - склеродерма.

Из системы скелетных мышц: очень часто - артралгия, Мальгию; Часто боли в костях, судороги в ногах, мостения, боли в спине; Неизвестно - система красная волчанка.

Из почек и мочевой системы: часто - Diesuria, редко - почечная недостаточность.

Общие расстройства и местные реакции: очень часто - астения, боль; Отек, в том числе периферические отеки и отек лица, часто - реакции на участках инъекций (локализованные отек, боль, эритема, устранение, слабость, потери цвета и отек кожи, случайная экстравация могут вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); Редко - астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Существуют единые сообщения о рецидиве кожных реакций в местах предварительной добычи паклитаксела после введения препарата.

Лабораторні показники: часто – значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівнів АСТ, АЛТ і лужної фосфатази; нечасто – значне підвищення рівня білірубіну; рідко – підвищення рівня креатиніну крові.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії.

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вищі при введенні паклітакселу у дозі 175 мг/м ² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій (були відзначені нейротоксичні ефекти у пацієнтів, інколи – тяжкі), ніж при введенні паклітакселу у дозі 135 мг/м ² поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (були відзначені нейротоксичні ефекти у невеликої кількості пацієнтів, рідко – тяжкі).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищі, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчі у групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, ніж у групі, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищі при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м ² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м ² поверхні тіла, порівняно з такими при стандартній терапії 5-фторурацилом (500 мг/м ² ), доксорубіцином (50 мг/м ² ) і циклофосфамідом (500 мг/м ² ) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м ² ) і доксорубіцином (50 мг/м ² ) були нижчі, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв'язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вища, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність, інфекції, озноб, пропасниця, кашель, висипи, артралгія, тахікардія, діарея, артеріальна гіпертензія, носові кровотечі, вугри, простий герпес, випадкові травми, безсоння, риніт, синусит, реакції в місцях ін'єкцій. Розбіжності в частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20 %) спостерігалися у деяких хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у певної кількості хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1 % як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищі, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I-II функціонального класу за класифікацією NYHA, інколи серцева недостатність III-IV функціонального класу). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним наслідком. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші.

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів з саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, були порівнянними.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. В усіх пацієнтів, що перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Нейтропенічна гарячка, пов'язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у деяких пацієнтів під час деяких курсів терапії. В процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди, які призвели до летального наслідку.

У пацієнтів спостерігалася тромбоцитопенія, а інколи - тяжка тромбоцитопенія (< 50×10 ⁹ /л). У деяких хворих кількість тромбоцитів знижувалося нижче рівня 75×10 ⁹ /л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Були відзначені епізоди кровотеч, пов'язані з терапією паклітакселом, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у багатьох пацієнтів, а інколи - тяжка анемія (Hb < 8 г/дл). Інколи пацієнти потребують трансфузій еритроцитарної маси.

Можливе підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази і АСТ у пацієнтів з нормальними вихідними показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Інколи спостерігалося значне підвищення зазначених показників.

Передозування.

Симптоми. Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування. У випадку передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його не слід призначати у період вагітності. Жінкам та чоловікам слід користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом та принаймні 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала. Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.

У разі необхідності провести кріоконсервацію сперми у чоловіків до початку лікування паклітакселом через можливий розвиток безпліддя.

Діти.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені, тому паклітаксел не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Особливі заходи безпеки.

Інструкції медичному персоналу. При роботі з Паклітакселом «Ебеве», як і з іншими антинеопластичними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Приготуванням розчинів для інфузій в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні повинен займатися підготовлений персонал. Необхідно вживати усіх заходів для запобігання попаданню розчинів паклітакселу на шкіру і слизові оболонки, зокрема користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами й одноразовими рукавичками). У разі потрапляння препарату на шкіру (при цьому можливі такі місцеві реакції, як поколювання, печіння і почервоніння шкіри) уражену ділянку промивають водою з милом. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх ретельно промивають великою кількістю води. Повідомлялося про задишку, біль у грудях, печіння в горлі і нудоту при вдиханні розпилених розчинів паклітакселу.

При охолодженні нерозпечатаних флаконів у препараті може утворюватися осад, який розчиняється при обережному збовтуванні або навіть без перемішування при досягненні кімнатної температури. Це явище не впливає на якість препарату. Якщо ж розчин залишається каламутним або в ньому присутній нерозчинений осад, препарат використовувати не можна і такий флакон слід знищити згідно зі встановленою процедурою утилізації небезпечних відходів.

Утилізація. Невикористані розчини і всі інструменти та матеріали, що контактували з паклітакселом, слід знищувати відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин з урахуванням діючих нормативних актів щодо знищення небезпечних відходів.

Особливості застосування.

Лікування паклітакселом слід здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі серйозні реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.

Оскільки можлива екстравазація під час введення препарату рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щодо ознак можливої інфільтрації.

Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н ₂ -рецепторів.

При комбінованому застосуванні разом з цисплатином паклітаксел слід вводити до цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості , які характеризуються задишкою, артеріальною гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив'янкою, спостерігалися менш ніж у 1 % хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації. Ймовірно, ці симптоми є гістамінопосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакцій гіперчутливості застосування препарату необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є головним токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування паклітакселом необхідно контролювати вміст формених елементів крові не менше 2 разів на тиждень. Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10 ⁹ /л (≥ 1,0×10 ⁹ /л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ≥ 100×10 ⁹ /л (≥ 75×10 ⁹ /л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих з саркомою Капоші отримували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ).

