Личный кабинет
ЗИРАБЕВ концентрат для инфузий 400мг/16мл №1
rx
Код товара: 653795
Производитель: Pfizer H.C.P. Corporation (США)
283 800,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 05.04.2026
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
ЗИРАБЕВ
ZIRABEV
Состав
действующее вещество: bevacizumab;
1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 25 мг бевацизумаба;
1 флакон (4 мл концентрата) содержит 100 мг бевацизумаба или
1 флакон (16 мл концентрата) содержит 400 мг бевацизумаба;
другие составляющие: сахароза, янтарная кислота, динатрия эдетат дигидрат, натрия гидроксид, полисорбат 80, вода для инъекций.
Лекарственная форма
Концентрат для раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или бледно-коричневая.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов/рецепторов факторов роста эндотелия сосудов.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Зирабев является подобным биологическим лекарственным средством (биосимиляром). Бевацизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза, и тем самым ингибирует связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не пораженные опухолью сосуды, угнетает образование новых сосудов в опухоли, таким образом угнетая рост опухоли.
Фармакодинамическое действие
Введение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей у бестимусных мышей приводило к активному противоопухолевому действию на опухоли у человека, в том числе опухоли ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Прогрессирование метастатического заболевания тормозилось, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла.
Клиническая эффективность
Клиническое исследование | Группы сравнения | Общая выживаемость, месяцев (медиана) | Выживаемость без прогрессирования, месяцев (медиана) |
Метастатический колоректальный рак (мКРР), в комбинации с химиотерапией (ХТ) на основе производных фторпиримидина. | |||
Первая линия лечения мКРР* | Бевацизумаб 5 мг/кг 1 раз в 2 нед + IFL, n = 402 | 20,3 (ВР 0,660; p-значение = 0,00004) | 10,6 (ВР 0,54; p-значение ˂ 0,0001) |
Плацебо + IFL, n=411 | 15,6 | 6,2 | |
Вторая линия лечения мКРР* | Бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз в 2 нед + FOLFOX-4, n = 293 | 13,0 (ВР 0,751; p-значение = 0,0012) | 7,5 (ВР 0,518; p-значение ˂ 0,0001) |
FOLFOX-4, n = 292 | 10.8 | 4.5 | |
Продолжение лечения бевацизумабом после первого прогрессирования мКРР* | Бевацизумаб + ХТ на основе фторпиримидина + иринотекан/оксалиплатин, n=409 | 11,2 (ВР 0,81; p-значение = 0,0062) | 5,7 (ВР 0,68; p-значение ˂ 0,0001) |
ХТ на основе фторпиримидина + иринотекан/оксалиплатин, n = 410 | 9.8 | 4.1 | |
Первая линия лечения метастатического рака молочной железы (мРМЖ) | |||
В комбинации с паклитакселом** | Бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз в 2 нед + паклитаксел, n = 368 | 26,5 (ВР 0,869; p-значение = 0,1374) | 11,4 (ВР 0,421; p-значение ˂ 0,0001) |
Паклитаксел, n = 354 | 24.8 | 5.8 | |
В комбинации с капецитабином** | Бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 нед + капецитабин, n = 409 | ВР 0,88; p-значение = 0,33 | 8,6 (ВР 0,69; p-значение = 0,0002) |
Плацебо + капецитабин, n=206 | 5.7 | ||
Лечение нерезектабельного, распространенного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких (НИКРЛ) в комбинации с ХТ на основе производных платины | |||
Первая линия лечения* | Бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 недели + карбоплатин/паклитаксел, n=434 | 12,3 (ВР 0,80; p-значение = 0,003) | 6,4 (ВР 0,65; p-значение ˂ 0,0001) |
Карбоплатин/паклитаксел, n = 444 | 10.3 | 4.8 | |
Лечение нерезектабельного, распространенного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких (НИКРЛ) с EGFR-активирующими мутациями (EGFR — рецептор эпидермального фактора роста) | |||
Первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом** | Бевацизумаб 15 мг/кг внутривенно каждые 3 недели + эрлотиниб 150 мг/сут перорально, n = 75 | 47,0 (ВР 0,81; p-значение = 0,3267) | 16,0 (ВР 0,54; p-значение = 0,0015) |
Эрлотиниб (150 мг/сут перорально), n = 77 | 47.4 | 9.7 | |
Лечение распространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака (мНКР) | |||
Первая линия лечения в комбинации с интерфероном альфа-2а* | Бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз в 2 нед + интерферон альфа-2а, n = 327 | 23,3 (ВР 0,91; p-значение = 0,3360) | 10,2 (ВР 0,63; p-значение ˂ 0,0001) |
Плацебо+интерферон альфа-2а, n=322 | 21.3 | 5.4 | |
Лечение распространенного эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины | |||
Первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом** | Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов + бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 недели до 15 месяцев/прогрессирование, n = 623 | 43,8 (ВР 0,88; p-значение = 0,0641) | 14,7 (ВР 0,70; p-значение ˂ 0,0001) |
6 циклов: карбоплатин/паклитаксел + плацебо до 15 месяцев, n=625 | 40.6 | 10.6 | |
Первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом** | Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов + бевацизумаб 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели до 12 месяцев/прогрессирование, n = 764 | 57,4 (ВР 0,99; p-значение = 0,8910) | 19,3 (ВР 0,86; p-значение = 0,0185) |
Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов, n=764 | 58.0 | 16.9 | |
Лечение первого рецидива, при чувствительности к лечению препаратами платины** | Гемцитабин/карбоплатин 6–10 циклов + бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования, n = 242 | 33,6 (ВР 0,952; p-значение = 0,6479) | 12,4 (ВР 0,52; p-значение ˂ 0,0001) |
Гемцитабин/карбоплатин 6–10 циклов + плацебо до прогрессирования, n = 242 | 32.9 | 8.4 | |
Лечение рецидива, при нечувствительности к лечению препаратами платины** | Топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин + бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз в 2 недели (или бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 недели при комбинации с топотеканом в альтернативной дозировке), n = 179 | 16,6 (ВР 0,870; p-значение = 0,2711) | 6,7 (ВР 0,379; p-значение ˂ 0,0001) |
Топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин, n=182 | 13.3 | 3.4 | |
Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки | |||
В комбинации с паклитакселом и цисплатином или альтернативно с паклитакселом и топотеканом взрослым пациентам, которые не могут получать терапию препаратами платины* | Паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан + бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 нед до прогрессирования, n = 227 | 16,8 (ВР 0,74; p-значение = 0,0132) | 8,3 (ВР 0,66; p-значение ˂ 0,0001) |
Паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан, n=225 | 12.9 | 6.0 | |
* Первичная конечная точка – всеобщая выживаемость.
** Первичная конечная точка – выживаемость без прогрессирования.
ВР – относительный риск.
