АКЛАСТА р-р д/инф. 5 мг/100 мл фл. 100 мл №1

Для медицинского использования лекарственного средства

Акласта

( ^Aclasta® )

Место хранения:

Активный ингредиент: золедроновая кислота;

100 мл раствора содержит 5 мг золодроновой кислоты (безводного), соответствующего 5,33 мг моногидрата золородной кислоты;

Вспомогательные вещества : маннит (E 421), цитрат натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Инфузионный раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачное бесцветное решение.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, которые влияют на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. ATH M05B A08 код.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия . Золедрофадическая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует в первую очередь на костях. Это ингибитор опосредованной остеокластной резорбции костной ткани.

Фармакодинамические эффекты.

Выборочное действие бисфосфонатов на кости связано с их высокой аффинностью с минерализованной костной тканью. Основная молекулярная цель золодроновой кислоты в остеокласте представляет собой ферментальный пирофосфатный синтез. Длительная продолжительность золедроновой кислоты обусловлена ​​его высокой аффинной связыванием с активным центром синтеза фарнезистрофосфатс и сильной аффинностью для минералов связи.

Лечение подкатуса быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани: от увеличения в потенциальном периоду уровней с самой низкой точкой для резорбции в течение 7 дней и маркеры образования в течение 12 недель. После этого уровень маркеров состояния костной ткани был установлен в пределах диапазона, наблюдаемого в менопаузе. Не было прогрессивного снижения уровня метаболизма маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных годовых доз.

Клиническая эффективность лечения постменопаузального остеопороза

Эффективность и безопасность ACC в дозе 5 мг раз в год в течение 3 лет подряд было доказано для женщин в постменопаузе (7736 женщин в возрасте 65-89 лет) с такими показателями: T-показатель минеральной плотности костной ткани ( MSCKT) в области бедер ≤ -1,5 и, по меньшей мере, один перелом средней степени тяжести или двух легких; T-индекс бедер бедра ≤ -2,5 с признаками перелома позвонков или без. 85% пациентов никогда не принимали бисфосфонатов. Женщины, которые оценивали для частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии для остеопороза, использование которого было допущено у женщин, включенных в оценку переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия для остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональная заместительная терапия, тиболол; Другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получают от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 иу витамин D в день.

Влияние на морфометрические переломы позвонков

Применить лечение статистически значительно снизить частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трех лет во временной точке за один год (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Сводка данных о производительности на переломах позвонков до 12, 24 и 36 месяцев

** р <0,0001

У пациентов в возрасте более 75 лет, получивших действующее лечение, снизил риск переломов позвонков на 60% по сравнению с пациентами в группе плацебо (P <0,0001).

Влияние на переломы бедра

Устойчивый эффект действующего в течение 3 лет, что привело к снижению риска переломов бедра на 41% (95% ди, 17% до 58%). Частота переломов бедра составляла 1,44% у пациентов, получавших ACUPRET по сравнению с 2,49% среди пациентов, получающих плацебо. Уменьшение риска составило 51% у пациентов, которые никогда не принимали бисфосфонаты, и 42% у пациентов, которые позволили одновременному приему терапии для остеопороза.

Влияние на клинически выраженные переломы

Все клинически выраженные переломы были диагностированы рентген и / или клинические данные. Сводные результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет

* p <0,001, ** p <0,0001

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломы костей черепа лица.

(2) в том числе клинически выраженные переломы груди и поясничных позвонков.

Влияние на минеральную плотность костной ткани (MSCT)

На фоне лечения уклонение наблюдало статистически значимое увеличение монтирования поясничных позвонков, костей бедра и дистальной радиационной кости относительно лечения плацебо вообще очков времени (6, 12, 24 и 36 месяцев) Отказ Лечение насигающих наситель привело к увеличению 6,7% поясничных позвонков, на 6,0% - все бедра, на 5,1% бедра и 3,2% - дистальная радиационная кость по сравнению с плацебо на 3 года.

Гистология костной ткани

Биопартаты костей были забраны от гребня подвздошной кости через 1 год после третьего годовой дозы у 152 пациентов в постменопаузе с остеопорозом, который проводился путем действия (N-82) или плацебо (N = 70). Гистоморфометрический анализ показал снижение реконструкции кости на 63%. У пациентов, получающих лечение, остеомалакация, фиброз костного мозга или образование незрелых костных тканей было обнаружено. Этикетка тетрациклина определялась в 81 из 82 биоптатов, полученных от поврежденных пациентов. Анализ микрокомпьютера томографического (мкД) показал увеличение объема губчатого вещества кости и сохранение архитектуры губчатой ​​кости у пациентов группы, по сравнению с пациентами группы плацебо.

