ПАКЛИТАКСЕЛ АМАКСА конц. д/инф. 6 мг/мл фл. 50 мл №1

Место хранения:

Активный ингредиент: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

Вспомогательные вещества: полиэтоксилированное масло рицина, лимонная безводная кислота, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для решения для инфузии.

Основные физико-химические свойства: прозрачное желтоватое вязкое решение.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения. Танцы. ATH L01C D01 код.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел представляет собой антимитоген, который стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки путем подавления деполимеризации. Эта стабильность вызывает ингибирование нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, которые важны для клеточного цикла на митозе и межфазной стадии. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или квадратов микротрубочек во время клеточного цикла, а также множественные акоросферы из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетика паклитаксела изучалась с внутривенным введением препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг / м ² и 175 мг / м ² поверхности тела. Средняя продолжительность полураспада на клеммную фазу составляет от 3 до 52,7 часа, а среднее всего общего разрешения тела - от 11,6 до 24,0 л / год · м ² . Возможно, общий клиренс паклитаксела от тела уменьшается с увеличением его концентрации в плазме крови. Среднее равновесное объем равновесия распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л / м ² , что указывает на широкое распределение экстраваскулярных и / или связывание к тканям. В Infusions из 3 часов фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. С увеличением доз на 30% (от 135 мг / м ² до 175 мг / м ² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови C _Max и площадь под фармакокинетической кривой AUC _{→ ∞} увеличилась на 75% и 81 % соответственно.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг / м ² поверхностей тела на трехчасовые внутривенные инфузии, среднее значение C _Max у 19 пациентов с саркомой капоша составляло 1530 нг / мл (диапазон 761-2860 нг / мл), в среднем Площадь под фармакокинетической кривой - 5619 нг · H / мл (диапазон 2609-9428 нг / мл), оформление - 20,6 л / ч · м ² (диапазон 11-38 л / год · м ² ), объем распределения - 291 л / / М ² (диапазон 121-638 л / м ² ) и период полураспада на терминальную фазу - 23,7 часа (диапазон 12-33 часов).

Внутрисубъективная изменчивость системы экспонирования паклитаксела была минимальной. Признаки кумуляции паклитаксела в нескольких курсах лечения не обнаружены.

Результаты исследований in vitro показывают, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметина, ранитидина, дексаметазона или дифгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека недавно не исследован. С мочой в неизменной форме от 1,3% до 12,6% введенной дозы с указанием интенсивного нефербного разрешения. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоэнценментов системы цитохрома P450 и выводится через желчь. После введения паклитаксела, отмеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности выводились с фекалиями соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-P-гидроксипустикаклитаксел и 6α-- 3'-R-Dihydroxypaclitaxel. Формирование этих гидроксилированных метаболитов катализируют в соответствии с изозерами CYP2C8, Cyp3a4 и вместе CYP2C8 + Cyp3a4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела в трехчасовых инфузиях не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался в гемодиализе и обработанный паклитаксом в дозе 135 мг / м ² поверхности тела на трехчасовой инфузии, не отличался от показателей у пациентов без расстройств почек.

В комбинированном использовании паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и устранения доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина параметры общего воздействия дексорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Индикация.

Рак яичников:

- в качестве первой линии подготовки к лечению рака яичников, а также в сочетании с цисплатином с распространенной формой рака яичников или с остаточными опухолями размером более 1 см после лапаротомии;

- в качестве второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия платиновых препаратов была неэффективной.

Рак молочной железы:

- в качестве адъювантного лечения пациентов с лимфатическими узлами после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

- первичная обработка локально-трансгрессивной или метастатической молочной железы, в качестве монотерапии или в сочетании с антрациклинами или трастузумаб, в случае обнаружения иммуногистохимического метода онкопротеина ее-2 (3+) или в присутствии противопоказаний к терапии антрациклины;

- монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессивный немалый рак клеточного легкого:

- комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности использования хирургического лечения и / или лучевой терапии.

