ЗЕЛБОРАФ табл. п/о 240 мг №56

Для медицинского использования лекарственного средства

Zelboraf.

( Zelboraf ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент: Vemurafenib;

1 таблетка содержит VEMURAPHENIB 240 мг в форме спинафиптата вегетата и ацетата ацетата (в соотношении 3: 7);

Вспомогательные вещества:

Силиконовый диоксид коллоидный безводный, натрийный кроскармелоз, гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния; Таблетка оболочка: поливиниловый спирт, диоксид титана (E 171), Macroole 3350, тальк, оксид железа красный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальный, диоксид, от розово-белого до оранжевого белых таблеток, покрытые скорлупой пленки, с гравировкой «VEM» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы белка киназы.

ATH L01X код E15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Vermurafenib - низкомолекулярный пероральный фермент ингибитор серин-теронов киназы киназы родственных геномов киназы. Мутации в гене BRAF характеризуются заменой валлийной валийной замены в аминокислотных положениях 600, что приводит к конститутивной активации белка BRAF, который может способствовать пролиферации клеток при отсутствии факторов роста, которые обычно необходимы для пролиферации.

Предварительные клинические данные, полученные в биохимических анализах, указывают на то, что вимурафениты потенциально ингибируют киназу BRAF с активацией кода 600 мутаций.

Таблица 4. Ингибирующая активность Kinasy Vermurfenibo против различных киназов BRAF

Этот ингибирующий эффект был подтвержден путем формосфорилирования Erk и методом клеточного антипролиферации с использованием существующих линий меланомических клеток, экспрессирующих мутант V600 BRAF. Результаты испытания антипролитность клеток указывают на то, что ингибирующая концентрация 50 против мутированных клеток V600 (V600D, V600R, V600D и V600K мутированных клеточных линий) варьировалась от 0,016 до 1,131 мкм, в то время как ингибирующая концентрация 50 против бюстгальтеров линий диких клеток составляла 12,06 и 14,32 мкм соответственно.

Определение статуса мутации BRAF

Перед началом приема Zelboraph необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в опухолевых клетках с использованием действительного метода исследования. В клинических исследованиях II и III этапаз определение мутации BRAF V600 проводилось методом реакции полимеразы в реальном времени (мутация диагностический тест KOBAS® 4800 BRAF V600).

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Зельборфа была изучена во время клинического обследования фазы III (NO25026) у 336 пациентов и во время клинического осмотра фазы II (NP 22657) у 132 пациентов. Все пациенты были диагностированы распределенной меланомой с мутацией генов BRAF V600 (тест мутации диагностики KOBAS® 4800 BRAF V600).

Пациенты ранее получали лечение (N025026)

675 пациентов с неработающей или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, которые рандое полученные лечение были рандомизированы для лечения Zelboraph (960 мг дважды в день в день) (N = 337) или Dacubazin (1000 мг / м ² на 1 день каждые 3 недели ) (n = 338). Комбинированные первичные точки для оценки эффективности в исследовании были общая выживание и выживание без прогрессирования заболевания. Были статистически и клинически значимые улучшения в комбинированной первичной конечной точке эффективности в общем выживании (P <0,0001) и выживаемости без прогрессирования (P <0,0001) (не закрытый горатерный критерий). Разница в показателях выживаемости без прогрессирования заболевания была значительной и составила 5,3 месяца в группе лечения с помощью лекарств Zelborough по сравнению с 1,6 месяцами в группе лечения Дакарбазин; Соотношение рисков 0,26 (р <0,0001). Общий ответ на терапию составлял 48,4% по сравнению с 5,5% в группах лечения Зельборфаком и Дакарбазином, соответственно.

Пациенты, которые не ответили по крайней мере одну схему лечения предварительной системы ( NP 22657)

В неконтролируемом, многоцентмеровке, международное исследование фазы II, проведенное с 132 пациентами с метастатической меланомой с мутацией генов BRAF V600, которые ранее получали по меньшей мере один курс лечения системы, основной конечный ответ на терапию составлял 53% (подтвержденный процентной реакцией Для терапии оценили независимый исследовательский комитет) в среднем периоде наблюдения в 12,9 месяца. Средняя продолжительность общего выживания составила 15,9 месяца. Частота достижения общего выживания за 6 месяцев составила 77%, через 12 месяцев - 58%.

Фармакокинетика.

Vemurafenib принадлежит IV классу веществ в соответствии с критериями классификационной системы лекарственных средств (характеризуется низкой растворимостью и проницаемостью). Фармакокинетические параметры Vemurapheniba были оценены методом не вычислимого анализа во время исследования и фазового и фазового исследования (20 пациентов, получающих препарат в дозе 960 мг два раза в день в течение 15 дней, а 204 пациента, в которых равновесие было достигнуто после Получение препарата в течение 22 дней), а также популяционным фармакокинетическим анализом совокупных данных по 458 пациентам, среди которых 457 были белые гонки.