Маркеры Ремоделирование костной ткани

Специфичные для щелочной фосфатазы костной ткани (BSAP), сывороточный н-концевой коллаген и пропептид типа (P1NP) и сыворотки бета-телопептиды (B-CTX) были определены в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами в течение всего исследования. На фоне лечения в годовой дозе 5 мг наблюдалось статистически значимое снижение уровня щелочной фосфатазы костной ткани на 30% относительно первоначального индекса в течение 12 месяцев, что было сохранено на 28% ниже выходного индикатора в 36 месяцы. Уровень профиля N-терминала был статистически значимым (на 61%) ниже начального индекса через 12 месяцев и хранился на уровне 52% ниже выходного индикатора в течение 36 месяцев. Уровень бета-C-телопептида был статистически значимым (на 61%) ниже начального показателя 12 месяцев и хранится на 55% ниже выходного индикатора в течение 36 месяцев. На протяжении всего периода лечения значение маркеров реконструкции кости было в пределах пременопаусального диапазона в конце каждого года. Повторное введение препарата не привело к дополнительному снижению уровней маркеров реконструкции кости.

Воздействие высоты

В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост положения пациента определялся ежегодно с помощью стадиона. В нашей группе обнаружена меньше (приблизительно 2,5 мм), чтобы похудеть по сравнению с группой плацебо (95% ди: 1,6 мм, 3,5 мм) [P <0,0001].

Дни неработки

Приемное лечение статистически значительно снижает среднее количество ограниченной активности и количество дней в постели из-за боли в спине к 17,9 днями и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значительно снижают среднее количество ограниченных действий и кроватей в постели. , Из-за переломов на 2,9 дня и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р <0,01).

Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавнего перелома бедра ( RFT )

Частота клинически выраженных переломов, включая переломы позвонков, переломов других локализации и переломов костей, были оценены в 2127 мужчин и женщин в возрасте 50-95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавней (в течение 90 дней) передали низкопрозрачные переломы бедра , Наблюдения ведут в среднем на 2 года приема учебного препарата. Приблизительно 42% пациентов имели T-индекс бедер бедра ниже - 2,5, а около 45% пациентов имели T-индекс MSCM выше - 2,5. Актер был введен один раз в год, в то время как не менее 211 пациентов в исследовательской популяции пациентов не было подтверждено клинически выраженными переломами. Уровень витамина D обычно не определяется, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125 000 мин внутренне или внутримышечно) за 2 недели до инфузии. Все участники дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 IO Vitamin D в день. 95% пациентов получали их настой после двух или более недель после фокуса бедра, и инфузия проводилась в среднем через 6 недель после разрушения. Основной показатель эффективности стал частоту клинически выраженных переломов в течение всего периода исследования.

Влияние на все клинически выраженные переломы

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов представлена ​​в таблице 3.

Таблица 3.

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов

* р <0,05, ** р <0,01

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломы костей черепа лица.

(2) в том числе клинически выраженные переломы груди и поясничных позвонков.

Исследование не предусматривало определение статистически значимых различий в количестве трещин кости бедра, но была тенденция к снижению частоты новых переломов бедра.

Все фатальные случаи составляли 10% (101 пациентов) в группе лечения ACC по сравнению с
13% (141 пациентов) в группе плацебо. Это соответствует снижению 28% риска смертельного следствия по любой причине (P = 0,01).

Частота медленного движения переломов бедра была сопоставима с группами АКТАСТ
(34 [3,2%]) и плацебо (29 [2,7%]).

Влияние на минеральную плотность костной ткани (MSCT)

В исследовании Horizon-RFT наблюдалось статистически значимое увеличение MSCCT всех костей бедра сустава и шею бедренной кости относительно лечения плацебо вообще очков времени. Лечение Acclosure привело к увеличению MSCT на 5,4% для всех костей бедра и 4,3% для шеи бедра в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность у мужчин

В исследовании горизонта-RFT 508 мужчин рандомизировались для участия в исследовании,
И 185 пациентов оценивали MSCM за 24 месяца. Через 24 месяца существует тесная ценность статистически значимого увеличения в 3,6% MSCCT всех костей бедренных костей у пациентов, получающих действия по сравнению с эффектом, наблюдаемым в постменопаузе в постменопаузе в горизонте-PFT. Это исследование было недостаточно, чтобы показать снижение количества клинически выраженных переломов у мужчин; Частота клинически выраженных переломов составила 7,5% у мужчин, которые получили действия по сравнению с 8,7% тех, кто получил плацебо.

В другом исследовании с участием людей (исследование CZOL44M2308), ежегодное амофузное инфузирование не менее эффективности, чем еженедельное принятие алентоната относительно изменения поясничных позвонков в течение 24 месяцев лечения по сравнению с исходными показателями.