IFL – иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.
FOLFOX-4 – лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин.
количество пациентов.
Фармакокинетика
Фармакокинетические данные о бевацизумабе получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях назначался бевацизумаб в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии основывалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейна в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.
Распределение
Типичное значение центрального объема (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно при применении бевацизумаба с другими антинеопластическими средствами. После корректировки дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин.
Биотрансформация
После однократного введения 125I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам естественной IgG-молекулы, не связывающейся с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба аналогичен метаболизму и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая клетки эндотелия, а не только путем выведения почками и через печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.
Вывод
Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 17% выше, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.
Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба приблизительно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки.
Особые группы пациентов
Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики для оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие существенных отличий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста пациента.
Нарушение функции почек
Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.
Нарушение функции печени
Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.
Дети
Фармакокинетику бевацизумаба оценивали у 152 детей, подростков и взрослых молодого возраста (от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объем распределения бевацизумаба сравнимы у педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела с тенденцией к уменьшению экспозиции с уменьшением массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния возраста на фармакокинетику бевацизумаба с учетом массы тела.
Фармакокинетика бевацизумаба была хорошо изучена с помощью ФК модели педиатрической популяции для 70 пациентов в исследовании BO20924 (от 1,4 до 17,6 года; от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пациентов в клиническом исследовании 1, 1, 2 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была в основном ниже по сравнению с таковой у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была аналогична экспозиции типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к понижению экспозиции с уменьшением массы тела.
Показания
Лечение метастатического колоректального рака у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.
Лечение метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов:
первая линия лечения в комбинации с паклитакселом;
первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, получавшим схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать Зирабев в комбинации с капецитабином.
Лечение у взрослых пациентов нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины:
первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.
Лечение у взрослых пациентов нерезектабельного распространенного метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR — рецептор эпидермального фактора роста):
первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом.
Лечение распространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака у взрослых пациентов:
первая линия лечения в сочетании с интерфероном альфа-2а.
Лечение распространенного (стадии ІІІ В, ІІІ С и ІV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO)) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:
первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом
Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, не получавших предыдущую терапию. средствами, действие которых направлено на рецептор VEGF.
Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином у взрослых пациентов, получивших не более двух предыдущих режимов. бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.
Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки в комбинации с паклитакселом и цисплатином или альтернативно паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому другому компоненту препарата. Повышенная чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.
Беременность (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Воздействие антинеопластических препаратов на фармакокинетику бевацизумаба
По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влиянии на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших препарат Зирабев как монотерапию, по сравнению с пациентами, получавшими Зирабев в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (илринотекан); 5-фторурацил/лейковорин;
Воздействие бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластических препаратов
Не наблюдалось клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина уровнем платины) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.
Комбинация бевацизумаба и суннитин малата
В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с суннитиба малатом (50 мг в день).
Микроангиопатическая гемолитическая анемия – гемолитическое нарушение, проявляющееся фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и суннитиба малатом (см. раздел «Особенности применения»).
Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)
Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с тяжелой нейтропенией или без нее (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочного.
Лучевая терапия
Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Зирабев не установлены.
Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб.
Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в сочетании с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применение моноклональных антител к рецепторам EGFR панитумумабу и цетуксимабу соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости с прогрессированием и/ при применении бевацизумаба плюс химиотерапия в отдельности.
Особенности по применению
Прослеживание
Для улучшения прослеживания биологических препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.
Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и свища (см. раздел «Побочные реакции»)
У пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшной воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов. Предыдущее облучение является фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией ЖКТ обладали в анамнезе. Лечение следует полностью прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.
Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240
Пациенты, получающие лечение препаратом Зирабев по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (гастроинтестинально-влагалищные свищи). Предыдущее облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-влагалищных свищей; все пациенты с гастроинтестинально-влагалищными свищами имели облучение в анамнезе. Рецидив рака в области, где проводилось предварительное облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-влагалищных свищей.
Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Побочные реакции»)
У пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев, существует повышенный риск возникновения свищей. Лечение препаратом Зирабев следует отменить пациентам с трахеоэзофагеальным свищем или свищем любой локализации 4 степени. Информация о продолжении применения препарата Зирабев пациентам с другими свищами ограничена.
При появлении внутреннего свища, не проникающего в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Зирабев.
Усложнение процесса заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»)
Зирабев может отрицательно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнениях процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальными исходами. Лечение бевацизумабом не следует начинать менее чем через 28 дней после большого хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении при лечении осложнений, связанных с заживлением раны, лечение препаратом Зирабев необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить при проведении планового хирургического вмешательства.
Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциита, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев. Это состояние обычно вторичным к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образованию свища. Таким образом, Зирабев следует отменить пациентам, у которых развился некротизирующий фасциит, и безотлагательно назначить им соответствующее лечение.
Артериальная гипертензия (см. раздел «Побочные реакции»)
У пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев, наблюдалась повышенная частота артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Зирабев можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии препарата Зирабев у пациентов с неконтролируемой гипертензией во время начала лечения.
Во время терапии препаратом Зирабев рекомендуется проводить мониторинг АД.
В большинстве случаев нормализация АД достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Зирабев следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, соответствующим образом не контролируется антигипертензивной терапией или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.
Аневризмы и рассечение артерий
Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризмов и/или рассечению артерий. Прежде чем начать лечение препаратом Зирабев, этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризм в анамнезе.
Синдром обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ) (см. раздел «Побочные реакции»)
У пациентов, получавших Зирабев, редко наблюдали симптомы, свидетельствующие о синдроме обратной задней энцефалопатии. СЗЗЭ является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется, в частности, такими симптомами: судороги, головные боли, нарушение психического состояния, нарушение зрения, корковая слепота с ассоциированной артериальной гипертензией или без нее. Подтвердить диагноз СЗЗЭ можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии (МРТ).
При развитии СЗЗЭ следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию Зирабевым. Безопасность повторного курса терапии Зирабевым для таких пациентов не установлена.
Протеинурия (см. раздел «Побочные реакции»)
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0 [NCI-CTCAE v.3]) может быть связана с дозой препарата. До начала и во время терапии препаратом Зирабев рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали у почти 1,4% пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев. При развитии нефротического синдрома Зирабеву необходимо отменить.
Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)
В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Зирабев в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.
Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, диабет или возраст старше 65 лет ассоциируется с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Зирабев плюс химиотерапия. При лечении таких пациентов следует проявлять осторожность.
При развитии артериальной тромбоэмболии ЗИРАБЕВ необходимо отменить.
Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)
Во время лечения Зирабевым наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии.
Пациенты, получающие лечение препаратом Зирабев в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений.