Поглощение

Абсолютная биодоступность таблеток Vermurfenibo 240 мг неизвестна.

При получении ведурафениба в дозе 960 мг два раза в день медиана времени, пока максимальная концентрация не составляет около 4 часов. Вермурафениб показывает высокую индивидуальную изменчивость. В исследовательской фазе II AUC _0-8GOD и C _{MA X} на 1 день составляли 22,1 ± 12,7 мкг часа / мл и 4,1 ± 2,3 мкг / мл. С нескольким приемом Vemuraphenib, два раза в день накапливается препарат. Согласно результатам не вычислимого анализа, после того, как у него есть вемурафениб в дозе 960 мг два раза в день в день дня 15 день, соотношение варьировалось от 15 до 17 раз в отношении AUC и от 13 до 17 до 14 раз на C _Max . Это в равновесном состоянии AUC _0-8GODS и C MAX составили _380,2 ± 143,6 мкг часа / мл и 56,7 ± 21,8 мкг / мл соответственно.

Еда (высокое содержание жиров) увеличивает относительную биодоступность одной дозы Vermurfenib 960 мг. Среднее геометрическое соотношение между состоянием после еды и пустой желудок имел для C _{MA и} AUC 2,6 и 4,7 раза соответственно. Средний TA _X вырос от 4 до 8 часов при одновременном получении _Vemurafenib вместе с едой.

Сегодня не известно, влияет ли еда вемурафенибо воздействия в равновесии. Прием VEMURFENIBU на пустой желудок может привести к значительному нижнему воздействию в равновесии, чем одновременный прием вместе с пищей или в течение короткого периода времени после еды. Ожидается, что случайный прием Vemurfenibo на пустом желудке оказывает небольшое влияние на воздействие в равновесии из-за высокого накопления вимурафениба в равновесии. Данные о безопасности и эффективности, полученные в пилотных исследованиях с пациентами, принимающими Vemuraphenib вместе с едой или без них.

Разница в экспозиции может наблюдаться в связи с различиями в желудочно-кишечном содержании и объеме, pH, подвижности и времени прохождения, а также состав желчи.

В равновесии среднее воздействие Vemuraphenibe в плазме крови стабильна для 24-часового интервала, о чем свидетельствует среднее соотношение 1,13 между концентрацией плазмы крови до 2-4 часов после приема утренней дозы.

После приема устного приема постоянной скорости поглощения в популяции больных метастатической меланомой, согласно расчетам, 0,19 ч ^-1 (с индивидуальной изменчивостью 101%).

Распределение

Объем распределения вемурафениба, который наблюдается у пациентов с метастабрией меланомой, составляет 91 литров (с индивидуальной изменчивостью 64,8%). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм

Относительные количественные соотношения Vemuraphenib и его метаболиты изучались во время клинического исследования баланса человеческой массы с одноразовой дозой, помеченной изотопом ¹⁴ секунды Вермурафениба, предназначенного перорально. CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм Вермурфениба in vitro . Кроме того, люди были идентифицированы с метаболитами сопряжения (глюкуронициация и гликозилирование). Однако в плазме крови препарат содержится в основном в неизменной форме (95%). Хотя метаболизм не приводит к появлению соответствующих количеств метаболитов в плазме крови, важность метаболизма для экскреции не может быть исключена.

Разведение

Оформление VEMURFENIB, которое наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, составляет 29,3 л / день (индивидуальная изменчивость составляет 31,9%). Срок годности Vemurafeniba, согласно фармакокинетическому анализу населения, составляет 51,6 часа (диапазон между 5 и 95-го процессом составляет 29,8-119,5 часа).

При изучении человеческих масс с пероральным введением Vemurafenib в среднем доза 95% было восстановлено в течение 18 дней. Большая часть материала, связанного с Vermurafenib (94%), было восстановлено с фекалиями и менее (1%) - с мочой. Изоляция от желчи неизменного препарата может быть важно путем удаления препарата. Однако в связи с неизвестной абсолютной биодоступностью значение выпуска через печень и почки препарата в неизвестной форме неизвестна. Vermurfenib - это ингибитор субстрата и P-GP in vitro .

Фармакокинетика у пациентов со специальными группами

Пациенты пожилых людей: по результатам фармакокинетического анализа населения возраст пациентов не имеет статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вимурафениба.

Гендерные различия: во время фармакокинетического анализа населения было показано, что зазор препарата, наблюдаемого у мужчин, было более 17%, а объем распределения составляет 48%, чем женщины. Неясно, что есть пол или размер тела. Однако эта разница не настолько большая для регулировки дозы в зависимости от размера тела или пола.

