ВИФЕНД табл. п/плен. оболочкой 200 мг №14

Для медицинского использования лекарственного средства

Vifginhead

(Вфенд )

Место хранения:

Активный ингредиент: вориконазол;

1 таблетка содержит 50 мг или 200 мг вориконазола;

Вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; Барлатинированный крахмал; натрийный кроскаррелоз; стирально; стеарат магния; Opadry ^ò белый (OY-LS-28914).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

- таблетки 50 мг: таблетки, покрытые скорлупой пленки, от белого до почти белого, выпуклой, стандартной круглой формы, тиснением «Pfizer» на одной стороне и
«VOR 50» - с другой;

- Таблетки 200 мг: таблетки, покрытые скорлупой пленки, от белого до почти белого, в виде капсулы, тисненной «Pfizer» на одной стороне и «VOR 200» - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковое средство для системного применения. Производные триазола. ATH ATH J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол представляет собой противогриковое вещество триазола. Основной механизм действия заключается в подавлении воспроизводства 14α-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромным P450, который является основным звеном биосинтеза эргостерола. Обвола 14α-метила стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембран клеток гриба и может быть ответственным за противогрибковую активность кариконазола. Было продемонстрировано, что кариконазол более избирательна к грибковым ферментам цитохрома P450, чем ферментные системы цитохрома P450 у разных млекопитающих.

Фармакокинетика / фармакодинамика. Во время 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций плазмы каждый отдельный пациент составил 2425 нг / мл (межвивалентный объем 1193-4380 г / мл) и 3742 нг / мл (межвивалентный объем 2027-6302 нг / мл) соответственно. Положительные отношения между средней, максимальная или минимальная плазменная концентрация кариконазола и эффективность не была установлена ​​во время терапевтических исследований, и такое соединение не было продемонстрировано в профилактических исследованиях.

Фармакокинетический / фармакодинамический анализ информации о клинической исследовательской информации выявил положительную связь между концентрациями плазмы кариконазола и отклонениями в результатах образцов печени и нарушений органами зрения. Регулировка дозы не была установлена ​​в профилактических исследованиях.

Клиническая эффективность и безопасность. In vitro демонстрирует противогрибную активность против широкого спектра видов Candida (включая тип флуоназола S. Krusei и устойчивых штаммов С. Глабрата и S. albicans ) и фунгицидной активности против всех исследованных видов аспергилла . Кроме того, in vitro продемонстрирован фунгицидной активностью против новых патогенных грибов, включая такие виды, как Сцелоспориум или фузарий, чувствительность которых к существующим противогрибковым агентам ограничено.

Клиническая эффективность (определенная как частичная или полная реакция) Вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая А. Флавус, А. Фумигатус, А. Терус, А. Нигер, А. Нидуланы, различные виды кандида, в том числе S. albicans С. Глабрата, С. Крусей, С. Парапсилоз и С. Тропикал, ограниченное количество штаммов видов С. Дублилинсс, С. Инфансикуа и С. Гильермондии , различные виды Спедоспория , в том числе S. apioSpermum, С. Пролициан, и различные виды фузария .

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный кариконазол (часто с частичным и полным откликом) включают отдельные инфекции, вызванные различными типами альтернарии, бластомицеми дерматитидидами, бластощемизами , капитатуми , различными типами Кладоспория, кокцидиодымиидов, димита Conidiobolus, Cryptococcus Neopmans, Exsuerhilum Rostratum Спинифера, Фонсека, Педросо, Мадурелла MyCetomatis, пайломики лилацин , различные виды пенициллиума, в том числе P. Marneffei, Phialophora Richardsiae, ScopulaOpsis BreviCaulis и различные типы трихоспорона, включая инфекции, вызванные T. Beigelii .

Активность in vitro против клинических штаммов наблюдалась для различных типов актриония , альтернарии, биполяриса , кладофиалофора, гистоплазменной капсулатума, при ингибировании большинства штаммов происходило при концентрациях карикоконазола 0,05 - 2 мкг / мл.

Деятельность in vitro продемонстрирована против различных типов кривоварвных и различных видов споротрикса , но клиническая значимость этой деятельности еще не было клинифицировано.