Тяжкі порушення провідності серця під час лікування паклітакселом відзначалися рідко. При їх появі необхідно призначити відповідне лікування, а у разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму під час першої години введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії і брадикардії.

Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Коли паклітаксел застосовують у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, які є кандидатами на таку комбіновану терапію, перед початком лікування повинні проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ-дослідження, а також MUGA-сканування. В процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. При прийнятті рішення про частоту контролю функції шлуночків необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м ² поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1-2 курси).

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, тяжка нейропатія розвивається рідко. У серйозних випадках рекомендується знижувати всі наступні дози паклітакселу на 20 % (25 % у разі саркоми Капоші). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Сенсорні порушення звичайно слабшають або зникають протягом кількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Ризик токсичних ефектів (зокрема мієлосупресії III-IV ступеня тяжкості) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом тригодинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих з помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На сьогодні недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих з тяжким холестазом відсутня.

Оскільки Паклітаксел «Ебеве» містить етанол, необхідно враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші ефекти.

Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату.

Були відзначені поодинокі випадки розвитку псевдомембранозного коліту, зокрема у хворих, які не одержували супутньої терапії антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

У хворих із саркомою Капоші тяжкі запалення слизових оболонок спостерігаються рідко. У разі тяжких реакцій дози паклітакселу знижують на 25 %.

При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

У період лікування паклітакселом слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що Паклітаксел «Ебеве» містить етанол, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованій хіміотерапії першої лінії раку яєчників паклітаксел необхідно вводити до цисплатину. У цьому разі профіль безпеки паклітакселу не відрізняється від такого при монотерапії. Якщо ж паклітаксел вводиться після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між введеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головною метаболічною трансформацією у людини є CYP2C8-опосередковане перетворення паклітакселу у 6α-гідроксипаклітаксел. Супутній прийом кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює елімінації паклітакселу з організму людини, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Інформація про потенційно можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами CYP3A4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному призначенні інгібіторів (наприклад еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу) або індукторів (наприклад рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів CYP2C8 і CYP3A4.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому паклітаксел необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію інгібіторами протеази.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Паклітаксел є антимітотичним агентом, який діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапах інтерфази і мітозу. Окрім того, паклітаксел спричиняє утворення аномальних скупчень або «зв'язок» мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних «зірок» з мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.

Фармакокінетику паклітакселу вивчали при внутрішньовенному введенні препарату протягом 3 і 24 годин у дозах 135 мг/м ² і 175 мг/м ² поверхні тіла. Середня тривалість періоду напіввиведення у термінальній фазі становить 3-52,7 години, а середній загальний кліренс з організму – 11,6-24,0 л/год·м ² . Ймовірно, загальний кліренс паклітакселу з організму знижується при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об'єм розподілу паклітакселу становив 198-688 л/м ² , що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв'язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30 % (з 135 мг/м ² до 175 мг/м ² поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові С _max і площа під фармакокінетичною кривою AUC _→∞ збільшилися відповідно на 75 % і 81 %.

Після введення паклітакселу у дозі 100 мг/м ² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій середній показник C _max у 19 хворих із саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон 761-2860 нг/мл), середня площа під фармакокінетичною кривою – 5619 нг·год/мл (діапазон 2609-9428 нг·год/мл), кліренс – 20,6 л/год·м ² (діапазон 11-38 л/год·м ² ), об'єм розподілу – 291 л/м ² (діапазон 121-638 л/м ² ), а період напіввиведення у термінальній фазі – 23,7 год (діапазон 12-33 год).

Інтрасуб'єктна варіабельність показників системної експозиції паклітакселу була мінімальною. Ознак кумуляції паклітакселу при кількох курсах лікування не було виявлено.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що 89-98 % паклітакселу зв'язується з білками плазми крові людини. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу в організмі людини остаточно не досліджений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12,6 % введеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Ймовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 і виводиться з жовчю. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3'-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3'-р-дигідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8+CYP3A4. Вплив порушень функцій нирок і печінки на фармакокінетику паклітакселу при тригодинних інфузіях формально не вивчався. Фармакокінетичні показники у одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м ² поверхні тіла шляхом тригодинних інфузій, не відрізнялися від показників у хворих без порушень функції нирок.

При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину було відзначено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. При введенні паклітакселу негайно після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину у плазмі крові були на 30 % вищі, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або світло-жовтий розчин.

Несумісність.

Олія рицинова поліетоксильована, яка входить до складу Паклітакселу «Ебеве», може спричинити вилужування диетилгексилфталату (DEHP) з пластифікованого ПВХ. Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації олії рицинової. Тому готувати, зберігати і вводити розчини для інфузій необхідно з використанням контейнерів і систем, що не містять ПВХ.

Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Термін придатності . 3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Флакон з безбарвного скла, закупорений пробкою з галобутилового каучуку з фторполімерним покриттям і алюмінієвим обтискним ковпачком; по 5 мл (30 мг) або 16,7 мл (100 мг), або 25 мл (150 мг), або 35 мл (210 мг), або 50 мл (300 мг) у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ/

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg.KG.

Місцезнаходження.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.