Лечение препаратом Зирабев необходимо прекратить при возникновении угрожающей жизни тромбоэмболии (4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии (NCI-CTCAE v.3). В случае тромбоэмболии степени ≤3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (NCI-CTCAE v.3).
Кровотечения
У пациентов, получающих Зирабев, существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени (NCI-CTCAE v.3) Зирабев следует отменить (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациенты с признаками и симптомами нелеченных метастаз в центральной нервной системе (ЦНС) не включались в клинические исследования препарата Зирабев на основе результатов исследований визуализации. Потому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучался проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов по поводу возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Зирабев следует прекратить.
Нет информации о профиле безопасности применения препарата Зирабев пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и пациентам, получающим полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Зирабев, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Зирабев таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Зирабев и Варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения степени тяжести 3 и выше.
Легочное кровотечение / кровохарканье
Пациенты с немелкоклеточным раком легких, получавших Зирабев, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений/кровохарканий. Пациентам, имевшим недавно кровотечения/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Зирабев.
Застойная сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»)
В клинических исследованиях сообщалось о реакциях, соответствующих определению застойной сердечной недостаточности. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, требующая терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Зирабев пациентам с клинически значительным сердечно-сосудистым заболеванием, таким как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе.
В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, предварительно получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.
В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклин. Застойная сердечная недостаточность 3-й степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами (NCI-CTCAE v.3).
Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции»)
При терапии препаратом Зирабев в комбинации с некоторыми миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией или без нее (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Зирабев в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака легких, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака.
Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок)/ инфузионные реакции (см. «Побочные реакции»)
При терапии Зирабевым наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок). Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, при лечении препаратом Зирабев рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации необоснованно.
Остеонекроз челюсти (ОНП) (см. раздел «Побочные реакции»)
Случаи ОНП зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Зирабев. Большинство случаев возникали у пациентов, предварительно или одновременно с препаратом Зирабев получали внутривенно бисфосфонаты, для которых установлен риск развития ОНП. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Зирабев одновременно с внутривенным применением бисфосфонатов или при последовательном применении препарата Зирабев и бисфосфонатов.
Инвазивные стоматологические вмешательства - известный фактор риска возникновения ОНП. До начала лечения препаратом Зирабев пациентам необходимо провести стоматологическое обследование полости рта и в случае необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. Если возможно, следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств у пациентов, ранее получавших или получающих бисфосфонаты внутривенно.
Интравитреальное применение
Зирабев не показан для интравитреального применения.
Со стороны органов зрения
Сообщалось об индивидуальных случаях и кластерах серьезных нарушений со стороны органов зрения при незарегистрированном интравитреальном применении бевацизумаба, полученного из флаконов, предназначенных для внутривенного введения, пациентам со злокачественными опухолями. Эти реакции включали инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в частности стерильный эндофтальмит, увеит и воспаление стекловидного тела; отслоение сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в частности кровоизлияние в стекловатое тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения привели к потере зрения разной степени тяжести, включая постоянную слепоту.
Системные эффекты после интравитреального применения
Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после интравитреального введения ингибиторов VEGF. После инъекции ингибиторов VEGF в стеклянное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе о кровотечениях вне органов зрения и об артериальных тромбоэмболиях.
Недостаточность функции яичников/фертильность
Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин (см. разделы "Применение в период беременности или кормления грудью", "Побочные реакции"). Поэтому перед началом лечения препаратом Зирабев необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегию сохранения фертильности.
Информация о вспомогательном веществе
Натрий
Это лекарственное средство содержит 3,0 мг натрия на флаконе из 4 мл концентрата, что эквивалентно 0,15% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы потребления 2 г натрия для взрослого человека.
Это лекарственное средство содержит 12,1 мг натрия на флаконе из 16 мл концентрата, что эквивалентно 0,61% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы потребления 2 г натрия для взрослого человека.
Полисорбат 80
Это лекарственное средство содержит 0,8 мг полисорбата 80 в каждом флаконе 100 мг/4 мл и 3,2 мг в каждом флаконе 400 мг/16 мл, что эквивалентно 0,2 мг/мл. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.
Беременность
Нет данных клинических исследований применения бевацизумаба беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер и бевацизумаб может подавлять ангиогенез плода. В этой связи есть подозрения, что бевацизумаб вызывает серьезные пороки развития плода при применении беременным. В послерегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Побочные реакции»). Бевацизумаб противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли (экскретируется) бевацизумаб в грудное молоко человека. Поскольку матери IgG экскретируются с грудным молоком, а бевацизумаб может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью в течение терапии и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы бевацизумаба.
Фертильность
Исследования токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании ІІІ фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузный период наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев недостаточности функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у большинства пациентов. Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Бевацизумаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и синкопе, наблюдались при применении бевацизумаба (см. «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не минуют.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Зирабев можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Дозировка
Метастатический колоректальный рак (мКРР)
Рекомендуемая доза Зирабева составляет 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Метастатический рак молочной железы (мРМЖ)
Рекомендуемая доза Зирабева составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ)
Первая линия лечения неплоскоклеточного НИКРЛ в комбинации с химиотерапией на основе производных платины
Зирабев применяется в комбинации с химиотерапией на основе производных платины до 6 курсов лечения с последующим применением препарата в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.
Рекомендуемая доза Зирабева составляет 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Клиническая польза у пациентов с НИОКР показана при применении обеих доз – 7,5 мг/кг и 15 мг/кг.
Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Первая линия лечения неплоскоклеточного НИКРЛ с EGFR-активирующими мутациями в комбинации с эрлотинибом
Исследование мутации EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения препаратом Зирабев и эрлотинибом. Важно применять валидированный и надежный метод во избежание ложных результатов.
Рекомендуемая доза лекарства Зирабев при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Рекомендуется продолжать комбинированное лечение препаратом Зирабев и эрлотинибом до прогрессирования заболевания.
За информацией о дозировке и способе применения эрлотиниба обратитесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (мНКР)
Рекомендуемая доза Зирабева составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.
Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины
Первая линия лечения. Зирабев применяют в комбинации с карбоплатином и паклитакселом до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Зирабев в качестве монотерапии к прогрессированию основного заболевания либо в течение максимально 15 месяцев, либо к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.
Рекомендуемая доза Зирабева составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Лечение рецидива заболевания. Зирабев применяют в комбинации с карбоплатином и гемцитабином от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением препарата Зирабев длительно как монотерапию к прогрессированию заболевания. Рекомендуемая доза Зирабева составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания. Зирабев применяют в сочетании с одним из таких препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированный липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза Зирабева в таких случаях составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Зирабев назначают в комбинации с топотеканом (в 1–5 каждые 3 недели), рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Рак шейки матки
Зирабев применяют в комбинации с одним из следующих режимов химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.