Саркома Капос (SC) на пациентах СПИДа:

- в случае неэффективности предварительной терапии липосомными антрациклинами.

Противопоказание.

Специальные меры безопасности.

При работе с этим лекарственным средством, а также работая со всеми другими противоопухолевыми препаратами, необходимо быть осторожным. Для подготовки решений должно быть специально обученный персонал в специально разработанных помещениях с соблюдением асептических условий. Необходимо использовать соответствующие защитные перчатки и избежать контакта с кожей и слизистыми оболочками. В случае падения на кожу место поражения следует промыть водой с мылом. После местного контакта наблюдалось ощущение покалывания, горения и покраснения.

В случае решения приготовления паклитаксела Amax к слизистым оболочкам их следует вымыть сразу же тщательно с водой. После вдыхания препарата, одышка, боль в груди, сжигание в горле и тошноте.

При хранении герметичных флаконов осадок может падать, что растворяется при легком тряске или при достижении комнатной температуры. Это не влияет на качество лекарственного средства. Если решение остается грязным или нерастворимым осаждением наблюдается, флакон должен быть удален и не используется.

Не рекомендуется использовать диспенсеры или иглы типа Chemo, потому что они могут повредить трубку фтора, которая приведет к потере стерильности.

Подготовка решения для инфузии.

Перед нануждением паклитаксел амакс следует разбавить в асептических условиях. Паклитаксел разбавляют 0,9% изотонического раствора хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствора раствора глюкозы / 0,9% хлорида натрия или в рекордельном растворе плюс 5% раствор глюкозы до концентрации от 0,3 до 1,2 мг / мл.

Химическая и физическая устойчивость раствора после разбавления 0,9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы, 5% раствора глюкозы с 0,9% раствором хлорида натрия (1: 1) или 5% раствор глюкозы в растворе звонка (1: 1) Он был продемонстрирован в течение 72 часов при температуре не выше 25 ° С. С микробиологической точки зрения препарат подвергается немедленному использованию. Если решение не введено сразу после приготовления пищи, то ответственность за хранение раствора до него не будет введено пользователем. Распределенные решения не должны храниться в холодильнике.

После приготовления раствор может быть грязным. Это связано с наличием растворителя в концентрате. Не следует применить фильтрацию для устранения мутности. Инфузия, приготовление паклитаксела Amaxa следует проводить через линейный фильтр с микропористой мембраной с диаметром пор не более 0,22 мкм.

Редко сообщили о осаждениях в течение 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения неизвестна, это может произойти из-за перенапряжения раствора. Чтобы уменьшить риск осадков, паклитаксел Amaxes следует использовать как можно скорее после разведения и избежать чрезмерного встряхивания. Линия для инфузии перед использованием должна быть тщательно промыта. Во время инфузии вы должны регулярно контролировать внешний вид раствора и прекратить инфузию, возникло ли осадок.

Чтобы минимизировать риск воздействия на пациента DEGF (DE (2-этилгексил) фталат), который может быть возглавлен пакетами PVC, линиями или другими медицинскими приборами, разбавленные растворы паклитаксела должны храниться только в флаконах (стекло, полипропилен) или в Пластиковые контейнеры (полипропилен, полиолефин), которые не содержат поливинилхлорида и нанесены через линии для инфузии на полиэтиленовую основе. Использование фильтров (например, IVex-2R®), которые имеют короткий выходной или входной входной части или выпуске или выпуске ввода, не привели к значительному выщелачиванию DEGF.

Использование.

Неиспользованный препарат и все предметы, связанные с подготовкой и применением решений для инфузии или иным образом контактированных с паклитаксом, должны быть утилизированы в соответствии с национальными / местными руководящими принципами для использования химиотерапевтических агентов.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Зазор паклитаксела не влияет на предварительное лечение циметином.