Пациенты с расстройствами почечной функции: во время популяции фармакокинетический анализ данных, полученных в клинических испытаниях с участием пациентов с метастатической меланомой, было показано, что почечный дефицит легкой или средней степени тяжести не влияет на зазор вимурафениба (зазор креатинина> 40 мл. / мин). Нет данных о пациентах с серьезной функцией почек (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с расстройствами функций печени: на основе доклинических данных и исследования на основе массота, у людей, ведурафениб выводится в основном через печень. В популяции фармакокинетического анализа с использованием данных клинических исследований пациентов с метастатической меланомой увеличение уровня AST и ALT и общего билирубина, почти три раза превышают верхний предел нормы не повлияло на оформление вимрафениба. Недостаточно данных для определения воздействия метаболической или выделенной неисправности печени на фармакокинетику Вермурафениба (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения).

Дети: исследование фармакокинетических параметров VEMURAFENIBU у детей и подростков не проводилось.

Клинические характеристики.

Индикация.

Монотерапия неработоспособной или метастатической меланомы, клетки которых были обнаружены мутацией BRAF V600.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Влияние Vermurfenibu на субстратах CYP

Ингибирование CYP1A2 наблюдалось с сопутствующим использованием кофеина в одной дозе после многократного использования Vemurapheniba в течение 15 дней. Одновременное использование Vemuraphenib увеличивает экспозицию кофеина в плазме крови в среднем в 2,5 раза (до 10 раз). Vemurafenib может увеличить воздействие веществ в плазмеров крови, которые предпочтительно метаболизируются с использованием CYP1A2 при рассмотрении коррекции дозы.

Индукция CYP3A4 наблюдалась при одновременном использовании мидазолама в одной дозе после многократного использования Vemurapheniba в течение 15 дней. Одновременное использование Vemurapheniba уменьшает выставку Майдазолама в плазме крови в среднем на 32% (максимум до 80%). Vemurafenib может уменьшить воздействие в плазме веществ в крови, которые предпочтительно метаболизируются с использованием CYP3A4. Исходя из этого взаимодействия, эффективность контрацептивов таблеток, которые метаболизируют CYP3A4 и используются одновременно с Vermurafenib, могут уменьшаться. Необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение при применении при беременности или грудном вскармливании»).

Была слабая индукция CYP2B6 и N vitro в концентрации VEMURAFENIBO 10 мкМ. Сегодня не известно, является ли Vermurfenib в концентрации 100 мкМ в плазме крови у пациентов в равновесии (приблизительно 50 мкг / мл), уменьшает концентрацию плазмы крови субстратов крови CYP2B6, таких как бупропион, в то время как Simuraffenib.

С сопутствующим использованием одной дозы варфарина после множественного приема Vemuraphenib в течение 15 дней у некоторых пациентов у некоторых пациентов увеличивается воздействие варфарина (в среднем 20%) (см. Раздел «Особенности применения»). Подготовка должна быть принята с сопутствующим использованием VEMURFENIBE с варфаринами (CYP2C9) пациентами с меланомой.

Vemurafenib подавлен CYP2C8 и N vitro . Значение этих данных in vivo неизвестно, но невозможно исключить риск клинически значимых эффектов при использовании субстратов CYP2C8.

В связи с большим периодом полураспада Vemurafenib, полное ингибирующее влияние Vemurafenibo на лекарственный продукт не наблюдается в 8-м дне лечения с вемурафеником. После отмены терапии Vemuraphenib это может потребовать периода промывки длительностью 8 дней, чтобы избежать взаимодействия во время следующего лечения.

Как показано исследованием in vitro , VemurAphenib представляет собой субстрат CYP3A4, и, следовательно, одновременное использование сильных CYP3A4 или индукторов может изменить концентрацию ведумафениба. Сильные ингибиторы (например, кларитромицин, интонирование, неэлфинавир) и индукторы (например, рифампин, рифапентин, фенобарбитал) CYP3A4 должны использоваться с осторожностью наряду с Vemuraphenib.

Влияние Vemurafenibo на транспортные системы других веществ

В исследованиях и N vitro показали, что Vemurafenib является ингибитором носителей Exhap - P-GP и BCRP. Клиническое значение этого явления неизвестно. Нельзя исключать, что Vemuraphenib может увеличить экспозицию других препаратов, транспортировка которого проводится транспортный P-GP (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эбебермис, фекзофенадин) или BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, диссонансинатин ).

Многие противоопухолевые препараты являются субстраты P-GP и / или BCRP, поэтому существует теоретический риск взаимодействия с вемурафениб.

Сегодня неизвестное потенциальное влияние Vemurafenibo на другие конвейеры.

Влияние лекарственных средств на вемурафениб с сопутствующим использованием

Результаты исследования и N vitro указывают на то, что метаболизм CYP3A4 и глюкуронизация ответственна за обмен веществ Вермурфениба. Экскреция с желчью является еще одним важным механизмом для вывода вемурафениба. Нет клинических данных, которые продемонстрировали влияние сильных индукторов или активность CYP3A4 и / или транспортных белков на воздействие Vemurapheniba. Вермурафениб следует принимать с осторожностью в сочетании с сильным CYP3A4, глюкуронизацией и / или транспортными белками (например, ритонавирой, сахнавирой, тилитромицином, кетоконзолом, андтраконазолом, кариконазолом, ариганазолом, нефазодоном, атазанавиром).