Контрольно-пропускные пункты. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и проводить другие правильные лабораторные исследования (серологический, гистопатологический) для изоляции и выявления патогенных микроорганизмов, которые являются причиной заражения. Терапия может быть запущена до того, как ослабленные результаты культуры и лабораторных исследований становятся; Однако, как только результаты этих исследований будут доступны, необходимо соответственно корректировать этиотропную терапию.

Виды, которые часто вызывают инфекционные заболевания человека, включают S. albicans, S. Parapsilosis, S. Tropicalis, S. Glabrata и S. Krusei и для всех этих типов, минимальная ингибирующая концентрация (Майк) вориконазола составляет менее 1 мг / сразу

Однако активность in vitro кариконазола против разных видов кандида не то же самое. В частности, для S. Glabrata Mike из кариконазола для штаммов флуконазола пропорциональна чем выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, все возможные усилия должны быть предприняты для определения кандида до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности патогенов к противогрибковым препаратам, данные MIC могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности патогенов к антимикробным агентам (EUCAST).

Таблица 1.

Ограничения чувствительности Eucast:

Клинический опыт применения. В рамках этого раздела благоприятный результат применения препарата определяется как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus - эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозированием. Вориконазол обнаруживает активность фунгицидной активности in vitro против различных видов аспергилла . Эффективность Cariconazole и ее преимущества для выживания пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицина как к терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушениями иммунитета в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно нагруженной дозе 6 мг / кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, а затем поддержка дозы 4 мг / кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Входной путь можно изменить на пероральное введение дозы 200 мг каждые 12 часов. Средняя продолжительность терапии кариконазолом внутривенно составила 10 дней (2-28 дней). После терапии внутривенная средняя продолжительность использования вориконазола устно составила 76 дней (2-232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех связанных сопоставленных симптомов и рентгенографических / бронхоскопических изменений, которые были доступны до лечения), наблюдалось у 53% пациентов, которые использовались кариконазолом по сравнению с 31% пациентов, которые использовали препарат сравнения. Выживание пациентов в течение 84-дневного периода, на фоне применения кариконазола, было статистически значимым, чем на фоне применения препарата сравнения, а клинически и статистически значимые преимущества кариконазола были продемонстрированы в отношении Продолжительность периода до смерти, а по отношению к продолжительности времени отменить препарат из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предварительного проспективного исследования, в рамках которых положительный результат был получен лекарственными средствами пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая «трансплантацию против владельца» и, особенно церебральных инфекций (обычно связанных со 100% фатами). Отказ В этих исследованиях препарат изучал при лечении аспергиллиза адекватных пазухи носа, головного мозга, легочного и распространенного аспергиллиза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхимальных органов, у пациентов с злокачественными заболеваниями крови, злокачественные опухоли и СПИДом.

Кандидиа у пациентов без нейтропении. Эффективность кариконазола по сравнению с лечением амфотерицина B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидина была продемонстрирована во время открытого сравнительного исследования. Исследование приняло участие в 370 пациентах без нейтропении (возраст 12 лет) с документированным кандидатом, из которых 248 были получены терапией Кариконазолом. 9 Пациенты в использовании вориконазола и 5 пациентов при использовании амфотерицина с последующим введение флуконазола также имели микологически подтвержденную инфекцию глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не были включены в исследование. Средняя продолжительность лечения в обоих изучаемых группах составила 15 дней. Согласно результатам основного анализа, благоприятный ответ на лечение в соответствии с оценкой Комитета по контролю данных был определен как исчезновение / уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с искоренением кандида из крови и зараженных районов. глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не были оценены через 12 недель после завершения терапии, считались неблагоприятными. Согласно результатам этого анализа, благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором оценка Комитета по изучению исследований использовалось во время последнего момента времени, что можно оценить (завершение терапии или после 2, 6 или 12 недель после завершения терапии) Частота благоприятного ответа на терапию отечественного и амфотерицина с последующим применением флуконазола составляла 65% и 71% соответственно. Частота благоприятного результата лечения в соответствии с оценкой исследователей в каждом из этих точек, которые могут быть оценены, показаны в таблице 2.