Рекомендуется ввести паклитаксел перед введением цисплатина в лечении паклитаксела первой линии яичника. Если PacLitaxel вводится до внедрения цисплатина, профиль безопасности PACLITAXEL соответствует профилю безопасности в монотерапии. Если паклитаксел вводится после введения цисплатина, пациенты имеют более серьезное миелосупрессия и снижение оформления паклитаксела примерно на 20%. У пациента получают лечение паклитакселом и цисплатином, риск ущерба почек увеличивается, как наблюдалось в монотерапии с цисплатином в онкогинекологии.

Устранение доксорубицина и его активных метаболитов может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводят через короткий промежуток времени - таким образом паклитаксел для начальной обработки ракинома молочной железы с метастазами должен вводиться через 24 часа после введения доксорубицина (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Метаболизм паклитаксела частично катализируется цитохромным P450, Isesenges Cyp2C8 и Cyp3a4. Клинические исследования продемонстрировали, что опосредованный метаболизм CYP2C8 паклитаксела до 6А-гидроксипаклитаксела является основной метаболический путь у людей. Не ожидается клинически значимое взаимодействие между паклитаксом и другими субстратами CYP2C8. Сопутствующее введение кетоконазола, мощный ингибитор CYP3A4 не препятствует устранению паклитаксела пациента; Таким образом, два препарата могут быть введены сопроводительные без доз. Данные, относящиеся к потенциалу взаимодействия между паклитаксом и другими субстратами / ингибиторами CYP3A4, ограничены. Таким образом, меры предосторожности необходимо при параллельном введении паклитаксела с препаратами, которые ингибируют (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или стимулируют (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавирен, невирапин) CYP2C8 или Cyp3a4.

Исследование применения паклитаксела у пациентов с капошской саркомой (SC), который получил многочисленные связанные наркотики, указывают на то, что система очистки паклитаксела было значительно ниже в присутствии нельфинавира и ритонавиры, но не индийской. Нет достаточной информации о взаимодействии с другими ингибиторами протеазы. Таким образом, паклитаксел должен применяться с осторожностью пациентам, которые получают ингибиторы протеазы в качестве сопутствующего лечения.

Особенности приложения.

Паклитаксел следует использовать под надзором врача, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов; Из-за возможности серьезных реакций гиперчувствительности следует доступно соответствующее оборудование для аварийной терапии.

Перед использованием паклитаксела пациенты должны проводиться премедикация с кортикостероидами, антигистаминами и антагонистами H ₂ рецепторами (см. Раздел «Способ применения и доза»).

Если паклитаксел используется в сочетании с Cisplatin, сначала следует вводить паклитакселом, а затем цисплатином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами взаимодействия»).

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После подходящего премедикации, тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся остышей дыхания и гипотензией, требующие лечения, а также ангионевротического отека и обобщенной ваевины, наблюдаются менее чем на 1% пациентов. Вполне вероятно, что эти реакции опосредуются гистамином. В случае суровых реакций гиперчувствительности вливания паклитаксела необходимо немедленно остановиться и начать симптоматическое лечение. Повторные пациенты с паклитакселом не должны назначаться.

Ингибирование функции костного мозга.

Ингибирование функции костного мозга (в основном нейтропении) является токсическим эффектом, который ограничивает дозу препарата. Во время лечения препарат должен часто определять содержание образовавшихся элементов крови. Пациенты не должны быть назначены для восстановления содержания нейтрофила до уровня ≥ 1,5 × 10 ⁹ / л (≥1 × 10 ⁹ / л для пациентов с Capsa Sarcoma), и содержание тромбоцитов ≥100 × 10 ⁹ / л (≥75 × 10 ⁹ / л для пациентов с капоси Саркома). В клиническом исследовании Kaposo Sarcoma большинство пациентов получали гранулоциты, стимулирующие колонию (GCSF).

Тяжелые нарушения сердца проводимости.