Одновременное использование при сильных индукторах P-GP, глюкуронизации и / или Cyp3a4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенитоина или нора) может привести к недостаточному воздействию вимурафениба. Следовательно, следует избегать одновременного использования Vemuraphenib с сильными индукторами P-GP, глюкуронизации и / или Cyp3a4.

В исследованиях и N vitro было продемонстрировано, что Vemurafenib представляет собой субстрат носителей Exhap - P-GP и BCRP. Влияние индукторов и ингибиторов P-GP и BCRP на выставке Vemuraphenib неизвестно. Нельзя исключать, что фармакокинетика верурафениба может зависеть от наркотиков, которые выливают в P-GP (например, верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, андтреконазол) или BCRP (например, циклоспорин, геоподавление).

Сегодня не известно, является ли Vermurfenib субстратом других транспортных белков.

Особенности приложения.

Перед получением приготовления Zelboraph необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в опухолевых клетках с использованием действительного метода исследования. Эффективность и безопасность VEMURFENIBO для пациентов с опухолями, выражающими BRAF V600 Non-Mation и Non-Muts, не совсем устанавливаются (см. Раздел Фармакодинамики). Vermurfenib не следует использовать пациентами с злокачественной меланомой с диким типом BRAF.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема препарата Zelboraph зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции (см. Разделы «Противопоказания» и «боковые реакции»). Сильная гиперчувствительность может включать синдром Стивенс-Джонсона, обобщенную сыпь, эритему и артериальную гипотензию. При розвитку серйозних реакцій гіперчутливості прийом препарату Зелбораф слід припинити назавжди.

Дерматологічні реакції

В пілотних клінічних дослідженнях повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, що включали рідкі випадки синдрому Стівенса–Джонсона і токсичного епідермального некролізу. При застосуванні препарату Зелбораф повідомляли про випадки медикаментозного висипу з еозинофілією і системним ураженням (DRESS-синдром) (див. розділ «Побічні реакції»). Для пацієнтів, які перенесли тяжку дерматологічну реакцію, лікування вемурафенібом слід припинити назавжди.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QT, пропорційне тривалості застосування препарату, спостерігалося в ході неконтрольованого, відкритого дослідження інтервалу QT ІІ фази, в якому брали участь раніше ліковані пацієнти з метастатичною меланомою (див. розділ «Побічні реакції»). Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу «пірует». Лікування вемурафенібом не рекомендується пацієнтам з некоригованими порушеннями електролітного балансу (у тому числі магнію) і синдромом подовження інтервалу QT, а також пацієнтам, які приймають лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT.

Перед початком прийому препарату, через місяць лікування вемурафенібом і після кожної зміни його дози необхідно робити ЕКГ і дослідження електролітного балансу (у т. ч. магнію). В подальшому реєстрацію ЕКГ і визначення вмісту електролітів необхідно повторювати пацієнтам (зокрема з помірним та тяжким порушенням функції печінки) щомісячно протягом перших 3 місяців, а далі через кожні 3 місяці або частіше при наявності клінічних показань. Якщо коригований інтервал QT становить більше 500 мс, починати прийом препарату Зелбораф не рекомендується. Якщо під час лікування коригований інтервал QT становить більше 500 мс, слід тимчасово перервати лікування препаратом Зелбораф, усунути електролітні порушення (у тому числі балансу магнію) і досягнути корекції кардіальних факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, застійна серцева недостатність, брадіаритмії). Не слід повторно ініціювати лікування до тих пір, поки інтервал QT не буде менше 500 мс, і повторне лікування слід починати зі зменшеної дози, як описано в таблиці 2. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення коригованого інтервалу QT становить більше 500 мс і відрізняється від початкового значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, більше ніж на 60 мс, прийом препарату Зелбораф слід припинити назавжди.

Офтальмологічні реакції

Повідомлялося про серйозні офтальмологічні реакції, у тому числі увеїт, ірит і оклюзію вени сітківки. Слід здійснювати рутинне спостереження пацієнтів на предмет появи офтальмологічних реакцій.

Плоскоклітинна карцинома шкіри

У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, описано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри, у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома і змішана кератоакантома (див. розділ «Побічні реакції»). Всім пацієнтам рекомендується пройти обстеження у дерматолога перед початком прийому препарату та повторювати обстеження під час лікування. При виникненні будь-яких підозрілих уражень шкіри їх необхідно видалити хірургічним шляхом, направити пацієнта до дерматолога і провести терапію відповідно до місцевих стандартів надання медичної допомоги. Контроль стану шкіри пацієнта необхідно проводити щомісяця протягом захворювання та до 6 місяців після лікування плоскоклітинної карциноми шкіри. При виникненні плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендовано продовжувати лікування без корекції дози. Контроль за станом шкіри пацієнта має продовжуватися протягом 6 місяців після припинення прийому препарату Зелбораф або до початку іншої протипухлинної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про те, що при виникненні будь-яких змін на шкірі необхідно повідомити про це лікарю.