Таблица 2.

Сильные огнеупорные инфекции, вызванные видами Candida. Клиническое исследование приняло участие у 55 пациентов с серьезными огнеупорными системными инфекциями, вызванными видами Candida (в том числе кандидоз кандидазов и другие формы инвазивного кандидоза), в которых предварительная противогрибковая терапия, в частности флуконазол, была неэффективной. Выгодным откликом на лечение вориконазола наблюдалось у 24 пациентов (в общем отклике, в 9 - частичном ответе). У пациентов, зараженных флуконазолом с штаммами, которые не принадлежали к Candida Albicans , благоприятный результат лечения кариконазола наблюдался в 3 из 3 пациентов, инфицированных С. Крусей (во всем - полной реакции) и 6 из 8 пациентов, инфицированных с S. Glabrata (в 5 - полный ответ, в 1 - частичный ответ). Данные о клинической эффективности были подтверждены ограниченными данными для определения чувствительности патогенов к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Сцелоспориума и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность кариконазола против таких редких патогенных грибов:

- Виды Спедоспориума : благоприятный ответ на терапию Cariconazole наблюдался в 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apioSpermum (у 6 пациентов - полным откликом, в 10 частных), а в 2 из 7 пациентов, инфицированных С. Пролициантыми. (как в частных пациентах). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, в том числе различными типами Сцедоспориума ;

- виды Fusarium : у 7 из 17 пациентов терапия Cariconazole была успешной (3 полной, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, в 1 - инфекционном заболевании носовых синусов и у 3 пациентов имели распространенное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузарией были заражены несколькими патогенами; В 2 из этих пациентов наблюдалось благоприятный результат лечения.

У большинства пациентов, которые использовались вориконазолом для лечения вышеупомянутых инфекционных инфекционных заболеваний, нетерпимость или устойчивость к противогрибковым агентам, используемым ранее.

Основная профилактика инвазивных грибковых инфекций является эффективность у реципиентов трансплантации стволовых кроветворных клеток без предварительно доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекции.

Вориконазол сравнивался с главным образом в качестве первичной профилактики в открытом сравненном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, которые являются получателями аллогенной трансплантации стволовых кровопоэтических клеток, без предварительной доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекции. Успех определяли как возможность предотвратить препарат исследования в течение 100 дней после трансплантации штриховой кроветвистых клеток (непрерывно в течение> 14 дней) и выживаемости без доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стеблевых кроветвистых клеток. Модифицированная группа «образец пациентов, которые были назначены на лечение» (ITT Group), включали 465 получателей аллогенной трансплантации стеблевых кроветворных клеток, из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было присвоено 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемой подготовки началась сразу после трансплантации стеблевых кроветвистых клеток: 224 пациента получают вориконазол и 241 пациенты получали железно-метал. Средняя профилактика Продолжительность препарата исследования в Группе ITT составила 96 дней для кариконазола и 68 дней для Итраконазола.

Коэффициенты эффективности и других критериев средней оценки представлены ниже в таблице:

* Основной критерий эффективности исследований

** Разница в соотношениях, значение 95% ди и P-значения, полученные после коррекции рандомизации

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции к дням 180 и основной критерии исследования, то есть «производительность в день 180», для пациентов с острой миелоидной лейкозной и кондиционером, соответственно, представлены в таблице ниже:

Острый миелоидный лейкоз .

* Основной критерий эффективности исследований

** показывает не менее эффективность с запасом 5%

*** Разница в соотношениях и 95% ди, полученная после поправки на рандоминирование

Кондиционирование.

* Основной критерий эффективности исследований

** показывает не менее эффективность с запасом 5%

*** Разница в соотношениях и 95% ди, полученная после поправки на рандоминирование

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции является эффективность у реципиентов трансплантации стеблевых кроветвистых клеток с предварительно доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекцией.

Вориконазол досліджували в якості засобу вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо доведеною або імовірною інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективності була частота виникнення доведених і ймовірних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 з аспергільозом, 5 з кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5 днів.