Серьезные нарушения сердечно-проводимости в монотерапевтической паклитакселе редко наблюдались. В случае значительных расстройств проводимости назначаются надлежащий лечение, а в последующем введении паклитаксел непрерывного мониторинга сердечной системы. У всех других пациентов целесообразно часто контролировать основные показатели государства тела, особенно в первом часе введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела развитие артериальной гипотензии / гипертонии и брадикардия, которые обычно являются бессимптомными и не требуют использования терапевтических мер. Тяжелые сердечно-сосудистые расстройства чаще наблюдаются у пациентов с нелиневым раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичниками. Во время клинических исследований один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитаксела был отмечен у пациента с саркомой Капошей, пациентом СПИДом.

В случае паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы следует уделять внимание контролю за функцией сердца. Пациенты, которые демонстрируют такую ​​комбинированную терапию, до лечения, должны пройти тщательное кардиологическое обследование, которое включает в себя исследование ЭКГ и эхокаг, а также сканирование Muga. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно определять развитие сердечных расстройств. Принимая решение о контрольной частоте функций желудочковых функций, необходимо учитывать совокупную дозу антрациклинов (в мг / м ² поверхности тела). Если результаты исследования указывают на нарушение функции сердца, даже бессимптомное, необходимо тщательно взвесить потенциальные выгоды от продолжения лечения и потенциального риска повреждений сердца, иногда необратимым. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо регулировать функцию сердца (каждые 1-2 курса) чаще.

Периферическая невропатия.

Хотя периферическая невропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитаксела, его тяжелые формы редки. В тяжелых случаях рекомендуется снизить 20% всех последующих доз паклитаксела (пациентов с саркомой Капос - на 25%).

У пациентов с немальным раком легких немалого клеток применение паклитаксела в сочетании с цисплатином привели к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с паклитаксом монотерапии. У пациентов в первой линии с раком яичников использование паклитаксела в виде трехчасовой инфузии в сочетании с цисплатином привела к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с сочетанием циклофосфамида и цисплатина.

Серьезные нарушения функции печени.

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми расстройствами функций печени, поскольку риск токсических эффектов увеличивается, в частности, миелосупрессия на степень III-IV.

При введении паклитаксела на трехчасовую инфузию не существует увеличения токсичных эффектов у пациентов с нарушениями функции лесовой печени. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих з помірними або тяжкими порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. За пацієнтом слід ретельно спостерігати з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На сьогодні недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих з тяжким холестазом відсутня.

Етанол.

Оскільки паклітаксел містить етанол (50,17 % спирту за об'ємом), слід враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші ефекти. Застосування препарату може бути шкідливим для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Цю інформацію необхідно враховувати при застосуванні лікарського засобу дітям та пацієнтам з підвищеним ризиком, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією. Наявна кількість алкоголю в цьому лікарському засобі може змінити дію інших препаратів.

Внутрішньоартеріальне застосування.

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату.

Псевдомембранозний коліт.

Рідко при лікуванні паклітакселом повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти одночасно не лікувалися антибіотиками.

Можливість розвитку псевдомембранозного коліту, зокрема у хворих, які не одержували супутньої терапії антибіотиками, необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистувальної діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

Тяжкий мукозит.

У хворих із саркомою Капоші тяжкі запалення слизових оболонок спостерігаються рідко. У разі тяжких реакцій дози паклітакселу необхідно зменшити на 25 %.

Інтерстиціальний пневмоніт.

Як повідомлялося, інтерстиціальний пневмоніт спостерігається у пацієнтів, які паралельно проходять курс променевої терапії та лікування паклітакселом (незалежно від порядку лікування).

Комбіноване застосування з іншими антинеопластичними препаратами.

При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

Жінки та чоловіки репродуктивного віку та їхні партнери повинні користуватись засобами контрацепції впродовж щонайменше 6 місяців після застосування паклітакселу.

Пацієнтам чоловічої статі необхідно порадити заморожування сперми до початку лікування паклітакселом через ризик безпліддя.

Вагітність

Показано, що паклітаксел виявляє ембріотоксичність в експериментах на кроликах і зменшує фертильність щурів.