Клиническая эффективность в остеопорозе, связанное с длительной системной терапией глюкокортикоидами

Эффективность и безопасность ACC в лечении и профилактике остеопороза, связанных с длительной систематической терапией глюкокортикоидами, были оценены в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, стратифицированном, активно контролируемом исследовании, с участием 833 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 85 лет (средний возраст мужчин был 56, 4 года; женщины - 53,5 года), которые получили преднизонную лечение в дозе
> 7,5 мг / день (или эквивалент). Пациенты были расслоены в зависимости от продолжительности использования глюкокортикоидов к рандомизации (≤ 3 месяца против> 3 месяца). Продолжительность исследования составила один год. Пациенты были рандомизированы или получить одноразовую инфузию действия в дозе 5 мг, или для устного приема рыбного хозяйства в дозе 5 мг один раз в день в течение одного года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и от 400 до 1000 IU витамин D в день. Эффективность считалась доказанной, если бы отсутствие преимуществ Рысхараднат было показано в отношении изменений в процентах боеприпасов поясничных позвонков через 12 месяцев по сравнению с исходными показателями в подпопуляции лечения и профилактики, соответственно. Большинство пациентов продолжали принимать глюкокортикоиды в течение одного года исследования.

Влияние на минеральную плотность костной ткани (MSCT)

Рост MSCT поясничных позвонков и шейки бедренной кости был статистически значительным в группе лечения по сравнению с Risreained (для всех показателей P <0,03).
В подпопуляциях пациентов принимают глюкокортикоиды в течение более 3 месяцев до рандомизации, ACustart увеличил SHM по поясничным позвонкам на 4,06% по сравнению с 2,71% для рисперата (средняя разница в 1,36%; P <0,001). В подпопуляции пациентов принимают глюкокортикоиды в течение 3 месяцев или меньше до рандомизации, ACustart увеличил белье поясничных позвонков на 2,60% по сравнению с 0,64% для ризедроната (средняя разница на 1,96%; P <0,001). Это исследование было недостаточно, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением рыбленка. Количество случаев переломов составило 8 у пациентов, получавших акавтомат по сравнению с 7 у пациентов, получающих Riesedron (p = 0,8055).

Клиническая эффективность при лечении болезни Паджета с поражениями костей

Эффективность ухвачений изучалась у мужчин и пациентов среди женщин старше 30 лет с основным светом или умеренным заболеванием пегирования с поражениями кости (средний уровень сывороточной щелочной фосфатазы в 2,6-3,0 раз выше, чем верхний предел, определенный для определенного возраста нормального Значения диапазона во время внедрения в исследования), подтвержденные радиологическими.

Эффективность одного вливания 5 мг золородной кислоты по сравнению с ежедневным введением 30 мг розизонаната в течение 2 месяцев была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. После 6 месяцев в накоплении, ответ и нормализация уровней сыворотки щелочной фосфатазы (SLF) наблюдались в 96% (169/176) и 89% (156/176) пациентов по сравнению с 74% (127/171) и 58 % (99/171) и 58% (99/171) и 58% (99/171)) пациентов, которые взяли ризедронат (для всех показателей р <0,001).

Согласно комбинированным результатам, он наблюдался для снижения тяжести боли в течение 6 месяцев при лечении сборки и расзедната.

Пациенты, назначенные респонденты в конце 6 месяцев основного исследования, считались подходящими для администрации до пролонгированного периода наблюдения. Из 153 пациентов, которые обращались с признанием, и 115 пациентами, которые взяли RiesedRonate, введены в длительное наблюдение, после наблюдения за 3,8 года с момента лечения, доля пациентов, которые оставили исследование благодаря потребности в повторном лечении. (Клиническая оценка) Он был выше в группе лечения рыбленка (48 пациентами или 41,7%) по сравнению с Золедронской кислотой (11 пациентов или 7,2%). Среднее время до окончания участия
В исследованиях, благодаря потребности в повторном лечении болезнь Пагета со времен исходного лечения было больше для пациентов, принимающих Золедроновую кислоту (7,7 года), чем для пациентов, которые взяли Ризедрон (5,1 года).

6 пациентов, которые достигли терапевтического ответа через 6 месяцев после действия и
В котором позже разработало рецидив заболевания в течение постоянного наблюдательного периода, периодическое лечение в среднем через 6,5 года после первого лечения. 5 из 6 пациентов имели уровень щелочной фосфатазы в сыворотке в пределах нормального диапазона за 6 месяцев.

Гистология костной ткани оценивали у 7 пациентов с болезнью пегирования через 6 месяцев после лечения Zoledron кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии кости показали нормальное качество костной ткани без признаков реконструкции кости и без признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером для нормализации реконструкции костной ткани.

Європейське агентство лікарських засобів відкликало вимогу щодо надання результатів досліджень Акласти в усіх підгрупах педіатричної популяції при хворобі Педжета з ураженням кісток, а також при остеопорозі у жінок в постменопаузі з підвищеним ризиком переломів, остеопорозі у чоловіків з підвищеним ризиком переломів та для профілактики клінічно виражених переломів після перелому стегна у чоловіків та жінок.

Фармакокінетика.