Плоскоклітинна карцинома іншої локалізації

В клінічних дослідженнях застосування вемурафенібу пацієнтам з меланомою не були зареєстровані випадки нешкірної плоскоклітинної карциноми. Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови і шиї (як мінімум візуальний огляд слизової оболонки порожнини рота і пальпація лімфатичних вузлів) і повторювати це обстеження через кожні 3 місяці під час прийому препарату. Крім того, перед початком прийому препарату необхідно виконати комп'ютерну томографію органів грудної клітки, а під час прийому препарату повторювати це обстеження через кожні 6 місяців.

Огляд анальної зони і органів тазу (у жінок) рекомендується до і в кінці лікування вемурафенібом або у разі клінічних показань до проведення обстеження.

Після припинення прийому препарату Зелбораф обстеження з метою виявлення нешкірних плоскоклітинних карцином необхідно проводити протягом до 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід корегувати відповідно стандартів клінічної практики.

Первинна меланома, що виникла знову

В клінічних дослідженнях повідомлялося про первинні меланоми, що виникли знову. Ці випадки лікували хірургічним видаленням, і пацієнти продовжували лікування без корекції дози. Моніторинг патологічних змін шкіри проводять, як це описано вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.

Інші злоякісні новоутворення

Через свій механізм дії вемурафеніб може спричинити прогресування раку, пов'язаного з мутаціями гена RAS (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно ретельно зважити переваги та ризики, перш ніж призначати вемурафеніб пацієнтам з раком, пов'язаним з мутацією гена RAS, у тому числі в анамнезі.

Панкреатит

Повідомлялося про випадки панкреатиту у осіб, що проходили терапію вемурафенібом. Нез'ясовний біль у животі необхідно негайно досліджувати (включаючи, вимірювання рівнів сироваткової амілази та ліпази). Необхідно ретельно контролювати пацієнтів після приступу панкреатиту перед повторним початком терапії вемурафенібом.

Пошкодження печінки

На фоні прийому препарату Зелбораф повідомляли про пошкодження печінки, включаючи випадки тяжкого пошкодження печінки (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком прийому препарату необхідно оцінити рівень печінкових ферментів (трансаміназ і лужної фосфатази) і білірубіну, а під час прийому препарату слід контролювати ці параметри щомісячно або частіше, якщо є клінічні показання. При виявленні патологічних змін лабораторних параметрів слід зменшити дозу, перервати або припинити прийом препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Корекція початкової дози вемурафенібу не потрібна пацієнтам з печінковою недостатністю. Пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості у зв'язку з метастазами в печінку без гіпербілірубінемії слід контролювати згідно із загальними рекомендаціями. Отримано лише дуже обмежені дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю помірного і тяжкого ступеня. У пацієнтів з печінковою недостатністю помірного і тяжкого ступеня експозиція препарату може зростати (див. розділ «Фармакокінетика»). У зв'язку з цим рекомендується ретельний контроль, особливо через кілька перших тижнів лікування, оскільки може спостерігатися кумуляція протягом кількох тижнів. Крім того, рекомендується моніторинг ЕКГ щомісяця протягом трьох перших місяців.

Ниркова недостатність

Корекція початкової дози вемурафенібу не потрібна пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості. Отримано лише дуже обмежені дані щодо пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»). Вемурафеніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, при цьому ретельно стежити за їхнім станом.

Фоточутливість

У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф у ході клінічних досліджень, були зареєстровані реакції фоточутливості різного ступеня тяжкості (див. розділ «Побічні реакції»). Всім пацієнтам під час прийому препарату Зелбораф слід уникати перебування на сонці. При перебуванні на відкритому повітрі під час прийому препарату пацієнтам слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисні засоби з УФА/УФВ фільтрами і бальзам для губ (сонцезахисний фактор ≥ 30) для захисту від сонячних опіків.

При реакціях фоточутливості 2 ступеня (непереносимість) і вище рекомендується змінити дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив вемурафенібу на інші лікарські засоби

Вемурафеніб може збільшувати експозицію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP1A2, і зменшувати експозицію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP3A4, включаючи пероральні контрацептиви. До початку одночасного застосування із вемурафенібом слід розглянути питання про корекцію дози лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP1A2 і CYP3A4, залежно від їх терапевтичного вікна (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід дотримуватися обережності і передбачити додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення, якщо вемурафеніб застосовується одночасно з варфарином.