На сьогоднішній день не зареєстровано повідомлень щодо застосування паклітакселу вагітним жінкам. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, паклітаксел представляє потенційний ризик для плода. Тому паклітаксел не слід застосовувати під час вагітності, за винятком нагальної потреби. Жінкам репродуктивного віку рекомендується не планувати вагітність в ході лікування паклітакселом і негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують груддю. Слід припинити годування груддю на період лікування паклітакселом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Паклітаксел містить спирт, тому здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами може бути знижена через вміст алкоголю у лікарському засобі.

Спосіб застосування та дози.

Концентрат для приготування розчину для інфузій слід розвести перед застосуванням та вводити внутрішньовенно. До початку лікування паклітакселом усі пацієнти повинні отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами H ₂ -рецепторів, наприклад за схемою, наведеною в таблиці 1.

Таблиця 1

Паклітаксел Амакса слід застосовувати через лінійний фільтр з мікропористою мембраною £0,22 мкм (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Рак яєчників.

Як препарат першої лінії. Рекомендується комбінована схема лікування.

Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу:

– паклітаксел у дозі 175 мг/м ² вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м ² . Інтервал між курсами лікування – 3 тижні;

– паклітаксел у дозі 135 мг/м ² вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м ² . Інтервал між курсами лікування – 3 тижні (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Як препарат другої лінії . Рекомендовану дозу паклітакселу 175 мг/м ² вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 3 години. Усього рекомендується 4 курси з інтервалом між курсами 3 тижні.

Рак молочної залози.

Ад'ювантна хіміотерапія при раку молочної залози.

Рекомендовану дозу паклітакселу – 175 мг/м ² – вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 3 години. Проводити 4 курси лікування, інтервал між курсами – 3 тижні. Проводити після терапії антрациклінами або циклофосфамідами.

Як препарат першої лінії. При застосуванні у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м ² ) паклітаксел вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендовану дозу паклітакселу – 220 мг/м ² – вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

При застосуванні у комбінації з трастузумабом рекомендовану дозу паклітакселу – 175 мг/м ² – вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні. Інфузію паклітакселу можна розпочинати через добу після введення першої дози трастузумабу або одразу після введення наступних доз трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу переносилась добре.

Як препарат другої лінії. Рекомендовану дозу паклітакселу – 175 мг/м ² – вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні.

Лікування недрібноклітинного раку легенів.

Рекомендовану дозу паклітакселу – 175 мг/м ² – вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 80 мг/м ² . Інтервал між курсами – 3 тижні.

Лікування саркоми Капоші у хворих на СНІД.

Рекомендовану дозу паклітакселу – 100 мг/м ² – вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 3 години через кожні 2 тижні.

Наступні дози паклітакселу слід коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнта.

Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10 ⁹ /л, а тромбоцитів – до рівня ≥ 100×10 ⁹ /л. Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5×10 ⁹ /л протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20 % (для хворих на саркому Капоші – на 25 %).

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок.

Діти.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені. Не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Передозування.

Симптоми: пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування: у разі передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Побічні реакції.

Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчників, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легенів суттєво не відрізняються.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом.

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку: тромбоцитопенія; анемія (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкових рівнів гемоглобіну).

Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Наявна нейропатія, яка виникла внаслідок попередньої терапії, не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які можуть мати летальний наслідок (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання; ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив'янка); незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипи, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

У місцях ін'єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.

Спостерігалися також реакції з боку серцево-судинної системи: брадикардія, кардіоміопатія, асимптоматична вентрикулярна тахікардія, артеріальна гіпотензія, тромбоз, тромбофлебіт. Побічна дія паклітакселу на шлунково-кишковий тракт була слабкою або помірною. Відзначалися нудота, блювання, діарея, мукозити; рідко – непрохідність кишечнику, перфорація, ішемічний коліт, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, панкреатит.

Значне підвищення (у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівня аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази і білірубіну.

Також були повідомлення про некроз печінки і печінкову енцефалопатію у пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.

З боку скелетно-м'язової системи відзначалися такі реакції, як артралгія, міалгія.