Доведені або ймовірні інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і однин випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року склав 70,0 % (28/40).

Тривалість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. Вориконазол застосовували 61 пацієнт віком від 9 місяців до 15 років із підтвердженими або підозрюваними інвазивними грибковими інфекціями. Ця група пацієнтів включала 34 пацієнти віком 2-12 років та 20 пацієнтів віком 12-15 років. У більшості пацієнтів (57 із 61) попереднє застосування протигрибкових препаратів було неефективним. Терапевтичні дослідження включали 5 пацієнтів віком 12-15 років, а решта пацієнтів застосовували вориконазол у рамках благодійно-дослідницьких програм. Основні захворювання цих пацієнтів включали злоякісні захворювання крові та апластичну анемію (27 пацієнтів) і хронічний гранулематоз (14 пацієнтів). Найпоширенішим грибковим захворюванням був аспергільоз (43/61; 70 %).

Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QT _с . Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QT _с здорових добровольців було проведене плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із разовим застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скоректоване відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з вихідним рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60 мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у групі осіб з певними особливостями та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є більш високим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUC _τ ) в середньому в 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його плазмові концентрації, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації відбувається на 6 добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з C _max через 1-2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C _max та AUC _τ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об'єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв'язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетики.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового застосування вориконазолу перорально рівні C _max та AUC _τ у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років) . У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та плазмові концентрації препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C _max та AUC _τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 % та на 86 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C _max та AUC _τ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 років).

У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв'язок між плазмовими концентраціями та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2-12 років із порушенням імунітету та 26 дітей віком 12-17 років із порушенням імунітету. Застосування багаторазових доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося під час 3 фармакокінетичних дослідженнях за участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день, що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження за участю дітей. У дітей спостерігалася більш виражена міжіндивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була співставна з AUC _τ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC _τ у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була співставна з AUC _τ у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUC _τ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була співставна з AUC _τ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв'язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була співставною такій у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу відбувається шляхом, подібним до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12-14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У ході дослідження застосування разової дози 200 мг пацієнтам із нормальною функцією нирок, із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41-60 мл/хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв), ступінь тяжкості порушення функції нирок мав незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Зв'язування вориконазолу з білками плазми було схожим у пацієнтів із різним ступенем тяжкості порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) рівень AUC був на 233 % вище порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв'язування вориконазолу з білками крові.

У ході клінічного дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC _τ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовують дорослим і дітям для лікування:

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, Віфенд слід застосовувати у якості стартової терапії.

Протипоказання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450.

Дослідження лікарської взаємодії проводилися за участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT _с . У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 3. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходиться у межах 80-125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %; * - двобічні взаємодії; AUC _τ - площа під кривою над дозовим інтервалом; AUC _t - площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC _{0- ∞} - площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

Взаємодії в таблиці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій але може викликати клінічну зацікавленість у даній терапевтичній області.

Таблиця 3.

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Віфенд слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT _с . При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності, проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). За участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QT _с разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Гепатотоксичність. У ході клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися, в першу чергу, у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай нормалізувалися після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують Віфенд, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку застосування препарату Віфенд та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик-користь лікування продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), частота моніторингу може бути зменшеною до 1 разу на місяць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату Віфенд слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь є доцільним продовжити застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як для дітей, так і для дорослих.

Побічні реакції з боку органів зору. Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку нирок. Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату Віфенд пацієнтами з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Дерматологічні побічні реакції. У пацієнтів, які застосовували Віфенд, рідко виникали ексфоліативні шкірні реакції, наприклад синдром Стівенса-Джонсона. Пацієнти, у яких під час застосування препарату Віфенд з'явилися висипання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Застосування препарату слід припинити при прогресуванні уражень.

Також застосування препарату Віфенд пов'язане з проявами фототоксичності та псевдопорфірією. При застосуванні препарату пацієнтам, включаючи дітей, рекомендується уникати впливу прямого сонячного світла та вдаватися до таких заходів як використання захисного одягу та сонцезахисного крему з високим фактором захисту (SPF).

