ВАЗИЛИП табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер №28

Для медицинского использования лекарственного средства

Vazylip ^®

(Вазилип ^®)

Место хранения:

Активное вещество: симвастатин;

1 таблетка покрыта пленочным покрытием, содержащие 40 мг симвастатина;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, прежелатинизированный крахмал, butylhidroksianizol (Е 320), кислота безводная лимонный, аскорбиновая кислота, кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния;

пленка оболочка: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма . Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые, белые таблетки, покрытые оболочкой оболочки с скошенным краем и насечкой на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа .

Гиполипидемическая агенты, однокомпонентная. Ингибиторы GMG-COA редуктазы.

ATX код S10A A01.

Фармакодинамика

После перорального приема симвастатина, неактивный лактон гидролизуется в печени до соответствующей активной форме бета-hidroksykyslotnoyi, который имеет высокую активность в ингибировании HMG-CoA редуктазы (3-гидрокси-3-метил-кофермент А-редуктазы hlutaryl). Этот фермент катализирует превращение HMG-CoA в мевалонат (начальную стадию и предельный биосинтез холестерина).

Подтверждено, что симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации липопротеинов низкой плотности (LDL). ЛНП липопротеин форма очень низкой плотности (ЛОНП) и предпочтительно katabolizuyutsya vysokosporidnenymy ЛНП рецепторов. Механизм ЛНП-триггера эффект симвастатина может быть связано с уменьшением концентрации ЛОНП холестерина (ЛОНП-Х) и индукции рецепторов ЛПНП, что приводит к сокращению производства и повышение катаболизма холестерина LDL (ЛПНП-Х ). Кроме того, при использовании симвастатина значительно сниженные уровни аполипопротеина В. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень HDL холестерина (ЛПВП-Х) и снижает уровень триглицеридов в плазме. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего холестерина к ЛПВП-Х и X-C к HDL-X.

Ishemicha болезнь сердца (ИБС)

В исследовании HPS (Heart Study Protection) Результаты терапии симвастатина были оценены в 20,536 пациентах (в возрасте от 40 до 80 лет) с или без hipolipidemiyeyu с ишемической болезнью сердца и другими окклюзионными заболеваниями артерий или диабетом. Это исследование, которое длилось около 5 лет, 10,269 пациентов, принимавших симвастатин 40 мг в сутки, 10,267 пациентов, принимавших плацебо. В начале исследования, 6793 пациентов (33%) имели уровень ЛПНП ниже 116 мг / дл, 5063 пациентов (25%) имели уровни 116 мг / дл до 135 мг / дл, 8680 пациентов (42%) имели уровни более чем 135 мг / дл ,

Лечение с помощью симвастатина 40 мг в сутки по сравнению с плацебо снижает смертность от различных пациентов причин (1328, или 12,9%, по сравнению с 1507, или 14,7%, соответственно; р = 0,0003) , в связи с уменьшением смертности от инфаркта миокарда на 18% (587 или 5,7%, до 707, или 6,9%, р = 0,0005; снижение абсолютного риска 1,2%). Снижение смертности от не-сосудистых заболеваний не достигало статистической значимости. Кроме того, симвастатин снижает риск возникновения основных коронарных эпизодов (сделанный окончательный индекс несмертельного инфаркта миокарда и смертности от ишемической болезни сердца) на 27% (р <0,0001). Симвастатин снижает потребность в болезни коронарной артерии процедуры revaskulyatsiyi (в том числе коронарного шунтирования или транслюминальной коронарной ангиопластики) и периферическое и процедуры revaskulyatsiyi nekoronarnyh сосудов на 30% (р <0,0001) и 16% (р = 0,006), соответственно.