Нижче наведений перелік побічних реакцій, що виникали у пацієнтів при монотерапії паклітакселом шляхом тригодинних інфузій (286 пацієнтів, яких лікували паклітакселом, та 812 пацієнтів, яких лікували в інших клінічних дослідженнях), та побічних реакцій, про які повідомлялося у постмаркетинговому дослідженні (позначені*)).

Частота побічних явищ визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Інфекції та інвазії.

Дуже часто: інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках – з летальним наслідком.

Часто: застуда.

Нечасто: тяжкі інфекції, септичний шок.

Рідко*: пневмонія, перитоніт, сепсис.

Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: мієлосупресія, тяжка нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, тяжка лейкопенія, кровотечі.

Часто: нейтропенічна гарячка.

Нечасто: тяжка анемія.

Рідко*: фебрильна нейтропенія.

Дуже рідко*: гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром.

Розлади з боку імунної системи.

Дуже часто: незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипи).

Нечасто: реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають терапевтичних заходів (зокрема гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив'янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення та артеріальна гіпертензія).

Рідко*: анафілактичні реакції.

Дуже рідко*: анафілактичний шок (включаючи реакції гіперчутливості з летальним наслідком).

Розлади з боку обміну речовин, метаболізму.

Дуже часто*: анорексія.

Нечасті: втрата та збільшення ваги.

Частота невідома*: синдром лізису пухлини.

Психіатричні розлади.

Дуже рідко*: стан сплутаності свідомості.

Розлади з боку нервової системи.

Дуже часто: нейропатія (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість.

Часто: депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку.

Рідко*: моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м'язів).

Дуже рідко*: вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади (grand mal), конвульсії, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

Розлади з боку орган ів зору.

Нечасто: сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору.

Дуже рідко*: ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих.

Частота невідома*: макулярний набряк, фотопсія, плаваюче помутніння склистого тіла.

Розлади з боку органів слуху і лабіринт у .

Дуже рідко*: ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

Розлади з боку серцевої системи.

Часто: брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність.

Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія.

Рідко: серцева недостатність.

Дуже рідко*: фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.

Розлади з боку судинної системи.

Дуже часто: артеріальна гіпотензія.

Часто: вазодилатація (припливи).

Нечасто: артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт.

Дуже рідко*: шок.

Частота невідома: флебіти.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто: диспное, носова кровотеча.

Рідко*: дихальна недостатність, емболія легеневої артерії, фіброз легенів, інтерстиціальний пневмоніт, задишка, плевральний випіт.

Дуже рідко*: кашель, легенева гіпертензія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі.

Часто: сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія.

Рідко*: обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, гострий панкреатит.

Дуже рідко*: мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, нейтропенічний коліт, асцити, езофагіт, запор, гіпогідратація.

Розлади з боку гепатобіліарної системи.

Дуже рідко*: некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначалися випадки з летальним наслідком).

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція.

Часто: транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри, сухість шкіри, акне.

Нечасто: зміни кольору нігтів.

Рідко*: свербіж, висипи, еритема, набряк.

Дуже рідко*: синдром Стівенса–Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив'янка, оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту від сонця рук і ніг), фолікуліт.

Частота невідома: склеродермія.

Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Дуже часто: артралгія, міалгія.

Часто: біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині.

Частота невідома: системний червоний вовчак.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Часто: дизурія.

Рідко: ниркова недостатність.

Загальні розлади та порушення у місці введення.

Дуже часто: астенія, біль, набряк, включаючи периферичний та набряк обличчя.

Часто: реакції у місці ін'єкцій (включаючи локалізований набряк, біль, еритему, індурацію, слабкість, втрату кольору та набряк шкіри; випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри).

Рідко*: підвищення температури тіла, дегідратація, астенія, набряк, нездужання.

Лабораторні показники.

Часто: значне підвищення рівнів ферментів печінки (аспартатамінотрансфераза (АСТ), аланін амінотрансфераза (АЛТ) і лужної фосфатази).