Рекомендуемая доза Зирабева составляет 15 мг/кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции почек не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции печени не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Способ применения
Зирабев предназначен для внутривенного введения. Начальную дозу вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.
Вводить препарат Зирабев внутривенно струйно или болюсно нельзя!
Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций. При необходимости терапию следует полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).
Предостережения по применению и введению препарата Зирабев
Не стряхивать флакон.
Зираби должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Для приготовления препарата Зирабев следует использовать стерильную иглу и шприц.
Зирабев в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций.
Соответствующее количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объема 9 мг/мл (0,9%) раствором хлорида натрия для инъекций. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна составлять от 1,4 до 16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата Зирабев можно развести 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций до общего объема 100 мл.
Перед применением парентеральные лекарственные средства необходимо осматривать наличие механических включений и изменения цвета.
Не наблюдалось несовместимости препарата Зирабев с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.
Зирабев из одного флакона предназначен только для одноразового применения, поскольку препарат не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора (в 9 мг/мл (0,9%) растворе хлорида натрия для инъекций) сохраняется после разведения в течение 35 дней при температуре 2–8 °C и 48 часов при температуре не выше 30 °C. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован сразу, за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает пользователь. Хранить готовый раствор можно в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 С, если разведение не проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Дети
Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не дают возможности предоставления каких-либо рекомендаций по дозировке.
Соответствующие данные по применению бевацизумаба детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек отсутствуют.
Передозировка
При введении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени.
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности бевацизумаба основан на данных применения более чем 5700 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые в клинических исследованиях получали лечение преимущественно бевацизумабом в комбинации с химиотерапией.
Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорация желудочно-кишечного тракта; кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, чаще наблюдавшиеся у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»).
В клинических исследованиях у пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.
Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение АД и развитие протеинурии при терапии бевацизумабом, вероятно, имеют дозозависимый характер.
Побочные реакции, перечисленные в настоящем разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением бевацизумаба в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения по системно-органным классам в соответствии со словарем MedDRA.
Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие подразделы «Побочные реакции по частоте» и «Тяжелые побочные реакции по частоте». Подробная информация о реакциях, задокументированных в послерегистрационный период наблюдения, приведена ниже в соответствующем подразделе «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».
Нижеследующие побочные реакции отнесены к соответствующей категории частоты согласно наибольшей частоте, наблюдавшейся для любого показания.
В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Некоторые из нежелательных реакций являются обычно наблюдаемыми в связи с химиотерапией; однако бевацизумаб может усилить эти реакции при применении в сочетании с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают в себя синдром ладонно-подошовной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушение со стороны ногтей или пароклиция эрлотинибом.
Побочные реакции по частоте
Ниже по частоте возникновения представлены все нежелательные реакции, для которых была установлена причинно-следственная связь с применением бевацизумаба:
при сравнении частоты нежелательных реакций, которые отмечали в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1-5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) или не менее 2% NCI-CTCAE);
в послерегистрационных исследованиях безопасности;
из спонтанных сообщений;
в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях;
из-за оценки отдельных клинических случаев.
Инфекции и инвазии
Часто: сепсис, абсцесс, d, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей.
Редко: некротизирующий фасциит.
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения b, тромбоцитопения.
Часто: анемия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы
Часто гиперчувствительность, инфузионные реакции a, b, d.
Редко: анафилактический шок, d.
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия.
Часто: обезвоживание.
Со стороны нервной системы
Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, дизартрия, головная боль, дисгевзия.
Часто: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость.
Редко: синдром обратной задней энцефалопатии, b, d.
Очень редко: гипертензивная энцефалопатия.
Со стороны органов зрения
Очень часто: расстройства со стороны глаз, повышенное слезотечение.
Со стороны сердца
Часто: застойная сердечная недостаточность b, d, наджелудочковая тахикардия.
Со стороны сосудов
Очень часто: артериальная гипертензия b, d, тромбоэмболия (венозная) b, d.
Часто: тромбоэмболия (артериальная) b, d, кровотечение b, d, тромбоз глубоких вен.
Частота неизвестна: аневризмы и рассечение артерий, почечная тромботическая микроангиопатия, b.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель.
Часто: легочное кровотечение/ кровохарканье b, d, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфония a.
Частота неизвестна: легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе.
Часто: перфорация желудочно-кишечного тракта b, d, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ d, e, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия.
Частота неизвестна: желудочно-кишечные язвы.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря, b.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто: осложнение заживления ран, b, d, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменения цвета кожи.
Часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей
Очень часто: артралгия, миалгия.
Часто: свищ b, d, мышечная слабость, боль в спине.
Частота неизвестна: остеонекроз челюсти a, b, остеонекроз с локализацией вне нижней челюсти a, f.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто: протеинурия b, d.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Очень часто: недостаточность функции яичников b, c, d.
Часто: боли в области таза.
Врожденные, семейные и генетические расстройства
Частота неизвестна: аномалии плода a, b.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой.
Часто: заторможенность.
Обследование
Очень часто: понижение массы тела.
Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степень 3–5, также фиксировалась высокая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы по разному времени лечения.
a См. также подразделение «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.
b Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или срок преимущественного использования MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
c На основе подисследования, проводимого в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.
d См. См. также подраздел «Описание отдельных серьезных побочных реакций».
e Ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».
f Наблюдали только у детей.
Тяжелые побочные реакции по частоте
Ниже представлены тяжелые побочные реакции по частоте возникновения. Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые.
Инфекции и инвазии
Часто: сепсис, абсцесса, b, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей.
Частота неизвестна: некротизирующий фасциитc.
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Часто: анемия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы
Часто: повышенная чувствительность, инфузионные реакции a, b, c.
Редко: анафилактический шок b, c.
Со стороны обмена веществ и питания
Часто: обезвоживание, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы
Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия.
Часто: нарушение мозгового кровообращения, синкопе, сонливость, головные боли.
Частота неизвестна: синдром обратной задней энцефалопатии, b, c, гипертензивная энцефалопатия.
Со стороны сердца
Часто: застойная сердечная недостаточность, b, наджелудочковая тахикардия.
Со стороны сосудов
Очень часто: гипертензия a, b.
Часто: тромбоэмболия (артериальная) a, b, кровотечение a, b, тромбоэмболия (венозная) a, b, тромбоз глубоких вен.
Частота неизвестна: аневризмы и рассечение артерий, почечная тромботическая микроангиопатия b, c.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто: легочное кровотечение / кровохарканье a, b, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия.
Частота неизвестна: легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе.
Часто: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ, d, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия.
Частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта, b, желудочно-кишечные язвы, ректальные кровотечения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря, c.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто: осложнение заживления раны, b, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей
Часто: свищ a, b, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине.
Частота неизвестна: остеонекроз челюсти b, c.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: протеинурия, b.