Вплив інших лікарських засобів на вемурафеніб

На фармакокінетику вемурафенібу можуть впливати лікарські засоби, які інгібують або впливають на Р-gp (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконазол, ранолазин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо можливо, слід уникати одночасного застосування сильних індукторів Р-gp, глюкуронізації, CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн, звіробій) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути питання про призначення альтернативного лікування з менш вираженим індукційним потенціалом для збереження ефективності вемурафенібу.

Одночасне застосування з іпілімумабом

У дослідженні фази І повідомляли про безсимптомне підвищення рівня трансаміназ (АЛТ/АСТ > 5 × верхньої межі норми) та білірубіну (загальний білірубін > 3 × верхньої межі норми ) 3-го ступеня при одночасному застосуванні іпілімумабу (3 мг/кг) та вемурафенібу (960 мг двічі на добу або 720 мг двічі на добу). На основі цих попередніх даних одночасне застосування іпілімумабу та вемурфенібу не рекомендується.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу лікування та протягом щонайменше 6 місяців після лікування.

Вемурафеніб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Немає даних щодо застосування вемурафенібу вагітним жінкам.

В ході доклінічних досліджень ознак тератогенності препарату Зелбораф для ембріонів/плодів щурів не виявлено. В дослідженнях на тваринах було виявлено, що вемурафеніб проникає через плаценту. Препарат Зелбораф слід призначати вагітним жінкам, тільки якщо можлива користь для матері перевищує ризик для плода.

Невідомо, чи проникає вемурафеніб у грудне молоко. При застосуванні препарату під час годування груддю не можна виключити ризик несприятливого впливу на новонародженого/немовля. Рішення про припинення годування груддю або припинення прийому препарату Зелбораф має основуватися на результатах оцінки користі від годування груддю для дитини і користі від прийому препарату для матері.

Спеціальні дослідження вемурафенібу щодо впливу на фертильність не проводилися на тваринах. Однак в дослідженнях токсичності багаторазових доз у щурів та собак не були виявлені гістопатологічні зміни в репродуктивних органах.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та роботі з машинами і складними механізмами не проводилися. Пацієнтів слід проінформувати про можливість виникнення слабкості або проблем із зором, що можуть обумовити необхідність відмови від керування автотранспортом.

Спосіб застосування та дози.

Лікування вемурафенібом слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід призначення протипухлинних лікарських засобів.

Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Рекомендована доза вемурафенібу становить 960 мг (4 таблетки по 240 мг) двічі на добу; добова доза – 1 920 мг. Вемурафеніб можна приймати разом з їжею або без їжі, але слід уникати приймати послідовно обидві денні дози натщесерце (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблетки вемурафенібу слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки вемурафенібу не слід розжовувати або розламувати.

Тривалість лікування

Терапію вемурафенібом рекомендується продовжувати до початку прогресування хвороби або появи неприпустимих ознак токсичності (див. таблиці 1 і 2).

Пропущені дози

Якщо прийом чергової дози пропущено, її можна прийняти пізніше для підтримування режиму дозування двічі на добу, однак інтервал між прийомом пропущеної дози і прийомом наступної дози має становити не менше 4 годин. Не слід приймати обидві дози препарату одночасно.

Блювання

При виникненні блювання після прийому вемурафенібу не слід приймати додаткову дозу препарату Зелбораф, однак лікування слід продовжувати за звичайною схемою.

Корекція дози

Якщо з'явилися побічні реакції або подовжився інтервал QTс, може бути потрібним зниження дози препарату, тимчасове припинення лікування та/або остаточне припинення застосування вемурафенібу (див. таблиці 1 і 2).

Не слід зменшувати дозу препарату нижче 480 мг двічі на добу.

При плоскоклітинній карциномі шкіри змінювати дозу препарату або переривати його прийом не рекомендується.

Таблиця 1. Корекція дози відповідно до ступеня тяжкості побічних реакцій

*Інтенсивність клінічних небажаних явищ за Загальною термінологією критеріїв небажаних явищ версії 4,0 (СТС-АЕ).

Залежне від експозиції подовження інтервалу QT спостерігалося у неконтрольованому, відкритому дослідженні фази ІІ у пацієнтів з метастатичною меланомою, які вже раніше отримували лікування. Корекція подовження інтервалу QT може вимагати спеціальних заходів контролю (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 2. Корекція дози відповідно до подовженн я інтервалу QT

Спеціальні рекомендації з дозування

Пацієнти літнього віку : пацієнтам віком ≥ 65 років спеціальна корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок : існують обмежені дані щодо застосування препарату в пацієнтів з нирковою недостатністю. Ризик збільшення експозиції у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не може бути виключено. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки : існують обмежені дані щодо застосування препарату в пацієнтів з печінковою недостатністю. Оскільки вемурафеніб виводиться через печінку, в пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю може спостерігатися підвищена експозиція, тому слід ретельно спостерігати за такими пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти неєвропеоїдної раси: безпеку та ефективність не встановлено. Дані відсутні.