Симвастатин снижает риск инсульта на 25% (р <0,0001), ишемический инсульт -a 30% (р <0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным симвастатином снижает риск осложнений makrovaskulyarnyh, следовательно, процедур, необходимость revaskulyatsiyi периферических сосудов (хирургия или ангиопластику), ампутации нижних конечностей, а также снижает риск развития язв на ногах на 21% (р = 0,0293). Пропорциональное снижение частоты событий было одинаковым в каждой подгруппе пациентов в исследовании: без ишемической болезни, но с сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями периферических сосудов, мужчинами и женщинами в возрасте до или после 70 лет, с наличием или отсутствием гипертензии в ранних исследованиях, в частности LDL холестерина ниже 3,0 ммоль / л.

В исследовании 4S (Скандинавский Симвастатин выживания Study) по общей смертности оценивалась в 4444 больных с ишемической болезнью сердца и холестерина 212-309 мг / дл (5,5-8,0 ммоль / л). В этом многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, у пациентов с стенокардия или инфаркт миокарда (ИМ) были обработаны с помощью диеты с обычным лечением, симвастатин 20-40 мг в день (n = 2221) или плацебо (n = 2223) при средней продолжительности лечения 5,4 года. Симвастатин снижает риск летального исхода на 30% (абсолютное снижение риска 3,3%). Риск летального вследствие ишемической болезни сердца был снижен на 42% (абсолютное снижение риска 3,5%). Симвастатин также снижает риск возникновения основных коронарных случаев эпизодов (фатальное следствие ишемической болезни сердца и бессимптомной несмертельного инфаркта миокарда) на 34%. Кроме того, симвастатин снижает риск летальных и нелетальных случаев сердечно-сосудистых заболеваний (инсульта и транзиторных ишемических атак) на 28%. Нет статистически значимых различий между группами, если не смертельным следствием сердечно-сосудистых заболеваний.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия

В исследованиях, которые сравнивали эффективность и безопасность симвастатина 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг в сутки у пациентов с гиперхолестеринемией, среднее снижение холестерина ЛПНП на 30%, 38%, 41% и 47% соответственно. У дослідженнях пацієнтів із комбінованою (змішаною) формою гіперліпідемії, які приймали 40 мг та 80 мг симвастатину, середнє зниження тригліцеридів було 28 % та 33 % відповідно (плацебо 2 %), а середні збільшення холестерину ЛПВЩ становили відповідно 13 та 16 % (плацебо 3 %) соответственно.

Фармакокинетика.

Симвастатин - неактивная лактон, в естественных условиях легко гидролизуются с образованием бета - hidroksykyslotnyy сильным ингибитором ГМГ-КоА - редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека является очень низкой.

Поглощение

Симвастатин хорошо всасывается и подвергается обширной печеночной экстракции первичного прохода. Экстракции в печени зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. После перорального введения Симвастатин присутствии бета-гидрокси кислот в системной циркуляции составляет менее 5% от дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часа после введения симвастатина. Дополнительный прием пищи не влияет на всасывание препарата.

Фармакокинетические исследования приема одного или нескольких доз симвастатина показали, что после многократного дозирования не накопление препарата.

Распределение

Связывание симвастатина и его активный метаболит с белками плазмы составляет ≥ 95%.

Разведение

Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека являются бета-гидрокси кислот и четыре дополнительных активных метаболитов. После перорального введения симвастатина меченного радиоактивным изотопом, 13% препарата выводится с мочой и 60% в кале в течение 96 часов. Вещество найдено в кале, является частью адсорбированного препарата, который выводится из организма в желчи, лекарственного средства и не absorbuvalas. После внутривенного бета-гидрокси метаболита, его период полураспада составляет 1,9 часа. В среднем лишь 0,3% от внутривенного введения дозы выводится с мочой в виде ингибиторов.

Клинические характеристики.

Показания .

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диете и других немедикаментозного лечения (например, упражнения, снижение веса) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другой гиполипидемического лечению (например, липидный аферез низкой плотности), если такое лечение не является достаточным.

Сердечно - сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистая смертности и заболеваемости у больных с явным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или диабетом с нормальным или повышенным уровнем холестерина, в качестве дополнительной терапии для коррекции других факторов риски и к другой кардиопротекторной терапии (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к симвастатина или любому другому компоненту препарата.