З боку репродуктивної системи і молочних залоз
Часто: біль в ділянці таза.
Частота невідома: недостатність функції яєчниківa,b.
Вроджені, сімейні та генетичні розлади
Частота невідома: аномалії плодаa,с.
Загальні порушення та реакції у місці введення препарату
Дуже часто: астенія, слабкість.
Часто: біль, загальмованість, запалення слизової оболонки.
У підрозділі представлено тяжкі побічні реакції за частотою виникнення. Тяжкі реакції визначають як небажані явища з різницею у частоті не менше 2 % порівняно з контрольною групою в клінічних дослідженнях та із тяжкістю ступеня 3–5 за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTCAE). Сюди також включено небажані реакції, які розглядаються власником реєстраційного посвідчення як такі, що є клінічно значущими або тяжкими. Ці клінічно значущі небажані реакції були зареєстровані у клінічних дослідженнях, але частота реакцій ступеня 3–5 не досягала різниці 2 % порівняно з контрольною групою. Наведені дані також включають в себе клінічно значущі небажані реакції, які спостерігали тільки у період післяреєстраційного застосування препарату, тому частота і ступені реакцій за NCI-CTCAE невідомі. Отже, ці клінічно значущі реакції було включено до групи «частота невідома».
a Терміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не один тільки стан або термін переважного використання за MedDRA (Медичний словник для нормативно-правової діяльності). Ця група медичних термінів може мати однакову базову патофізіологію (наприклад артеріальні тромбоемболічні реакції, що включають в себе порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку та інші артеріальні тромбоемболічні реакції).
b Див. також підрозділ «Опис окремих серйозних побічних реакцій».
c Див. також підрозділ «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період».
d Ректовагінальні нориці є найбільш поширеними норицями в категорії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».
Опис окремих серйозних побічних реакцій
Нориці шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»)
Лікування бевацизумабом асоціювалося із тяжкими випадками перфорації шлунково-кишкового тракту.
У клінічних дослідженнях перфорації шлунково-кишкового тракту спостерігалися менше ніж у 1 % пацієнтів з неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень, приблизно у 1,3 % пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, приблизно у 2,0 % пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком або пацієнтів з раком яєчників, які отримували лікування першої лінії, та приблизно у 2,7 % пацієнтів із метастатичним колоректальним раком (включаючи гастроінтестинальну норицю та абсцес). У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки випадки перфорацій шлунково-кишкового тракту (всіх ступенів) були зареєстровані у 3,2 % пацієнтів, тобто у всіх пацієнтів, які мали в анамнезі попереднє опромінення в ділянці таза. Виникнення цих явищ варіювало від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, який зникав без лікування, до перфорації кишечнику з летальним абсцесом черевної порожнини. У деяких випадках спостерігалося внутрішньочеревне запалення, яке виникало в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією.
Летальними були приблизно третина серйозних перфорацій шлунково-кишкового тракту, тобто у 0,2–1 % усіх пацієнтів, які отримували бевацизумаб.
У клінічних дослідженнях застосування бевацизумабу випадки шлунково-кишкової нориці (всіх ступенів) було зареєстровано з частотою до 2 % у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та раком яєчників; та з меншою частотою у пацієнтів з іншими типами раку.
Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240
У дослідженні за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць становила 8,3 % у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом, та 0,9 % у пацієнтів контрольної групи, тобто у всіх пацієнтів, які мали в анамнезі попереднє опромінення в ділянці таза. Частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць в групі, яка отримувала бевацизумаб + хіміотерапію, була вищою у пацієнтів з рецидивом в ділянці попереднього опромінення (16,7 %) порівняно з пацієнтами, в яких рецидив спостерігався за межами ділянки попереднього опромінення (3,6 %). Відповідні показники частоти в контрольній групі пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію, становили 1,1 % порівняно з 0,8 %. Пацієнти, в яких розвинулися гастроінтестинально-вагінальні нориці, можуть також мати кишкову непрохідність і потребують хірургічного втручання наряду із виведенням стом.
Нориці, не пов'язані зі шлунково-кишковим трактом (див. розділ «Особливості застосування»)
Лікування бевацизумабом було пов'язане з серйозними випадками утворення нориць, включаючи летальні.
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (GOG-0240) у 1,8 % пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом, та у 1,4 % пацієнтів контрольної групи повідомлялося про нориці піхви, сечового міхура або жіночих статевих шляхів, не пов'язані зі шлунково-кишковим трактом.
Нечасто (від ≥ 0,1 % до < 1 %) повідомлялося про нориці, при яких у процес залучалися інші ділянки тіла (наприклад бронхоплевральні нориці та нориці жовчовивідних шляхів), під час застосування при різних показаннях. Про утворення нориць також повідомлялося в післяреєстраційний період.
Про нориці повідомляли в різний час протягом лікування: як через 1 тиждень, так і через 1 рік та пізніше після початку лікування бевацизумабом, більшість реакцій виникало протягом перших 6 місяців терапії.
Загоєння ран (див. розділ «Особливості застосування»)
Оскільки бевацизумаб може негативно впливати на загоєння ран, пацієнтів, яким проводилось велике оперативне втручання протягом останніх 28 днів, було виключено з клінічних досліджень ІІІ фази.
У клінічних дослідженнях метастатичного колоректального раку не спостерігалося збільшення ризику післяопераційних кровотеч або порушень загоєння ран у пацієнтів, яким проводилось велике оперативне втручання протягом останніх 28–60 днів до початку лікування бевацизумабом. Збільшення частоти післяопераційних кровотеч або ускладнення загоєння ран протягом 60 днів після великого оперативного втручання спостерігалося, якщо пацієнти отримували лікування бевацизумабом під час хірургічного втручання. Частота вказаних серйозних побічних явищ варіювала від 10 % (4 з 40) до 20 % (3 з 15).
Повідомлялося про серйозні ускладнення загоєння ран, включаючи анастомотичні ускладнення, деякі з них мали летальні наслідки.
У дослідженнях місцево рецидивуючого та метастатичного раку молочної залози ускладнення 3–5 ступеня, пов'язані із загоєнням рани, спостерігались у 1,1 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у порівнянні з 0,9 % пацієнтів контрольних груп (NCI-CTCAE v.3).
У клінічних дослідженнях раку яєчників ускладнення 3–5 ступеня, пов'язані із загоєнням рани, спостерігалися у 1,8 % пацієнтів в групі лікування бевацизумабом у порівнянні з 0,1 % в контрольній групі (NCI-CTCAE v.3).
Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)
У клінічних дослідженнях, за винятком дослідження JO25567, загальна частота артеріальної гіпертензії (усіх ступенів) досягала 42,1 % у групах лікування за схемами, що містили бевацизумаб, у порівнянні з 14 % в контрольних групах. Загальна частота артеріальної гіпертензії 3 і 4 ступеня за класифікацією NCI-CTC у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, варіювала від 0,4 % до 17,9 %. Артеріальна гіпертензія 4 ступеня (гіпертензивний криз) спостерігалась у майже 1 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб і хіміотерапію, порівняно з 0,2 % пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.
У дослідженні JO25567 артеріальна гіпертензія усіх ступенів спостерігалася у 77,3 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотинібом як першу лінію лікування неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень з EGFR-активуючими мутаціями, у порівнянні з 14,3 % пацієнтів, які отримували лише ерлотиніб. Артеріальна гіпертензія 3 ступеня спостерігалася у 60 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотинібом, у порівнянні з 11,7 % пацієнтів, які отримували лише ерлотиніб. Артеріальна гіпертензія 4 або 5 ступеня не спостерігалася.
Загалом артеріальна гіпертензія адекватно контролювалася за допомогою пероральних антигіпертензивних засобів, таких як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, діуретики та блокатори кальцієвих каналів. Артеріальна гіпертензія рідко призводила до відміни лікування бевацизумабом чи госпіталізації.
Дуже рідко повідомлялось про випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з них були летальними. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії, асоційованої із застосуванням бевацизумабу, не корелював з початковими характеристиками пацієнтів, основним захворюванням чи супутньою терапією.
Синдром зворотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»)
У пацієнтів, які отримували бевацизумаб, рідко спостерігалися симптоми. що свідчать про синдром зворотної задньої енцефалопатії. СЗЗЕ є неврологічною патологією, яка рідко зустрічається і проявляється такими симптомами: судоми, головний біль, порушення психічного стану, порушення зору, кіркова сліпота, що можуть супроводжуватися або не супроводжуватися гіпертензією. Клінічні прояви синдрому зворотної задньої енцефалопатії часто є неспецифічними, тому підтвердити цей діагноз можна за допомогою методів візуалізації головного мозку, при цьому перевага надається магнітно-резонансній томографії.
У разі розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії рекомендується раннє розпізнавання та швидке лікування специфічних симптомів, включаючи контроль артеріальної гіпертензії (при наявності тяжкої неконтрольованої гіпертензії), і припинення терапії бевацизумабом. Симптоми зазвичай зникають або зменшуються протягом найближчих днів після припинення лікування, хоча у деяких пацієнтів можуть спостерігатися деякі неврологічні наслідки. Безпека повторного призначення бевацизумабу пацієнтам із синдромом зворотної задньої енцефалопатії в анамнезі невідома.
У клінічних дослідженнях зареєстровано 8 випадків синдрому зворотної задньої енцефалопатії. У двох із восьми випадків не було отримано рентгенологічного підтвердження методом магнітно-резонансної томографії.
Протеїнурія (див. розділ «Особливості застосування»)
У клінічних дослідженнях про протеїнурію повідомлялося у 0,7–54,7 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб.
За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від клінічно безсимптомного транзиторного виявлення слідів білка в сечі до нефротичного синдрому, при цьому у більшості випадків повідомлялося про протеїнурію 1 ступеня. Протеїнурія 3 ступеня спостерігалася у 10,9 % пацієнтів. Протеїнурія 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігалася у 1,4 % пацієнтів, які отримували лікування. До початку терапії препаратом Зірабев рекомендується проводити аналіз сечі щодо виявлення протеїнурії. В більшості клінічних досліджень рівень білка в сечі ≥ 2 г/24 години призводив до припинення терапії бевацизумабом до зниження білка в сечі до рівня < 2 г/24 години.
Кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»)
У клінічних дослідженнях загальна частота виникнення кровотеч 3–5 ступеня за класифікацією NCI-CTCAE v.3 при прийомі бевацизумабу за усіма показаннями становила 0,4–6,9 % у порівнянні з 4,5 % пацієнтів у контрольній групі отримання хіміотерапії.
У ході клінічного дослідження (GOG-0240) за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки випадки кровотечі 3–5 ступеня були зареєстровані у 8,3 % пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з паклітакселом і топотеканом, у порівнянні з 4,6 % пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і топотеканом.
Найчастіше кровотечі, які спостерігалися в клінічних дослідженнях, були пов'язані з пухлиною чи були невеликими слизово-шкірними (наприклад носова кровотеча).
Кровотечі, асоційовані з пухлиною (див. розділ «Особливості застосування»)
Значні або масивні легеневі кровотечі / кровохаркання у дослідженнях спостерігалися переважно у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Можливими факторами ризику легеневих кровотеч / кровохаркань є плоскоклітинна гістологія клітин, лікування протиревматичними/протизапальними препаратами, антикоагулянтами, попередня променева терапія, терапія бевацизумабом, атеросклероз в анамнезі, центральне розташування пухлини, утворення каверни пухлини до або під час лікування. При цьому статистично достовірний зв'язок з кровотечею при застосуванні бевацизумабу доведений лише при плоскоклітинній гістології клітин. Пацієнти з недрібноклітинним раком легень з відомою переважною плоскоклітинною гістологічною картиною чи змішаним клітинним типом з переважно плоскоклітинною гістологічною картиною були виключені з наступних досліджень ІІІ фази, тоді як пацієнти з невідомою гістологічною картиною пухлини були включені у дослідження.
У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, за винятком переважно плоскоклітинної гістологічної картини, явища усіх ступенів тяжкості спостерігалися з частотою до 9,3 % при лікуванні бевацизумабом у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 5 % пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Явища 3–5 ступеня спостерігалися у 2,3 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб в комбінації з хіміотерапією, порівняно з < 1 % хворих, які отримували лише хіміотерапію. Значні або масивні легеневі кровотечі / кровохаркання можуть виникати раптово, і до двох третин серйозних легеневих кровотеч були летальними.
У пацієнтів з колоректальним раком реєструвалися кровотечі шлунково-кишкового тракту, пов'язані з пухлиною, в тому числі ректальні кровотечі та мелена.
Асоційовані з пухлиною кровотечі рідко спостерігалися при інших типах пухлин і їх локалізації і включали кровотечі у ЦНС у пацієнтів з метастазами в ЦНС (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота кровотеч у ЦНС у пацієнтів з нелікованими метастазами в ЦНС, які отримували бевацизумаб, проспективно не вивчалася в рандомізованих клінічних дослідженнях. У дослідницькому ретроспективному аналізі даних 13 завершених рандомізованих досліджень за участю пацієнтів з різними типами пухлин у 3 з 91 (3,3 %) хворого з метастазами в головний мозок розвинулися кровотечі в ЦНС (всі 4 ступеня) при лікуванні бевацизумабом порівняно з 1 випадком (5 ступеня) серед 96 пацієнтів (1 %), які не отримували бевацизумаб. У двох наступних дослідженнях за участю пацієнтів з лікованими метастазами в головний мозок (приблизно 800 пацієнтів) було повідомлено про один випадок кровотечі у ЦНС 2 ступеня тяжкості серед 83 осіб, які отримували бевацизумаб (1,2 %), за даними проміжного аналізу безпеки (NCI-CTCAE v.3).