Діти.

Безпека та ефективність вемурафенібу для дітей та підлітків (< 18 років) не досліджувались.

Передозування.

Специфічного антидоту, який можна було б застосовувати у випадках передозування препаратом Зелбораф, немає. У разі появи побічних реакцій необхідно призначити симптоматичне лікування. Дозолімітувальними токсичними ефектами для вемурафенібу є шкірний висип із свербінням та втомлюваність. В клінічних дослідженнях вемурафенібу випадки передозування не були зареєстровані. У випадку підозри на передозування слід припинити застосування вемурафенібу і призначити підтримуючу терапію.

Побічні реакції.

Найбільш частими побічними реакціями (> 30 %), про які повідомлялося при застосуванні вемурафенібу, є артралгія, слабкість, висипи, реакція фоточутливості, нудота, алопеція і свербіж. Дуже часто повідомлялося про плоскоклітинну карциному шкіри, лікування якої як правило було хірургічним.

Для визначення частоти побічних реакцій у пацієнтів з меланомою за класами систем органів згідно термінології Медичного словника нормативно-правової діяльності MedDRA, частотою та ступенем тяжкості використовують такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 і < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000).

Побічні реакції на препарат були зареєстровані у 468 пацієнтів у двох клінічних дослідженнях: рандомізоване, відкрите дослідження фази ІІІ за участю дорослих пацієнтів з неоперабельною меланомою або меланомою IV стадії і наявністю мутації BRAF V600 та дослідження з однією групою фази ІІ у пацієнтів з меланомою IV стадії та наявністю мутації BRAF V600, у яких щонайменше один курс попередньої системної терапії був неефективним. Крім того, повідомляють про побічні реакції, які були отримані зі звітів з безпеки усіх клінічних досліджень та постмаркетингових джерел. Нижченаведені побічні реакції найчастіше спостерігали у клінічних дослідженнях фази ІІ і ІІІ. Для оцінки токсичності вемурафенібу використовувалися критерії СТСАЕ Національного інституту раку, версія 4.0 (загальні критерії токсичності). У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення тяжкості.

Інфекції та інвазії: поширені – фолікуліт.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) : дуже поширені – плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний кератоз, папілома шкіри; поширені – базально-клітинна карцинома, нова первинна меланома ⁺ ; непоширені – плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації* ⁺ ; рідко поширені – прогресування існуючої хронічної мієломоноцитарної лейкемії (з мутацією NRAS) ^# .

Порушення з боку крові та лімфатичної системи : непоширені – нейтропенія.

Порушення обміну речовин, метаболізму : дуже поширені – зниження апетиту.

Порушення з боку нервової системи : дуже поширені – головний біль, порушення смаку; поширені – параліч 7-ї пари черепно-мозкових нервів, запаморочення; непоширені – периферична невропатія.

Порушення з боку органу зору: поширені – увеїт; непоширені – оклюзія вени сітківки.

Порушення з боку судин : непоширені – васкуліт.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння : дуже поширені – кашель.

Порушення з боку травної системи : дуже поширені – діарея, блювання, нудота, запор; непоширені – панкреатит ^# .

Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів : непоширені – пошкодження печінки* ^# .

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини : дуже поширені – реакція фоточутливості, актинічний кератоз, висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, алопеція, сухість шкіри, сонячний опік; поширені – синдром долонно-підошовної еритродизестезії, панікуліт (у т. ч. вузлова еритема), фолікулярний кератоз; непоширені – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона; рідко поширені – медикаментозний висип з еозинофілією і системним ураженням (DRESS-синдром)* ^# .

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини : дуже поширені – артралгія, міалгія, біль у кінцівках, скелетно-м'язовий біль, біль у спині; поширені – артрит.

Загальні розлади : дуже поширені – слабкість, гіпертермія, периферичний набряк, астенія.

Дослідження : дуже поширені – підвищення рівня ГГТ; поширені – підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, зниження маси тіла, подовження інтервалу QT; непоширені – підвищення рівня АСТ.

*явища зі звітів з безпеки всіх досліджень

^# явища, отримані під час постмаркетингового застосування.

⁺ причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням лікарського засобу вважають щонайменше можливим

Окремі побічні реакції

Підвищення рівня печінкових ферментів. Наведені зміни рівнів печінкових ферментів спостерігали у клінічному дослідженні фази ІІІ стосуються частини пацієнтів, у яких відбулися зміни від початкового рівня до ступеня 3 або 4: дуже поширені – підвищення рівня ГГТ; поширені – підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну; непоширені – підвищення рівня АСТ.

У III фазі клінічних досліджень спостерігали зміни рівнів печінкових ферментів від початкового до 3 або 4 ступенів тяжкості, де рівень ГГТ підвищувався у 11,5% хворих, рівень лужної фосфотази - у 2,9% хворих та рівень білірубіну - у 1,9% хворих.