Тривале лікування. У разі необхідності застосування препарату (лікування чи профілактика) понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмежити експозицію препарату Віфенд (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомлялося в асоціації із тривалим застосуванням препарату Віфенд.

- Плоскоклітинна карцинома шкіри спостерігалася у пацієнтів, деякі з яких раніше повідомляли про реакції фототоксичності. У разі виникнення реакцій фототоксичності необхідна консультація різних спеціалістів, і пацієнта слід направити до дерматолога. Слід розглянути можливість припинення застосування препарату Віфенд та призначити альтернативні протигрибкові засоби. Якщо застосування препарату Віфенд триває, незважаючи на виникнення уражень, пов'язаних із фототоксичністю, пацієнтам слід проходити системне та регулярне дерматологічне обстеження для раннього виявлення та лікування передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування препарату Віфенд слід припинити.

- Випадки неінфекційного періоститу з підвищенням рівнів фторидів і лужної фосфатази спостерігалися у пацієнтів після трансплантації. У разі появи болю в кістках і рентгенографічної картини, характерної для періоститу, після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість припинення застосування препарату Віфенд.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Віфенд дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2-12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв'язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

Частота розвитку реакцій фототоксичності у дітей є вищою. Оскільки повідомлялося про еволюцію до плоскоклітинної карциноми, необхідно вдатися до суворих заходів щодо забезпечення фотопротекції для цієї категорії пацієнтів. У дітей, які зазнали пошкоджень, що призводять до фотостаріння, наприклад лентигіноз та ефеліди, необхідно уникати перебування на сонці та рекомендовано дерматологічний нагляд навіть після закінчення лікування.

У разі виникнення пов'язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу), слід розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу - знизити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний час інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT _с ), оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи, що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC _0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення С _max та AUC _τ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б зникнення даного ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування препарату Віфенд вагітним жінкам.

Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Віфенд не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю . Екскреція вориконазолу в грудне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії препаратом Віфенд.

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Віфенд має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Віфенд слід застосовувати щонайменше за 1 годину перед або після прийому їжі.

Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності провести їх корекцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату при його пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.

Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 4.

Таблиця 4.

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Корекція дози для дорослих. Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).

Інформація щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.

Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах. Див. таблиці вище.

Тривалість профілактики.

Безпечність та ефективність використання вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Використання вориконазолу як профілактики протягом більш ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.

Наступна інформація відноситься як до лікування, так і до профілактики.

Коригування дози.

Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов'язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при використанні препарату з метою профілактики.

У разі появи побічних реакцій, пов'язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами. Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінації вориконазолу та рифабутину слід за можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосування такої комбінації підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванні. Немає необхідності у корекції дози препарату пацієнтам із порушеннями функцій нирок від помірного до тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда-П'ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно знизити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження застосування препарату Віфенд пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) не проводилися.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування препарату Віфенд асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Діти. Препарат застосовують дітям від 2 років. Безпека та ефективність застосування препарату Віфенд дітям віком до 2 років не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату у якості профілактики дітям наведена вище.

Діти віком 2-12 років та діти віком 12-14 років із масою тіла < 50 кг.

Рекомендується така схема лікування:

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відмітити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям віком 12-14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15-17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози дітям віком 2-12 років та дітям 12-14 років із масою тіла <50 кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату можна збільшувати по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася максимальна доза 350 мг перорально). Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу необхідно знижувати по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася максимальна доза 350 мг перорально).

Застосування препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою чи печінковою недостатністю не досліджували (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Передозування.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3 випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі, до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу з організму.

Побічні реакції.

Профіль безпеки вориконазолу ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більш ніж 2000 осіб (включаючи 1655 пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях, та 279 пацієнтів із досліджень профілактики). Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців. У 705 пацієнтів тривалість терапії вориконазолом перевищувала 12 тижнів, а 164 пацієнта застосовували вориконазол понад 6 місяців.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали розлади зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних із безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі.

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату. Побічні реакції наведені за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10),
часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже
рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: гастроентерит, синусит, гінгівіт.