У всіх клінічних дослідженнях кровотечі слизових оболонок та шкіри спостерігалися у майже 50 % хворих, які отримували бевацизумаб. Частіше спостерігались носові кровотечі 1 ступеня за NCI-CTCAE v.3 тривалістю менше 5 хвилин, які припинялись без медичного втручання та не потребували зміни режиму лікування препаратом Зірабев. Дані з клінічної безпеки свідчать, що частота незначних кровотеч слизових оболонок та шкіри (наприклад носових кровотеч) може залежати від дози.
Також менш частими були незначні кровотечі шкіри та слизових оболонок іншої локалізації, такі як кровотечі ясен або вагінальні кровотечі.
Тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»)
Артеріальна тромбоемболія
Збільшення частоти виникнення артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку тощо, спостерігалося у пацієнтів, які отримували бевацизумаб при різних показаннях.
У клінічних дослідженнях загальна частота артеріальних тромбоемболічних реакцій варіювала від 3,8 % в групах лікування, що включало бевацизумаб, до 2,1 % в контрольних групах хіміотерапії. Летальні наслідки спостерігалися у 0,8 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівно з 0,5 % пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Інсульт (включаючи транзиторну ішемічну атаку) був зареєстрований у 2,7 % пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,5 % пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію. Про інфаркт міокарда повідомлялося у 1,4 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,7 % пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію.
В одне клінічне дослідження оцінки бевацизумабу у комбінації з 5-фторурацилом / фолієвою кислотою (AVF2192g) були включені пацієнти з метастатичним колоректальним раком, які не були кандидатами для лікування іринотеканом. У цьому дослідженні артеріальна тромбоемболія спостерігалась у 11 % (у 11 зі 100) пацієнтів порівняно з 5,8 % (у 6 зі 104) пацієнтів у контрольній групі хіміотерапії.
Венозна тромбоемболія
Частота венозної тромбоемболії в клінічних дослідженнях була порівнянною у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з хіміотерапією та пацієнтів контрольної групи, які отримували лише хіміотерапію. Венозна тромбоемболія включає легеневу емболію, тромбоз глибоких вен і тромбофлебіт.
У клінічних дослідженнях застосування за різними показаннями загальна частота венозних тромбоемболій варіювала від 2,8 % до 17,3 % в групі лікування, що включала бевацизумаб, порівняно з 3,2–15,6 % в контрольних групах.
Венозні тромбоемболії 3–5 ступеня (NCI-CTCAE v.3) були зареєстровані у 7,8 % пацієнтів, які отримували хіміотерапію + бевацизумаб, порівняно з 4,9 % пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (за усіма показаннями, за винятком персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки).
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (GOG-0240) явища венозної тромбоемболії 3–5 ступеня були зареєстровані у майже 15,6 % пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з паклітакселом і цисплатином, у порівнянні з 7,0 % пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і цисплатином.
У пацієнтів, у яких виникали венозні тромбоемболії, можливе підвищення ризику рецидиву при лікуванні препаратом Зірабев та хіміотерапією порівняно з таким при застосуванні лише хіміотерапії.
Застійна серцева недостатність (ЗСН)
Дотепер у клінічних дослідженнях застійна серцева недостатність (ЗСН) виникала при застосуванні бевацизумабу за всіма показаннями при раку, але в основному при метастатичному раку молочної залози. У чотирьох дослідженнях ІІІ фази (AVF2119g, E2100, B017708 та AVF3694g) у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози ЗСН 3 ступеня або вище спостерігалася у 3,5 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0,9 % в контрольних групах. У пацієнтів-учасників дослідження AVF3694g, які отримували антрацикліни одночасно з бевацизумабом, частота виникнення ЗСН 3 ступеня або вище в групах отримання бевацизумабу і контрольних групах була порівнянною з такою в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози: 2,9 % в групі антрациклін + бевацизумаб і 0 % пацієнтів в групі антрациклін + плацебо. Крім того, у дослідженні AVF3694g частота виникнення ЗСН усіх ступенів тяжкості була подібною в групах лікування за схемою антрациклін + бевацизумаб (6,2 %) та антрациклін + плацебо (6,0 %).
У більшості пацієнтів, у яких розвинулася ЗСН у ході дослідження метастатичного раку молочної залози, спостерігалося послаблення симптомів та/або покращення функції лівого шлуночка після відповідного медикаментозного лікування.
З більшості клінічних досліджень бевацизумабу пацієнти з існуючою ЗСН ІІ–ІV класу за класифікацією Нью-Йоркською кардіологічною асоціацією були виключені. Таким чином, немає інформації щодо ризику ЗСН у цих пацієнтів.
Попередня терапія антрациклінами та/або попередня променева терапія на ділянку грудної клітки можуть бути можливими факторами ризику розвитку ЗСН.
Підвищення частоти виникнення ЗСН спостерігалося в клінічних дослідженнях у пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою, які отримували бевацизумаб із кумулятивною дозою доксорубіцину, яка перевищувала 300 мг/м2. В цьому клінічному дослідженні ІІІ фази порівнювався ритуксимаб/циклофосфамід/доксорубіцин/вінкристин/преднізолон (R-CHOP) + бевацизумаб і R-CHOP без бевацизумабу. Частота виникнення ЗСН в обох групах була вищою, ніж раніше спостерігалася при терапії доксорубіцином, при цьому частота виникнення ЗСН була вищою в групі R-CHOP + бевацизумаб. Ці результати свідчать, що за станом пацієнтів, які отримують кумулятивну дозу доксорубіцину понад 300 мг/м2 у комбінації з бевацизумабом, слід ретельно спостерігати та проводити відповідне обстеження серця.
Реакції гіперчутливості (включно з анафілактичним шоком)/ інфузійні реакції (див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Застосування у післяреєстраційний період» нижче)
У деяких клінічних дослідженнях про виникнення анафілактичних реакцій і реакцій анафілактичного типу повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Виникнення цих реакцій в деяких клінічних дослідженнях є частим (до 5 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб).
Інфекції
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (GOG-0240) випадки інфекцій 3–5 ступеня були зареєстровані у 24 % пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з паклітакселом і топотеканом, у порівнянні з 13 % пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і топотеканом.
Недостатність функції яєчників / фертильність (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
В III фазе исследования NSABP C-08 бевацизумаба в адъювантной терапии больных раком толстой кишки у 295 женщин в пременопаузе изучена частота новых случаев недостаточности яичников, определяемых как аменорея в течение 3 месяцев и более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥ 30 мМЕ/мл и отрицательные результаты теста на беременность на β-хорионический гонадотропин человека. неудачи были зарегистрированы у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2% женщин. Долгосрочное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.