Заболевания печени в стадии острого или стойких трансаминаз в сыворотке крови неизвестного происхождения;

Дополнительный прием мощные ингибиторы CYP3A4 (лекарственные средства , которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или более) , таких как итраконазол, кетоконазол, posakonazol, вориконазол, ВИЧ ингибиторов протеазы (например , нелфинавир), Boceprevir, телапревир, эритромицин, кларитромицин, telitromitsyn и нефазодон (см. См «Особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Дополнительный приемный гемфиброзил, циклоспорин или даназол.

Беременность или период грудного вскармливания (см. «Применение во время беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Взаимодействия изученных только у взрослых.

Фармакодинамические взаимодействия

Взаимодействие с гиполипидемическими препаратами , которые могут вызвать миопатию

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении симвастатина с фибратов и ниацина (никотиновой кислоты) ≥ 1 г / день. Кроме того, есть Фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзил, что приводит к повышению уровня симвастатина в плазме. Там нет никаких доказательств того, что в то время как использование симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии выше, чем в одиночку либо агента. Для других фибратов нет адекватных данных о фармаконадзора и фармакокинетики. В редких случаях миопатии / рабдомиолиза, связанный с комбинированным использованием симвастатина и гиполипидемической дозы ≥ 1 г / сут ниацина.

Фармакокинетические взаимодействия

Рекомендации по применению лекарственных средств, которые взаимодействуют перечислены ниже.

Влияние других препаратов на симвастатин

Взаимодействие с участием CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома Р450 3А4. Сильные ингибиторы цитохрома Р450 3А4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза в связи с увеличением концентрации HMG-CoA-редуктазы в плазме в течение Симвастатин терапии. Эти ингибиторы включают итраконазол, кетоконазол, posakonazol, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, telitromitsyn, ВИЧ ингибиторы протеазы (например, нелфинавира), Boceprevir, телапревир и нефазодон. Дополнительное приема итраконазола увеличивает воздействие symvastatynovoyi кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз, telitromitsynu - более чем в 11 раз.

Комбинация с итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ВИЧ ингибиторы протеазы (нелфинавир) Boceprevir, telaprevirom эритромицин, кларитромицин, telitromitsynom, нефазодон, а также гемфиброзил, циклоспорин и даназол противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»). Если лечение мощных ингибиторов CYP3A4 (препараты, которые увеличивают АУК 5 раз или более) является неизбежным, терапия с симвастатином должна быть остановлена ​​на время лечения. Применение симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазол, верапамил и дилтиазет - должно быть сделано с осторожностью.

Флуконазол

Иногда сообщалось о случаях рабдомиолиза, что связано с сопутствующим приемом симвастатина и флуконазол (см. Раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин

Риск миопатии / рабдомиолиза увеличивается с циклоспорином комбинированного использования симвастатина; потому что такое использование противопоказано (см. раздел «Contra» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия до конца не изучен, было показано, что циклоспорин увеличил AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит в основном за счет ингибирования CYP3A4.

даназол

Из-за риска развития миопатии и рабдомиолиза, который увеличился с сопутствующим использованием даназол с симвастатином, такое использование противопоказано (см. Раздел «Contra» и «Особенности применения»).

Gemfibrozil

Гемфиброзил увеличивает АУК symvastatynovoyi кислоты в 1,9 раза, вероятно, за счет ингибирования глюкуронирование каскадных реакций. Одновременное применение гемфиброзила противопоказано.

Амиодарон

Риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается при приеме сопутствующей симвастатина с амиодароном (см. Раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования миопатии сообщалось 6% пациентов, получавших 80 мг симвастатина и амиодарон. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в день для пациентов, принимающих препарат с suputno амиодароном.

Блокировщики каналов кальция

Верапамил

Риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг.

Фармакокинетические исследования показали, что одновременное использование верапамил приводит к увеличению экспозиции symvastatynovoyi кислоты в 2,3 раза, в основном за счет ингибирования CYP3A4. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в день для пациентов, принимающих препарат верапамил suputno.