Нечасто: значне підвищення рівня білірубіну.

Рідко*: підвищення рівня креатиніну крові.

Комбінована терапія.

Нейротоксичність, головним чином периферична нейропатія, спостерігалася частіше і була більш тяжкою при вливанні 175 мг/м ² паклітакселу протягом 3 годин, ніж при вливанні 135 мг/м ² протягом 24 годин, коли паклітаксел застосовували у комбінації з цисплатином.

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчими в групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищими при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м ² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину у дозі 50 мг/м ² поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м ² ), доксорубіцином (50 мг/м ² ) і циклофосфамідом (500 мг/м ² ) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м ² ) і доксорубіцином (50 мг/м ² ) були нижчими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв'язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність, інфекції, озноб, пропасниця, кашель, висипи, артралгія, тахікардія, діарея, артеріальна гіпертензія, носові кровотечі, вугри, простий герпес, випадкові травми, риніт, синусит, реакції у місцях ін'єкцій. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом та монотерапії паклітакселом була порівнянною. Порушення скорочувальної здатності серця спостерігалися у 15 % хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10 % хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1 % як при лікуванні паклітакселом, так і паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, а також при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом.

Пов'язана зі СНІДом саркома Капоші.

За винятком гематологічних і печінкових побічних ефектів, частота і тяжкість побічних ефектів загалом подібні у хворих на саркому Капоші і пацієнтів, які одержували монотерапію паклітакселом для лікування інших солідних пухлин.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи .

Пригнічення функції кісткового мозку було головним токсичним ефектом, що обмежує дозу. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 0,5×10 ⁹ /л) спостерігалась у 20 % пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія спостерігалась у 39 % хворих. Тривалість нейтропенії становила > 7 діб у 41 % хворих і 30-35 діб у 8 % хворих. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, нейтропенія зникала протягом 35 діб. Частота нейтропенії IV ступеня тяжкості тривалістю ≥ 7 діб становила 22 %.

Нейтропенічна лихоманка, пов'язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14 % пацієнтів і під час 1,3 % курсів терапії. В процесі лікування паклітакселом було відзначено 3 випадки розвитку сепсису (2,8 %), пов'язані з лікарським засобом, які мали летальний наслідок. Тромбоцитопенія спостерігалась у 50 % пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (<50×10 ⁹ /л) – у 9 % випадків. Лише у 14 % хворих щонайменше 1 раз у процесі лікування кількість тромбоцитів знижувалась нижче рівня 75×10 ⁹ /л. Епізоди кровотеч, пов'язані з терапією паклітакселом, були відзначені менш ніж у 3 % пацієнтів, але кровотечі були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) спостерігалась у 61 % пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) – в 10 %. Трансфузія еритроцитарної маси потребувалася 21 % пацієнтів.

Гепатобіліарні порушення.

Серед пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів отримували інгібітори протеази) було відзначено підвищення рівнів білірубіну у 28 %, лужної фосфатази в 43 % і АСТ (СГОТ – глутамат-оксалоацетат-трансаміназа сиворотки крові) в 44 %. Значне підвищення кожного з зазначених показників спостерігалось в 1 % випадків.

Термін придатності. 3 роки.

Після відкриття флакона: з мікробіологічної, хімічної і фізичної точки зору, цей продукт може зберігатися протягом 28 днів при температурі не вище 25 °C. Споживач несе відповідальність за тривалість зберігання та умови зберігання препарату після відкриття флакона.

Після розведення: показано, що розбавлений розчин для інфузій хімічно і фізично стабільний протягом 72 годин при температурі не вище 25 °C.

Не слід зберігати розбавлені розчини в холодильнику.

З мікробіологічної точки зору, розбавлений розчин необхідно використати негайно.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 ºС.

Упаковка.

По 5 мл, 16,7 мл або 50 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник .

АкВіда ГмбХ / AqVida GmbH.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кайзер-Вільгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Німеччина / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявник.

Амакса Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.

Місцезнаходження заявника.

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Велика Британія / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.