Нечасто: псевдомембранозний коліт, лімфангіт, перитоніт.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісту та поліпи).

Невідомо: плоскоклітинна карцинома*.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: агранулоцитоз, панцитопенія, тромбоцитопенія, анемія.

Нечасто: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, недостатність кісткового мозку, лейкопенія, лімфаденопатія, еозинофілія.

З боку імунної системи.

Часто: гіперчутливість.

Нечасто: анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи.

Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.

Рідко: гіпертиреоз.

Розлади метаболізму та харчування.

Дуже часто: периферичний набряк.

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки.

Часто: депресія, галюцинації, тривожні стани, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, тремор, парестезія, гіпертонус, сонливість, синкопе, запаморочення.

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія, екстрапірамідні симптоми, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дизгевзія, ністагм.

Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна-Барре.

З боку органів зору.

Дуже часто: погіршання зору (включаючи нечіткість зору, див. розділ «Особливості застосування», хроматопсію та фотофобію).

Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: окулогірний криз, розлади з боку зорового нерва (включаючи неврит зорового нерва, див. розділ «Особливості застосування»), набряк диска зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»), склерит, блефарит, диплопія.

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи.

Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серцевої системи.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судинної системи.

Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.

Нечасто: тромбофлебіт.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: порушення дихання.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку шлунково-кишкової системи.

Дуже часто: біль у животі, нудота, блювання, діарея.

Часто: диспепсія, запор, хейліт.

Нечасто: панкреатит, дуоденіт, глосит, набряк язика.

Гепатобіліарні розлади.

Дуже часто: аномальні результати печінкових проб (включаючи АСТ, АЛТ, лужну фосфатазу, гамма-глутамілтранспептидазу, лактатдегідрогеназу, білірубін).

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам'яна хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит, макулопапульозні висипання, свербіж, алопеція, еритема.

Нечасто: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, псоріаз, кропив'янка, алергічний дерматит, фототоксичність, макульозні висипання, папульозні висипання, пурпура, екзема.

Рідко: псевдопорфірія, стійка лікарська еритема.

Невідомо: дискоїдний червоний вовчак.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Невідомо: періостит*.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.

Нечасто: гострий некроз канальців, протеїнурія, альбумінурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: біль у грудях, набряк обличчя, астенія, грипоподібні захворювання, озноб.

Нечасто: реакції у місці введення.

Результати досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.

Нечасто: подовження інтервалу QT _с на електрокардіограмі, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.

Розлади з боку органів зору. У ході клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору, пов'язане із застосуванням вориконазолу. Як при короткостроковій, так і при довгостроковій терапії приблизно у 21 % пацієнтів спостерігалося змінене/посилене зорове сприйняття, нечіткість зору, порушення сприйняття кольорів або фотофобія. Такі розлади зору мали оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникали протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптоматики. Розлади зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Розлади зору можуть бути пов'язані з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, див. розділ «Особливості застосування».

Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень, часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та мультиформну еритему, протягом застосування препарату Віфенд спостерігалися рідко.

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, та у разі прогресування уражень застосування препарату Віфенд слід припинити.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували Віфенд впродовж тривалого часу; механізм цього не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в ході клінічного дослідження загальна частота випадків клінічно значущого відхилення від норми рівня трансаміназ становила 13,5 % (258/1918). Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов'язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу іноді було пов'язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, рідко – гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика.

У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики дорослими та підлітками, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо доведеної або імовірної інвазивної грибкової інфекції остаточне припинення застосування вориконазолу у зв'язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов'язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до остаточного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазол.

Діти. Безпека вориконазолу вивчалася за участю 285 дітей віком 2-12 років при застосуванні вориконазолу у фармакокінетичних дослідженнях (127 дітей) та в рамках благодійно-дослідницьких програм (158 дітей). Профіль побічних реакцій у дітей був аналогічним такому у дорослих. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв'язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.

Звітування про підозрювані побічні реакції . Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов'язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

- Таблетки по 50 мг: по 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

- Таблетки по 200 мг: по 7 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Р-Фарм Джермані ГмбХ/

R-Pharm Germany GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.