Дилтиазема

Риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении дилтиазема и симвастатин 80 мг. Риск миопатии у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг и дилтиазем не увеличивается. В Фармакокинетические исследования, сопутствующий прием дилтиазема вызвало увеличение экспозиции symvastatynovoyi кислоты в 2,7 раза, в основном за счет ингибирования CYP3A4. Таким образом, пациенты, получающие сопутствующее лечение дилтиазема дозу симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Амлодипин

Пациенты, принимающие амлодипин suputno с симвастатин, имеют повышенный риск развития миопатии. В Фармакокинетические исследования, сопутствующий прием амлодипина вызвало увеличение экспозиции symvastatynovoyi кислоты в 1,6 раза.

Следовательно, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в день для пациентов, которые принимают этот препарат, сопровождаются амлодипином.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, принимающие другие препараты с умеренным ингибирующим эффектом на CYP3A4, suputno с симвастатин, особенно с более высокие дозы симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии (см. Раздел «Особенности применения»).

Ниацин (никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии / рабдомиолиза, связанные с сопутствующей дозы потребления lipidomodyfikuvalnyh (≥1 г / сутки) ниацина (никотиновой кислоты). В Фармакокинетические исследования сопутствующее потребление 2 г однократной дозы ниацина пролонгированного высвобождения 20 мг симвастатина приводит к умеренному увеличению AUC симвастатина кислоты и symvastatynovoyi и С _макс концентраций symvastatynovoyi кислот в плазме.

Fuzydynova кислота

Вероятность возникновения миопатии с сопутствующим повышением fuzydynovoyi назначения кислотой со статинами, включая симвастатин. Дополнительное прием эта комбинация может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме. Механизм этого взаимодействия на данный момент неизвестно. При использовании симвастатина сообщили отдельные случаи рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом). Если будет сочтено необходимым применение лечение fuzydynovoyi кислоты с симвастатином должна быть прекращена во время лечения fuzydynovoyu кислоты (см. Раздел «Особенности применения»).

Грейпфрутовый сок

Сок грейпфрута содержит компоненты, которые ингибируют CYP3A4 и могут увеличить плазменной концентрации препаратов метаболизируется под влиянием CYP3A4. Повышение активности ингибиторов HMG-CoA-редуктазы после употребления 250 мл сока в день является минимальным (приблизительно 13% ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови и измеряется по площади под кривой «концентрация-время») и не имеет клинического значения. Проте споживання великого об'єму соку значно підвищує рівень інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові, у зв'язку з цим необхідно уникати вживання соку грейпфрута при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз»).

Колхіцин

При супутньому прийомі колхіцину та симвастатину у хворих на ниркову недостатність спостерігалися випадки виникнення міопатії та рабдоміолізу. За пацієнтами, які приймають таку комбінацію ліків, рекомендується ретельно наглядати.

Рифампіцин

Оскільки рифампіцин є потужним індуктором CYP3A4, у пацієнтів, які довгий час його приймають (наприклад, терапія туберкульозу) може виникнути втрата ефективності симвастатину. У фармакокінетичному дослідженні у здорових волонтерів AUC симвастатинової кислоти зменшилась на 93 % при супутньому прийомі з рифампіцином.

Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів

Симвастатин не має пригнічувальної дії на цитохром P450 3A4. Таким чином, очікується, що симвастатин не впливатиме на плазмові концентрації речовин, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450 3A4.