У результаті проведення одноразових і багаторазових 5- і 15-хвилинних інфузій у дозах 2, 4, 8
і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам були отримані нижченаведені дані фармакокінетики, що не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації активної речовини швидко збільшувалися, досягаючи піка наприкінці інфузії, потім швидко знижувалися до < 10 % піка через 4 години і до < 1 % піка – через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1 % пікових рівнів.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виділяється нирками в три етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодами напіввиведення
t _1/2 0,24 (фаза альфа) і t _1/2 1,87 (фаза бета) години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t _{1/2 g} 146 годин. Накопичення активної речовини у плазмі крові після багаторазових доз, які вводяться кожні 28 днів, не спостерігалося. На ранніх фазах диспозицій (альфа і бета) можливе швидке розподілення в кістках та виведення нирками. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється у незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 годин 39 ± 16 % введеної дози екскретується із сечею, тоді як інша кількість препарату в основному зв'язується з кістковою тканиною. Таке поглинання кістковою тканиною є характерним для усіх бісфосфонатів і, як вважається, відбувається внаслідок схожості за будовою з пірофосфатом. Як і у разі застосування інших бісфосфонатів, час утримання золедронової кислоти в кістковій тканині є дуже тривалим. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системну циркуляцію і її виділення нирками. Загальний кліренс препарату становить 5,04 ± 2,5 л/год. Він не залежить від дози, статі, віку, расової належності і маси тіла пацієнта. Доведено, що внутрішньоособові та міжособові варіації плазмового кліренсу золедронової кислоти становлять 36 % та 34 % відповідно. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до 30 % зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу.

Досліджень взаємодії золедронової кислоти з іншими лікарськими препаратами не проводилося. Оскільки золедронова кислота не метаболізується в організмі людини і виявлена речовина має лише незначну активність або не має зовсім як безпосередньо діючий і/або необоротний інгібітор ферментів цитохрому Р450, золедронова кислота навряд чи буде зменшувати метаболічний кліренс речовини, яка метаболізується через систему ферментів цитохрому P450. Золедронова кислота не має високого ступеня зв'язування з білками плазми (зв'язування становить приблизно 43-55 %), і це зв'язування не залежить від концентрації. Таким чином, імовірність взаємодії в результаті заміщення препаратів, що значною мірою зв'язуються з білками, є незначною.

Окремі популяції.

Порушення функції нирок.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становив 75±33 % від кліренсу креатиніну, який продемонстрував середнє значення 84 ± 29 мл/хв (діапазон від 22 до 143 мл/хв) у 64 досліджуваних пацієнтів. Незначне збільшення AUC _(0-24год) , приблизно на 30-40 %, при нирковій недостатності від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з таким у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і відсутність накопичення лікарського засобу при багаторазових введеннях доз незалежно від ниркової функції свідчать про те, що регулювання дози золедронової кислоти при нирковій недостатності легкого (Cl _cr = 50-80 мл/хв) і помірного (до Cl _cr 35 мл/хв) ступеня не потрібне. Оскільки доступні лише обмежені дані щодо тяжкої ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 35 мл/хв), жодні рекомендації дозування для цієї популяції не є можливими.

Клінічні характеристики.

Показання .

Лікування остеопорозу у жінок у постменопаузному періоді та у чоловіків при підвищеному ризику переломів, включаючи осіб з недавнім низькотравматичним переломом стегна.

Лікування остеопорозу, пов'язаного з довгостроковою системною глюкокортикоїдною терапією

у жінок у постменопаузному періоді та у чоловіків при підвищеному ризику переломів.

Лікування кісткової хвороби Педжета у дорослих.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини чи до будь-якого компонента препарату або підвищена чутливість до бісфосфонатів. Гіпокальціємія. Тяжке порушення функції нирок з кліренсом креатиніну < 35 мл/хв. Період вагітності або годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій .

Спеціальні дослідження взаємодії лікарських засобів із золедроновою кислотою не проводилися. Золедронова кислота систематично не метаболізується і не впливає на ензими цитохрому Р450 людини in vitro . Золедронова кислота зв'язується з білками плазми незначною мірою (зв'язування становить приблизно 43-55 %), тому взаємодії, які відбуваються внаслідок заміщення препаратів з високим ступенем зв'язування, малоймовірні.

Золедронова кислота виводиться з організму шляхом ниркової екскреції. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Акласти у поєднанні з препаратами, які можуть значною мірою впливати на функцію нирок (наприклад з аміноглікозидами або діуретиками, які можуть спричиняти дегідратацію).

У пацієнтів з порушеннями функції нирок може підвищуватися системна експозиція одночасно введених лікарських препаратів, що виводяться переважно нирками.

Особливості застосування.

Застосування Акласти пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 35 мл/хв) протипоказане з огляду на ризик відмови нирок у цієї категорії пацієнтів.

Після введення Акласти спостерігалося порушення функції нирок, особливо у пацієнтів з уже існуючою нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, що включають літній вік, одночасний прийом нефротоксичних лікарських препаратів, одночасну терапію діуретиками або дегідратацію, що виникла після введення Акласти. Порушення функції нирок спостерігалося у пацієнтів після однократного застосування препарату. Ниркова недостатність, що вимагала застосування діалізу або призвела до летального наслідку, зрідка спостерігалася у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок або з якимись з описаних вище факторів ризику.