Не спостерігалося підвищення рівня АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну до 4 ступеня тяжкості.

Пошкодження печінки

На основі критеріїв медикаментозно-індукованих пошкоджень печінки, розроблених міжнародною експертною робочою групою лікарів та науковців, пошкодження печінки було визначено як один з наступних параметрів патологічних змін лабораторних показників:

· ≥ 5 × верхньої межі норми АЛТ

· ≥ 2 × верхньої межі норми лужної фосфатази (якщо немає іншої причини підвищення

рівню лужної фосфотази)

· ≥ 3 × верхньої межі норми АЛТ з одночасним підвищенням концентрації білірубіну > 2 × верхню межу норми

Плоскоклітинна карцинома шкіри

Частота випадків появи плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф в різних дослідженнях, становила близько 20 %. У більшості випадків після аналізу зразків тканин, виконаного в незалежній центральній дерматологічній лабораторії, утворення були класифіковані як кератоакантома або змішана кератоакантома (52 %). Серед новоутворень, класифікованих як «інші» (43 %), переважали доброякісні ураження шкіри (наприклад, звичайна бородавка, актинічний кератоз, доброякісний кератоз, кіста/доброякісна кіста). Плоскоклітинна карцинома шкіри як правило розвивалася на початковому етапі терапії, медіана часу до першої появи становила 7-8 тижнів. Приблизно у 33 % пацієнтів, у яких була діагностована плоскоклітинна карцинома шкіри, спостерігалися рецидиви карциноми, медіана часу до повторної появи плоскоклітинної карциноми шкіри становила 6 тижнів. В описаних випадках лікування плоскоклітинної карциноми шкіри, як правило, було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без корекції дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації

У пацієнтів, залучених у клінічні дослідження застосування вемурафенібу, спостерігали випадки плоскоклітинної карциноми, що не були локалізовані на шкірі. Дії щодо цієї патології описані у розділі «Особливості застосування».

Нова первинна меланома

В клінічних дослідженнях повідомлялося про нову первинну меланому. В описаних випадках лікування було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без необхідності у корекції дози. Слід проводити моніторинг на предмет уражень шкіри (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції гіперчутливості

Повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, пов'язані із застосуванням вемурафенібу. Серед серйозних реакцій гіперчутливості спостерігалися синдром Стівенса–Джонсона, генералізований висип, озноб, еритема, гіпотензія. При виникненні тяжких реакцій гіперчутливості лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції з боку шкіри

Про тяжкі реакції з боку шкіри повідомлялося у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, включаючи рідкі випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу в пілотному клінічному дослідженні. При виникненні тяжких реакцій з боку шкіри лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди.

Подовження інтервалу QT

Централізований аналіз параметрів ЕКГ, зареєстрованих у ході відкритого неконтрольованого субдослідження інтервалу QT фази II за участю 132 пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф у дозі 960 мг двічі на добу (NP22657), виявив збільшення коригованого інтервалу QT, що залежало від тривалості прийому препарату. Середнє збільшення коригованого інтервалу QT після першого місяця прийому препарату стабільно становило від 12 до 15 мс, найбільш виражене середнє збільшення коригованого інтервалу QT (15,1 мс; верхня межа 95 % довірчого інтервалу: 17,7 мс) спостерігалося протягом перших 6 місяців терапії (n = 90 пацієнтів). У двох пацієнтів (1,5 %) на фоні застосування препарату абсолютне значення коригованого інтервалу QT становило більше 500 мс (ступінь 3 згідно із Загальними критеріями токсичності небажаних явищ), і лише у одного пацієнта (0,8 %) збільшення коригованого інтервалу QT у порівнянні з початковим значенням становило більше 60 мс (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти особливих груп

Пацієнти літнього віку

В дослідженні ІІІ фази 94 (28 %) із 336 пацієнтів із нерезектабельною або метастатичною меланомою, які отримували лікування вемурафенібом, були віком ≥ 65 років. Пацієнти літнього віку (≥ 65 років) мають вищу імовірність розвитку побічних реакцій, у тому числі плоскоклітинної карциноми шкіри, зниження апетиту і кардіальних розладів.

Гендерна різниця

В ході клінічних досліджень вемурафенібу нижчезазначені побічні реакції 3 ступеня тяжкості реєструвалися частіше у жінок: висип, артралгія і фоточутливість.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після затвердження лікарського засобу є важливим. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Спеціалісти охорони здоров'я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності .

3 роки.

Умови зберігання .

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 ^о С в оригінальній упаковці в захищеному від вологи місці.

Упаковка.

8 таблеток у блістері, 7 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом

Виробник.

Рош С.п.А., Італія

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа Мореллі 2, 20090 Сеграте (провінція Мілан), Італія

Препарат Зелбораф продається за ліцензією компанії Плексікон Інк., США, компанії групи Даічі Санкіо, Японія