Оральні антикоагулянти

У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові волонтери, в іншому – хворі на гіперхолестеринемію, було встановлено, що симвастатин у дозі 20-40 мг/добу помірно посилює дію кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, виражений згідно з міжнародним нормалізованим відношенням (МНВ), збільшився з базового значення 1,7 до 1,8 у здорових добровольців і з 2,6 до 3,4 у пацієнтів. Дуже рідко повідомлялося про випадки підвищення МНВ. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, до початку лікування симвастатином необхідно визначити протромбіновий час, а потім досліджувати його протягом початкового періоду лікування з метою виявлення можливих істотних змін протромбінового часу. Після підтвердження стабільності протромбінового часу дослідження проводять через інтервали, рекомендовані для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо дозу симвастатину змінено або його прийом припинено, необхідно знову підтвердити стабільність протромбінового часу. Лікування симвастатином не пов'язувалося з виникненням кровотеч або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянтів.

Особливості застосування.

Міопатія/рабдоміоліз

Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м'язового болю, хворобливості або загальної слабкості, та супроводжується зростанням активності креатинфосфокінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми. Міопатія може проявлятися у формі рабдоміолізу, що іноді супроводжується гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією. Ризик міопатії збільшується за рахунок підвищення інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату.

Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують терапію іншими статинами з подібною ефективністю щодо зниження холестерину ЛПНЩ. Тому дозу препарату 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту від лікування нижчими дозами, коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким потрібна супутня терапія, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або інший статин з меншим потенціалом взаємодії з лікарськими засобами (див. нижче «Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу», див. розділи «Протипоказання», «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вимірювання креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої іншої причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення результатів. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) рівні слід повторно виміряти через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Перед лікуванням

Усіх пацієнтів, що починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-яких м'язових болів неясного характеру або м'язової слабкості.

Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів з факторами ризику розвитку рабдоміолізу. Рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування в таких випадках:

У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої користі, також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м'язів при прийомі фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу потрібно починати з обережністю.

При значному вихідному підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми) лікування не слід розпочинати.

Під час лікування

При виникненні болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину слід виміряти рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні, за відсутності серйозних фізичних навантажень, значно підвищені (більше ніж у 5 разів перевищують верхю межу норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м'язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази менше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми, то слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.

Якщо симптоми зникли та рівні креатинкінази повернулись до норми, слід розглянути доцільність повторного прийому того ж статину або альтернативного статину у низькій дозі та під ретельним контролем.

Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання вибірних великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.

Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу

1. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину. Комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування симвастатину з інгібіторами CYP3A4, ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном протипоказано (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час приймання цих препаратів (та розглянути варіант застосування альтернативного статину). Крім того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати вживання грейпфрутового соку разом із симвастатином.

2. Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід з обережністю призначати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен з цих препаратів може спричинити міопатію.

3. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі статинами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Симвастатин не слід приймати одночасно з фузидиновою кислотою. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам, для яких застосування системної фузидинової кислоти є життєво важливим, лікування статином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою. Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутись до лікаря у разі появи у нього слабкості або болю у м'язах. Терапію статином можна відновити через сім днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад для лікування тяжких інфекцій, супутній прийом симвастатину та фузидинової кислоти можливий, але під ретельним медичним спостереженням.

4. Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, мають підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC у 2-5 разів) може потребуватися коригування дози симвастатину. Для застосування разом з окремими помірними інгібіторами CYP3A4, наприклад дилтіаземом, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

5. Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювались із супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КoA-редуктази та ліпідомодифікувальних доз (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти); кожен з цих препаратів може викликати міопатію.

Лікарі, які призначають комбіновану терапію симвастатином та ліпідомодифікувальними дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну користь та ризики і ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи болю або слабкості в м'язах, зокрема протягом перших місяців терапії та при збільшенні дози будь-якого з цих лікарських препаратів.

6. Слід з обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (зокрема дозами 40 мг або вище) супутньо з ліпідомодифікувальними дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ліпідомодифікувальними дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів азійського походження, які приймають симвастатин супутньо з ліпідомодифікувальними дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин.

Вплив на печінку

У клінічних дослідженнях у деяких дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня печінкових ферментів (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми). При відміні препарату активність трансаміназ зазвичай поступово повертається до початкового рівня. Перед початком лікування, а потім – відповідно до клінічних показань усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. У пацієнтів, для яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, функціональні печінкові проби потрібно проводити до початку титрування, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз у півроку) протягом усього першого року лікування. Особливу увагу варто приділяти пацієнтам, у яких підвищений рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід проводити на початку лікування, а надалі – частіше ніж звичайно. У випадках, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази від верхньої межі норми, препарат потрібно відмінити. Слід зауважити, що аланінамінотрансфераза може виходити з м'язової тканини, тому підвищення аланінамінотрансферази з креатинкіназою може вказувати на міопатію (див. вище «Міопатія/рабдоміоліз»). Рідко повідомлялося про летальну та нелетальну печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування препаратом слід негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову розпочинати прийом препарату. Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають спиртним.

При лікуванні симвастатином, як і іншими гіполіпідемічними засобами, спостерігалося помірне (менше як у 3 рази вище верхньої межі норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися жодними симптомами та не вимагали скасування терапії.

Цукровий діабет

Деякі дані вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові, у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак над цим ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Потрібно проводити моніторинг стану пацієнтів з ризиком (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м ² , підвищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія), як клінічний, так і біохімічний, відповідно до національних настанов.

Інтерстиціальне захворювання легень

Виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень спостерігались після прийому деяких статинів, особливо при довготривалому прийомі. Характерними ознаками інтерстиціального захворювання легень можуть бути диспное, непродуктивний кашель, погіршення здоров'я в цілому (втома, втрата маси тіла та лихоманка). У разі підозри на розвиток у пацієнта інтерстиціального захворювання легень лікування статинами слід припинити.

Офтальмологічне обстеження

При відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на даний час дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування особам літнього віку

Ефективність застосування симвастатину для хворих віком від 65 років під час контрольованих клінічних досліджень оцінювалась відносно зниження рівнів загального холестерину та холестерину ЛПНЩ і виявилась такою ж, як і у загальній популяції. Збільшення частоти побічних ефектів не відзначено.

Особливі застереження щодо допоміжних речовин

Оскільки препарат містить лактозу, це необхідно враховувати при застосуванні хворим зі спадковою непереносимістю лактози.

Хоча немає жодних доказів, що частота випадків вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які приймають симвастатин чи інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, відрізняється від загальної частоти, лікування матері симвастатином може зменшити рівень мевалонату, що є прекурсором у синтезі холестерину у плода.

Атеросклероз – це хронічний процес. Відмова від гіполіпідемічних лікарських засобів під час вагітності не повинна значно впливати на результати довготривалого лікування первинної холестеринемії. Тому симвастатин не слід застосовувати вагітним жінкам та жінкам, які намагаються завагітніти чи підозрюють, що вони вагітні.

Прийом симвастатину слід призупинити на весь термін вагітності або до того часу, поки не буде підтвердження, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю

Застосування симвастатину жінкам у період годування груддю протипоказане.

Невідомо, чи проникає симвастатин або його метаболіти у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів проникає у грудне молоко і є можливість виникнення серйозних побічних реакцій, жінкам, які приймають симвастатин, слід припинити годування груддю. (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на можливість виникнення таких побічних реакцій, як запаморочення та судоми, слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Добові дози Вазиліпу ^® – від 5 мг (застосовувати лікарську форму з відповідним дозуванням) до 80 мг перорально один раз на добу ввечері. Підбір дози Вазиліпу ^® слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до максимальної добової дози 80 мг, що приймається один раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування за допомогою нижчих доз, та коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Гіперхолестеринемія

Пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування препаратом.

Звичайно початкова доза становить 10-20 мг на добу, яка приймається одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше як на 45 %) зниження рівня Х-ЛПНЩ, початкова доза може становити 20-40 мг один раз на добу ввечері. Підбір доз, за необхідності, потрібно здійснювати, як викладено вище.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Рекомендована початкова доза Вазиліпу ^® − 40 мг на добу одноразово ввечері. Препарат слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.

Серцево-судинна профілактика

Звичайна доза Вазиліпу ^® для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг на добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно із дієтою та фізкультурою. Підбір доз, за необхідності, потрібно здійснювати, як викладено вище.

Супутня терапія

Вазиліп ^® ефективний у вигляді монотерапії, а також у поєднанні із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід приймати або не менш як за 2 години до, або не менш як через 4 години після прийому секвестранту жовчних кислот.

Для пацієнтів, які приймають Вазиліп ^® одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу (див. розділ «Протипоказання»), або з фенофібратом, доза препарату не повинна перевищувати 10 мг/день. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза Вазиліпу ^® не повинна перевищувати 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Дозування при нирковій недостатності

Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування.

Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозі 10 мг на добу і, якщо таке дозування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.

Застосування літнім пацієнтам

Немає потреби в корегуванні дози.

Застосування дітям та підліткам (10-17 років)

Для дітей та підлітків (хлопці вікової стадії Таннера ІІ і старші та дівчата, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг один раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симвастатином.

Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікування в педіатрії (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»). Підбір дози слід проводити з інтервалами в 4 тижні або більше.

Досвід застосування препарату дітям препубертатного віку обмежений.

Діти .

Безпека та ефективність симвастатину для підлітків-дівчат, у яких щонайменше 1 рік тому почалися менструації, та хлопчиків віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювалася в контрольованому клінічному дослідженні. Профіль побічних ефектів у пацієнтів, що приймали симвастатин, був подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Дози більше 40 мг не досліджувалися у цій групі пацієнтів. У дослідженні не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток підлітків, а також на тривалість менструального циклу у дівчаток (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні ефекти»).

Дівчата мають бути проінформовані щодо необхідності контрацепції при застосуванні симвастатину.

Застосування симвастатину не досліджували у пацієнтів віком до 10 років, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.

Вплив довготривалого застосування на фізичний, інтелектуальний та статевий розвиток невідомий.

Передозування.

На цей час відомо про кілька випадків передозування, максимальна прийнята доза становила 3,6 г; при цьому у жодного з пацієнтів не виявлено специфічних симптомів. Усі пацієнти одужали без ускладнень. У разі передозування необхідно проводити симптоматичні і підтримувальні заходи, оскільки специфічного лікування немає.

Побічні реакції.

З боку крові та лімфатичної системи:

анемія.

З боку психіки:

безсоння;

депресія.

З боку нервової системи:

головний біль, парестезія, запаморочення, периферична нейропатія;

погіршення пам'яті.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення :

інтерстиціальна хвороба легенів (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту:

запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання;

панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

гепатит/жовтяниця;

летальна та нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

висипання, свербіж, алопеція.

З боку кістково-м'язової системи:

міопатія (включаючи міозити), рабдоміоліз з нирковою недостатністю або без неї, міалгія, м'язові спазми, судоми, міозити, поліміозити;

тендіопатія, іноді ускладнена розривами.

З боку статевих органів та молочної залози :

еректильна дисфункція.

Загальні розлади та порушення у місці введення:

астенія.

Повідомлялося про випадки вираженого синдрому гіперчутливості, що включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, синдром по типу вовчака, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), артрит і артралгія, кропив'янка, фотосенсибілізація, гарячка, припливи, задишка та нездужання.

Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень:

збільшення рівня трансаміназ у сироватці крові (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, γ‑глутамілтранспептидази), підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня сироваткової креатинкінази.

При прийомі статинів, включаючи Вазиліп®, повідомляли про підвищення HbA1c та рівнів глюкози сироватки в стані натще.

Були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам'яті, забудькуватість, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому, випадки були несерйозними та оборотними після припинення прийому статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптомів (у середньому 3 тижні) був різним.

Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м'язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці, які не зникають незважаючи на припинення прийому статинів.

Додаткові побічні ефекти, які спостерігалися після прийому деяких статинів:

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання .

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері, по 2 або по 4, або по 12 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/

KRKA, dd, Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності .

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.