Щоб звести до мінімуму ризик небажаних реакцій з боку нирок, слід враховувати такі застереження:

• Перед кожним введенням Акласти необхідно визначити кліренс креатиніну з урахуванням маси тіла, використовуючи формулу Кокрофта-Голта.

• Транзиторне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові може бути більшим у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок.

• У пацієнтів з групи ризику слід здійснювати моніторинг рівня креатиніну в сироватці крові.

• Акласту слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, що можуть впливати на функцію нирок.

• Пацієнти, особливо пацієнти літнього віку і ті, хто приймає діуретики, потребують достатньої гідратації перед введенням Акласти.

• Одноразова доза Акласти не повинна перевищувати 5 мг, а тривалість інфузії повинна бути не менше ніж 15 хвилин.

Наявну гіпокальціємію необхідно лікувати адекватним прийомом кальцію і вітаміну D до початку терапії Акластою. Інші порушення мінерального обміну, наприклад, зменшення паращитовидної залози, порушення абсорбції кальцію у кишечнику, також потребують ефективного лікування. Лікар має ретельно контролювати цих пацієнтів.

Посилене ремоделювання кісткової тканини характерне для хвороби Педжета з ураженням кісток. Через швидкий початок впливу золедронової кислоти на ремоделювання кісткової тканини може виникати транзиторна гіпокальціємія, подеколи з клінічними проявами, що зазвичай досягає максимуму протягом перших 10 днів після інфузії Акласти.

При застосуванні Акласти рекомендується одночасне достатнє споживання кальцію та вітаміну D. Крім того, для пацієнтів з хворобою Педжета обов'язково слід забезпечити достатній додатковий прийом кальцію, що відповідав би щонайменше 500 мг елементарного кальцію двічі на добу протягом 10 днів після введення Акласти. Пацієнтам необхідно розповісти про симптоми гіпокальціємії і забезпечити адекватний моніторинг впродовж періоду ризику. У пацієнтів з хворобою Педжета рекомендується визначати рівень кальцію у сироватці крові до інфузії Акласти.

Зрідка надходили повідомлення про виражений та подеколи інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м'язах у пацієнтів, які приймали бісфосфонати, в тому числі Акласту.

Остеонекроз щелепи

У пацієнтів, які приймали золедронову кислоту, спостерігалися випадки остеонекрозу щелепи. Більшість випадків асоціювалися зі стоматологічними процедурами, наприклад видаленням зуба. Отже, перед початком терапії бісфосфонатами пацієнтів із супутніми факторами ризику (рак, хіміотерапія, кортикостероїди, недотримання гігієни ротової порожнини) слід розглянути доцільність стоматологічного обстеження та належної стоматологічної профілактики. У період лікування цим пацієнтам, якщо можливо, потрібно уникати інвазивних стоматологічних процедур. У пацієнтів, у яких розвинувся остеонекроз щелепи в період терапії бісфосфонатами, стоматологічна хірургія може погіршити перебіг остеонекрозу. Дані щодо зниження ризику остеонекрозу щелепи при скасуванні терапії бісфосфонатами у пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, відсутні. Клінічна оцінка лікаря, який веде пацієнта, має бути взята за основу плану ведення пацієнта з урахуванням індивідуальної оцінки користі/ризику.

Атипові переломи стегнової кістки

Повідомлялося про атипові підвертлюжні та діафізарні переломи стегнової кістки на фоні терапії бісфосфонатами, переважно у пацієнтів, які отримували тривале лікування з приводу остеопорозу. Ці поперечні або косі переломи з короткою лінією перелому можуть виникати будь-де по усій довжині стегнової кістки, від ділянки нижче малого вертлюга до ділянки вище надвиросткового підвищення. Ці переломи виникають після мінімальної травми або взагалі без неї, а в деяких пацієнтів біль в ділянці стегна чи паху, що часто супроводжується рентгенологічними ознаками стресового перелому, з'являється за тижні або місяці до виявлення повного перелому стегнової кістки. Нерідко переломи є двосторонніми; тому у пацієнтів, які отримують лікування бісфосфонатами і в яких підтверджено діафізарний перелом стегнової кістки, необхідно також обстежити інше стегно. Відзначалося сповільнене зрощення таких переломів. Питання щодо припинення терапії бісфосфонатами у пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегнової кістки слід розглядати після ретельного обстеження пацієнта, враховуючи індивідуальну оцінку співвідношення користі та ризику.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнти повинні повідомляти про будь-який біль в ділянці стегна, тазостегнового суглоба або паху, і всіх пацієнтів, у яких спостерігаються такі симптоми, слід обстежити щодо неповного перелому стегнової кістки.

Загальне

Частоту симптомів, що виникають протягом перших трьох днів після введення препарату, можна зменшити шляхом прийому парацетамолу або ібупрофену одразу після введення препарату Акласта.

Препарат Акласта містить таку ж саму діючу речовину, що й препарат Зомета (золедронову кислоту), що застосовується для лікування онкологічних захворювань, тому пацієнтам, які лікуються препаратом Зомета, не застосовують Акласту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Акласта протипоказана у період вагітності. Дані щодо застосування золедронової кислоти для лікування вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію, включаючи вади розвитку. Потенційний ризик для людини невідомий.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується золедронова кислота в грудне молоко людини. Акласта протипоказана у період годування груддю.

Ж інки репродуктивного віку

Акласта не рекомендується для застосування жінкам репродуктивного віку.

Фертильність

Потенційний небажаний вплив золедронової кислоти на фертильність вивчався на щурах батьківського та F1 поколінь. В результаті виявлено надмірно посилений фармакологічний ефект, який розглядається як пов'язаний з гальмуванням мобілізації скелетного кальцію препаратом, що зумовило розвиток перинатальної гіпокальціємії, що є ефектом класу бісфосфонатів, дистоцію та дострокове припинення дослідження. Таким чином, результати не дають можливості зробити остаточні висновки щодо впливу Акласти на фертильність у людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Небажані реакції, такі як запаморочення, можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами, хоча досліджень цього ефекту Акласти не проводилося.

Спосіб застосування та дози.

Дози

Введення Акласти проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Це особливо важливо для пацієнтів літнього віку та пацієнтів, які отримують діуретики.

У зв'язку із застосуванням препарату Акласта рекомендується адекватний прийом кальцію і вітаміну D.

Остеопороз

Лікування постменопаузного остеопорозу, остеопорозу у чоловіків, лікування остеопорозу, пов'язаного з довгостроковою системною глюкокортикоїдною терапією: рекомендована доза – 1 внутрішньовенна інфузія 5 мг Акласти на рік.

Оптимальна тривалість лікування остеопорозу бісфосфонатами не була встановлена. Необхідність продовження лікування слід періодично переглядати, оцінцюючи користь і ризик при застосуванні препарату Акласта індивідуально для кожного пацієнта, особливо після 5 або більше років застосування препарату.

Пацієнтам з недавнім низькотравматичним переломом стегна рекомендується введення препарату Акласта через два або більше тижнів після операції з приводу перелому стегна. Пацієнтам з недавнім низькотравматичним переломом стегна перед першим введенням препарату Акласта рекомендується застосування вітаміну D в ударній дозі від 50000 до
125000 МО перорально або внутрішньом'язово.

Хвороба Педжета

Рекомендована доза – одна внутрішньовенна інфузія 5 мг Акласти. Препарат призначають лише лікарі з досвідом лікування хвороби Педжета.

Повторне лікування препаратом хвороби Педжета: після початку лікування хвороби Педжета Акластою спостерігається тривалий період ремісії у пацієнтів, які відповідають на лікування. Повторне лікування включає додаткову внутрішньовенну інфузію 5 мг Акласти пацієнтам, які мали рецидив, з інтервалом 1 рік або довше після початку лікування. Дані стосовно повторного лікування хвороби Педжета обмежені.

Крім того, пацієнти з хворобою Педжета потребують застосування кальцію додатково, принаймні 500 мг елементарного кальцію двічі на добу протягом щонайменше 10 діб після введення Акласти.

Регулювання дози для пацієнтів з кліренсом креатиніну > 35 мл/хв не потрібне.

Пацієнти літнього віку ( ³ 65 років). Регулювання дози не потрібне, оскільки біодоступність, розподіл і виведення препарату у пацієнтів літнього віку і молодших пацієнтів були подібними.

Інструкції щодо застосування препарату. Акласту (5 мг в 100 мл готового для інфузії розчину) вводять через окрему інфузійну систему з відведенням повітря і з урахуванням постійної швидкості введення. Час введення препарату повинен становити не менше 15 хвилин. Будь-який невикористаний залишок або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог. Застосовувати можна тільки прозорий розчин, без видимих часток і без зміни кольору.

Якщо розчин охолоджений, необхідно дати йому досягти кімнатної температури перед застосуванням. Під час приготування розчину для внутрішньовенної інфузії необхідно дотримуватися правил асептики.

Препарат застосовується тільки одноразово.

З мікробіологічної точки зору препарат необхідно використати негайно. В іншому разі за час і умови зберігання відповідальність користувач, розчин рекомендується зберігати не більше 24 годин при температурі 2-8 ºC.

Діти. Препарат Акласта не рекомендовано призначати дітям та підліткам, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату у цій віковій групі.

Передозування.

Клінічний досвід гострого передозування обмежений. Стан пацієнтів, які отримали дози, що перевищують рекомендовану, потребує ретельного моніторингу. У разі передозування, що призводить до клінічно значущої гіпокальціємії, компенсація стану може бути досягнута додатковим застосуванням кальцію перорально і/або внутрішньовенною інфузією кальцію глюконату.

Побічні реакції.

Загальний відсоток пацієнтів, у яких спостерігалися небажані реакції, становив 44,7 %, 16,7 %
і 10,2 % після першого, другого і третього введення препарату відповідно. Частота окремих небажаних реакцій після першого введення препарату становила: лихоманка – 17,1 %, міальгія –7,8 %, грипоподібні симптоми – 6,7 %, артралгія – 4,8 % і головний біль – 5,1 %. Частота цих реакцій помітно зменшувалася з подальшим застосуванням щорічної дози препарату Акласта. Більшість цих реакцій спостерігалися протягом перших трьох днів після введення препарату Акласта, були слабкими або помірними за вираженістю і минали протягом трьох днів. У ході проведення невеликого дослідження, в якому проти небажаних реакцій було проведено профілактику, як описано нижче, відсоток пацієнтів, у яких спостерігалися небажані реакції, був нижчий (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % після першого, другого і третього введення препарату відповідно).

Під час дослідження HORIZON – базового клінічного дослідження переломів (Pivotal Fracture Trial [PFT]) загальна частота такої побічної реакції, як фібриляції передсердя складала 2,5% (96 з 3862 пацієнтів) в групі Акласти в порівнянні з 1,9% (75 з 3852 пацієнтів) в групі плацебо. Частота такої серйозної побічної реакції, як фібриляції передсердя складала 1,3% (51 з 3862) у пацієнтів, які отримували Акласту, в порівнянні з 0,6% (22 з 3852) у пацієнтів, які отримували плацебо. Механізм, що викликає підвищення частоти фібриляції передсердя, невідомий. У дослідженнях остеопорозу (PFT, HORIZON – клінічне дослідження повторного перелому [RFT]) загальна частота фібриляцій передсердя була порівняною у групі Акласти (2,6%) та групі плацебо (2.1%). Загальна частота такої серйозної побічної реакції, як фібриляції передсердя складала 1,3% у пацієнтів, які отримували Акласту, в порівнянні з 0,8% у пацієнтів, які отримували плацебо.

Нижченаведені побічні реакції систематизовано відповідно до класів систем органів за MedDRA та частотою: дуже поширені (³1/10), поширені (³1/100, <1/10), непоширені (³1/1000, <1/100), рідко поширені (³1/10000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних). У межах кожної групи частоти небажані реакції представлено в порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії :

непоширені – грип, назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи :

непоширені – анемія.

З боку імунної системи:

частота невідома** – реакції гіперчутливості, включаючи рідкісні випадки бронхоспазму, кропив'янки та ангіоневротичного набряку та дуже рідкісні випадки анафілактичних реакцій/шоку.

Порушення метаболізму та харчування :

поширені – гіпокальціємія*;

непоширені – анорексія, зниження апетиту.

Психічні порушення:

непоширені – безсоння, тривожність.

З боку центральної нервової системи :

поширені – головний біль, запаморочення;

непоширені – летаргія, парестезія, сонливість, тремор, непритомність (синкопе), порушення смаку.

З боку органів зору :

поширені – гіперемія очей;

непоширені – кон'юнктивіт, біль в очах;

рідко поширені – увеїт, епісклерит, запалення райдужної оболонки;

частота невідома** – склерит та запалення ока.

З боку органів слуху та лабіринту :

непоширені – вертиго.

З боку серцевої системи:

поширені – фібриляція передсердь;

непоширені – підсилене серцебиття.

З боку судинної системи :

непоширені – артеріальна гіпертензія, припливи;

частота невідома** – гіпотензія (у деяких пацієнтів на фоні факторів ризику).

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння :

непоширені – кашель, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту :

поширені – нудота, блювання, діарея;

непоширені – диспепсія, біль у епігастрії, біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, сухість у роті, езофагіт, зубний біль, гастрит ^# .

З боку шкіри та підшкірної тканини :

непоширені – висипання, гіпергідроз, свербіж, еритема.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини :

поширені – міалгія, артралгія, біль у кістках, біль у спині, біль у кінцівках;

непоширені – біль у шиї, м'язово-скелетна скутість, набряклість суглобів, спазми м'язів, біль
у плечі, м'язово-скелетний біль у грудях, м'язово-скелетний біль, скутість суглобів, артрит, м'язова слабкість;

рідко поширені – атиповий підвертлюжний та діафізарний перелом стегнової кістки ^† (небажана реакція класу бісфосфонатів);

частота невідома** – остеонекроз щелепи.

З боку сечостатевої системи :

непоширені – підвищення креатиніну крові, полакіурія, протеїнурія;

частота невідома** – порушення функції нирок. Рідкісні випадки ниркової недостатності, що вимагають гемодіалізу, та рідкісні летальні випадки спостерігалися у пацієнтів з існуючою нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, такими як літній вік, одночасне застосування нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія або дегідратація
у постінфузійному періоді.

Лабораторні показники:

поширені – підвищення рівня С-реактивного протеїну;

непоширені – зниження рівня кальцію крові.

Загальні порушення та порушення, пов'язані зі способом введення :

дуже поширені – гарячка;

поширені – грипоподібні симптоми, озноб, стомлюваність, астенія, біль, нездужання, реакція
у місці введення;

непоширені – периферичний набряк, спрага, гострофазова реакція, біль у грудях несерцевого походження;

частота невідома** – вторинна дегідратація організму, пов'язана з такими симптомами,
як лихоманка, блювання та діарея, що розвиваються після введення препарату.

^# Спостерігалися у пацієнтів, які одночасно приймали глюкокортикостероїди.

* Поширені тільки при хворобі Педжета.

** На основі постмаркетингових звітів. Частота не може бути оцінена на основі наявних даних.

^† Виявлені в постмаркетинговий період.

Ефекти класу препаратів.

Порушення функції нирок.

При введенні золедронової кислоти спостерігалися побічні реакції, що проявлялися у вигляді погіршення функції нирок (зокрема підвищення рівня креатиніну сироватки крові) і рідко – як гостра ниркова недостатність. Порушення функції нирок спостерігалось на фоні застосування золедронової кислоти, особливо у пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі або додатковими факторами ризику (такими як літній вік, одночасна хіміотерапія, одночасний прийом нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія, тяжка дегідратація); більшість таких пацієнтів отримували препарат у дозі 4 мг кожні 3-4 тижні, але в деяких випадках порушення функції нирок спостерігалося після одноразового застосування препарату.

За даними клінічних досліджень остеопорозу, зміни кліренсу креатиніну (що вимірювався щорічно до введення дози препарату), частота ниркової недостатності і порушення функції нирок були порівнянними протягом трьох років для групи застосування препарату Акласта і групи застосування плацебо. Спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові протягом 10 днів у 1,8 % пацієнтів, які отримували препарат Акласта, порівняно з 0,8 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Гіпокальціємія.

За даними клінічних досліджень остеопорозу, приблизно у 0,2 % пацієнтів після застосування препарату Акласта відзначалося помітне зниження рівнів кальцію в сироватці крові (менше 1,87 ммоль/л). Випадків симптоматичної гіпокальціємії не спостерігалося.

У ході досліджень хвороби Педжета випадки симптоматичної гіпокальціємії спостерігалися приблизно у 1 % пацієнтів; у всіх пацієнтів вони минали.

Випадки тимчасового асимптоматичного зниження рівнів кальцію нижче діапазону нормальних значень (менше 2,10 ммоль/л) спостерігалися у 2,3 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Акласта у ході великого клінічного дослідження, порівняно з 21 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Акласта у ході досліджень хвороби Педжета. Частота випадків гіпокальціємії була значно нижчою після подальшого введення препарату.

У ході проведення дослідження остеопорозу в період постменопаузи з метою профілактики клінічних переломів після участі у дослідженні переломів стегна та дослідженнях хвороби Педжета всі пацієнти отримували відповідні добавки вітаміну D і кальцію. У дослідженні щодо профілактики клінічних переломів після недавнього перелому стегна рівні вітаміну D зазвичай не вимірювалися, але більшість пацієнтів отримала ударну дозу вітаміну D до застосування препарату Акласта.

Місцеві реакції. У ході великого клінічного дослідження повідомлялося про місцеві реакції
у місці інфузії (0,7 %): почервоніння, припухлість та/або біль після введення золедронової кислоти.

Остеонекроз щелепи . Випадки розвитку некрозу (найчастіше щелепи) розвивались переважно у хворих на рак, які приймали бісфосфонати, включаючи золедронову кислоту. У багатьох із цих пацієнтів були ознаки місцевих інфекцій, включаючи остеомієліт, а більшість повідомлень стосувалися пацієнтів з онкологічними захворюваннями, у яких остеонекроз розвивався після видалення зуба чи інших стоматологічних операцій. Остеонекроз щелепи має багато підтверджених факторів ризику, включаючи діагноз раку, супутнє лікування (наприклад, хіміотерапія, антиангіогенні препарати, променева терапія, застосування кортикостероїдів)
та супутні захворювання (наприклад, анемія, коагулопатія, інфекція, стоматологічні захворювання в анамнезі). Рекомендовано уникати проведення стоматологічних втручань, оскільки процес одужання може бути тривалим.

У великому клінічному дослідженні за участю 7 736 пацієнтів спостерігався тільки 1 випадок розвитку остеонекрозу щелепи у пацієнта, якому вводили Акласту, і 1 випадок у пацієнта, який застосовував плацебо. Всі випадки закінчились нормалізацією стану.

Несумісність.

Розчин Акласти для інфузій не можна змішувати з розчинами, які містять кальцій. Акласту не слід змішувати або вводити внутрішньовенно з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності . 3 роки.

Умови зберігання.

Нерозкритий флакон не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати протягом 24 годин при температурі 2-8 ºC після розкриття флакона.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 100 мл розчину у флаконі. По 1 флакону в коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.