Відхилення лабораторних показників
Зменшення кількості нейтрофілів, лейкоцитів та наявність білка в сечі може асоціюватися з лікуванням бевацизумабом.
У клінічних дослідженнях нижчезазначені відхилення лабораторних показників 3 і 4 ступеня (NCI-CTCAE v.3) спостерігалось із різницею щонайменше 2 % у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом, порівняно з пацієнтами контрольних груп: гіперглікемія, зниження рівня гемоглобіну, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зниження числа лейкоцитів, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).
Клінічні дослідження продемонстрували пов'язане із застосуванням бевацизумабу транзиторне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (в 1,5–1,9 раза вище початкового рівня), як з протеїнурією, так і без неї. Таке підвищення не асоціювалося з вищою частотою клінічних проявів порушення функції нирок у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
У рандомізованих клінічних дослідженнях вік пацієнта понад 65 років асоціювався з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії, включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда. У пацієнтів віком понад 65 років також з вищою частотою спостерігалися лейкопенія 3–4 ступеня та тромбоцитопенія (NCI-CTCAE v.3), а також нейтропенія (всіх ступенів тяжкості), діарея, нудота, головний біль і слабкість у порівнянні з пацієнтами віком < 65 років, які отримували лікування бевацизумабом (див. «Тромбоемболія» у розділах «Особливості застосування» і «Побічні реакції»). В одному клінічному дослідженні частота виникнення артеріальної гіпертензії ≥ 3 ступеня тяжкості була вдвічі вищою у пацієнтів віком понад 65 років, ніж у пацієнтів віком < 65 років. У дослідженні за участю пацієнтів з рецидивуючим раком яєчників, резистентним до дії препаратів платини, також було зареєстровано випадки алопеції, запалення слизових оболонок, периферичної сенсорної нейропатії, протеїнурії та артеріальної гіпертензії, які спостерігалися з частотою, принаймні на 5 % вищою у групі лікування бевацизумабом з хіміотерапією пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували бевацизумаб, порівняно з пацієнтами віком < 65 років, які отримували бевацизумаб.
Частота розвитку інших побічних реакцій, у тому числі перфорації шлунково-кишкового тракту, ускладнення загоєння ран, застійної серцевої недостатності і кровотечі, у пацієнтів літнього віку (понад 65 років), які отримували бевацизумаб, була порівнянною з такою у пацієнтів віком ≤ 65 років.
Дети
Безпека та ефективність застосування бевацизумабу дітям (віком до 18 років) не встановлені.
У дослідженні BO25041, у якому бевацизумаб додавали до післяопераційної променевої терапії із супутньою та ад'ювантною терапією темозоломідом у дітей із уперше діагностованою супратенторіальною, інфратенторіальною, мозочковою або педункулярною гліомою на пізніх стадіях, профіль безпеки в дітей був порівнянний із таким, що спостерігався з іншими видами пухлин в дорослих, які отримували бевацизумаб.
У дослідженні BO20924, у якому бевацизумаб застосовували із сучасним стандартом терапії з приводу рабдоміосаркоми та саркоми м'яких тканин, що не є рабдоміосаркомою, профіль безпеки у дітей, які отримували бевацизумаб, був порівнянний із таким, що спостерігався в дорослих, які отримували бевацизумаб.
Бевацизумаб не схвалений для застосування пацієнтам віком до 18 років. Опубліковано дані про те, що у пацієнтів віком до 18 років, які отримували лікування бевацизумабом, спостерігали випадки остеонекрозу з локалізацією поза нижньою щелепою.
Застосування у післяреєстраційний період
Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період
Инфекции и инвазии
Некротизуючий фасциїт, звичайно вторинний до ускладнення загоєння ран, шлунково-кишкової перфорації та утворення нориць (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).
Со стороны иммунной системы
Реакції гіперчутливості, інфузійні реакції (часто); з можливими супутніми проявами: задишка/утруднене дихання, припливи/почервоніння/висипання, артеріальна гіпотензія або артеріальна гіпертензія, десатурація кисню, біль у грудній клітці, озноб, нудота/блювання (див. розділ «Особливості застосування» та «Реакції гіперчутливості, інфузійні реакції» вище); анафілактичний шок (рідко) (див. також розділ «Особливості застосування»).
Неврологічні розлади
Гіпертензивна енцефалопатія (дуже рідко) (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції, Гіпертензія»); синдром зворотної задньої енцефалопатії (рідко) (див. розділ «Особливості застосування).
Со стороны сосудов
Ниркова тромботична мікроангіопатія, що може клінічно проявлятися протеїнурією (частота невідома), із супутнім застосуванням сунітинібу чи без нього (див. «Протеїнурія» у розділах «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Перфорація носової перегородки (частота невідома), легенева гіпертензія (частота невідома), дисфонія (часто).
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Виразка шлунково-кишкового тракту (частота невідома).
Со стороны гепатобилиарной системы
Перфорація жовчного міхура (частота невідома).
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
Про випадки остеонекрозу щелепи повідомлялося у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом. Більшість таких випадків спостерігалися у пацієнтів з відомими факторами ризику виникнення ОНЩ, зокрема у пацієнтів, які отримували бісфосфонати та/або мали патологію ясен в анамнезі та потребували інвазивного стоматологічного втручання (див. розділ «Особливості застосування»). Випадки остеонекрозу з локалізацією поза нижньою щелепою спостерігали у дітей, які отримували лікування бевацизумабом (див. розділ «Побічні реакції. Діти»).
Вроджені, спадкові та генетичні розлади
Спостерігалися випадки патологій плода у жінок, які отримували лікування бевацизумабом як монотерапію або у комбінації з хіміотерапевтичними препаратами з відомою ембріотоксичною дією (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Якщо зазначена частота, дані про неї були отримані на підставі клінічних досліджень.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности
3 роки.
Условия хранения
Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замерзайте. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость
Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду для ін'єкцій. При розведенні бевацизумабу 5 % розчином глюкози спостерігався профіль деградації бевацизумабу, залежний від концентрації.
Упаковка
По 100 мг/4 мл або по 400 мг/16 мл у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.
Категорія відпуску
По рецепту.
Производитель
Пфайзер Сервіс Компані БВ / Pfizer Service Company BV.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности
Гермеслан 11, Завентем, 1932, Бельгія / Hermeslaan 11, Zaventem, 1932, Belgium.
або٭
Фармація і Апджон Компані ЛЛС / Pharmacia & Upjohn Company LLC.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности
7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мічиган (МІ) 49001, США / 7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (МІ) 49001, USA.
٭ В інструкції, що вкладається в картонну упаковку, зазначається лише один виробник (той, що був задіяний для випуску серії).
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа
