АЛЕКСАН раствор для инъекций и инф. 1000 мг фл. 20 мл №1

Для медицинского использования лекарственного средства

Алексан ^® .

( Алексан ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент : цитарабин;

1 мл раствора содержит 50 мг цитарабина;

Вспомогательные вещества : раствор лактата натрия, молочная кислота, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Инъекционный раствор и инфузионный раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачное бесцветное решение.

Фармакотерапевтическая группа .

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

ATH L01B код C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активный ингредиент Aleksan ^® представляет собой цитотоксическое соединение антиметаболитового класса, подгруппы антагонистов пиримидина. Антинопластическое действие цитарабина является специфическим фазой и обнаруживается только во время S-фазы клеточного цикла. На внутриклеточном уровне цитарабин превращается в активный метаболит цитараба-5'-трифосфата (Ara-TSF), механизм действия не полностью изучен. Вероятно, цитотоксическое действие Ara-TSF соединено, прежде всего, ингибируют ДНК полимеразы, хотя он также может быть объяснена включением цитарабина в молекуле ДНК и РНК. Было показано, что цитарабин имеет цитотоксическое воздействие на широкий спектр пролиферирующих культур клеток млекопитающих.

Фармакокинетика.

Поглощение

Цитарабин быстро метаболизируется, и в пероральном введении неэффективна. В желудочно-кишечном тракте поглощаются менее 20% введенной устной дозы.

С непрерывным внутривенным введением практически постоянная концентрация цитарабина в плазме достигается.

После подкожного или внутримышечного введения максимальная концентрация цитарабина в плазме крови достигается приблизительно 20-60 минут, но она значительно ниже внутривенного введения.

Существует значительная независимость концентрации концентраций цитарабина в плазме крови после введения одинаковых доз. Некоторые исследования показывают, что эти вариации могут быть прогностическим фактором в эффективности терапии - при высоких концентрациях крови в сыворотке крови более высокой вероятности гематологической ремиссии.

Распределение

Объем распределения цитарабина составляет 0,7 л / кг. Для профилактики и лечения нейрольликоза цитарабин следует использовать внутрикосифицированно, поскольку с внутривенным введением он проникает через барьер кровяных мозгов в ограниченном количестве. После интратекального введения цитарабин обнаруживается в плазме крови при очень низких концентрациях.

Метаболизм

Цитарабин быстро преобразуется с участием дезоксицитидиназы и других нуклеотидазов в его активной форме (цитараба-5'-трифосфат) путем фосфорилирования в лейкемиях взрывных клеток и здоровый костный мозг. Во время дальнейшей метаболической преобразования с участием цитидинезамаминов формируется неактивный метаболит урациларабинозида (1-β-D-арабинофурунсилорацил). Это происходит в основном в печени и в меньшей степени в других тканях и крови.

Считается, что отношение уровней дезоксицитидиназы и цитидинезамамины являются важным фактором, на который зависит чувствительность или устойчивость клетки к цитарабину.

Привязка к белкам

Небольшое количество цитарабина (13,3%) связывается с белками плазмы крови при концентрациях в диапазоне от 0,005 до 1 мг / л. Степень связывания не зависит от концентрации в указанном диапазоне.

Экскреция

Процесс устранения плазменного цитарабина крови после быстрой внутривенной инфузии имеет двухфазный характер. Период полураспада на начальной фазе распределения составляет около 10 минут, а во втором этапе вывода - 1-3 часа.

Приблизительно 80% дозы цитарабин выделяются с мочой в течение 24 часов, 90% - в виде неактивного метаболита и 10% - в виде неизменного исходного соединения.

Из-за низкой активности цитидинезамаминов в спинномозговой жидкости период полураспада цитарабина из тканей центральной нервной системы составляет 3-3,5 часа.

Клинические характеристики.

Индикация.

Достижение и поддержание ремиссии при остром не-лимфоблучестве лейкоз у взрослых и детей. Лечение других типов лейкозных, таких как острая лимфоцитарная лейкоза, хроническая миелоблачная лейкоз (взрывной кризис).

Профилактика или лечение лейкозной менингит является внутриустраивающим в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (метотрексат, гидрокортизон).

Alexan ^® может использоваться в форме монотерапии или в сочетании с другими антинопластичными средствами; Наилучшие результаты обычно достигаются в сложном лечении. Ремиссия, вызванная ALEKSAN ^® , краткосрочная без дальнейшей поддерживающей терапии.

Терапия лейкемии с высоким риском осложнений, огнеупорных лейкозных и рецидив острого лейкоза, независимо от сопутствующего использования противоопухолевых химиотерапевтических агентов с высокими дозами препарата.

В рамках комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения нейодкинской лимфомы у детей.

Препараты, активные ингредиенты которых представляют собой цитарабин, экспериментально используемый для лечения различных типов новообразований. В целом, в небольшом количестве пациентов с твердыми опухолями было положительным откликом на лечение.

Противопоказание.

Специальные меры безопасности.

Для интратекального применения препарат должен быть разбавлен только с 0,9% раствором хлорида натрия, который не содержит консервантов.

В манипуляциях с препаратом необходимо придерживаться правил обращения с цитотоксическими веществами. Меры должны быть приняты для предотвращения раствора растворов цитарабина на коже и слизистых оболочках. Если препарат все еще попал на кожу, пораженная площадь должна немедленно промывать большим количеством воды, а затем с помощью раствора мыло или бикарбоната натрия и искать доктора. Когда растворы раствора цитарабина в их глазах следует немедленно вымыть и стремиться помочь с офтальмологом.

Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Персонал, работающий с цитарабином, должен носить защитную одежду (очки, медицинские платья и одноразовые перчатки и маски). Специальный сайт (предпочтительно с ламинарным воздушным потоком должен быть назначен для разбавления раствора. Рабочая поверхность должна быть защищена путем поглощения бумаги с пластиковым основанием одноразового использования.

Неиспользованные остатки препарата и все инструменты и материалы, используемые для приготовления решения для инфузий и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии с утвержденной процедурой для использования отходов цитотоксических веществ.

Случайно пролитый или распыляемый препарат может быть инактивирован с помощью 5% раствора натриевого раствора гипохлорита или другого буферного раствора с рН 7-8 (например, фосфатно-буферный раствор). Все материалы, используемые в очистке, должны быть уничтожены таким же образом, как упомянуто выше.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия .

В комбинированной терапии цитарабина и другими онколитическими препаратами, миелосупрессивными препаратами, а также лучевой терапией могут увеличивать цитотоксические и иммуносупрессивные последствия этих препаратов. В таких случаях может потребоваться коррекция дозы.

5-фторцитозин не следует использовать одновременно с цитарабином, поскольку в таких случаях терапевтическая эффективность 5-фтороцитозина исчезает.

В период лечения цитарабином необходимо контролировать уровни дигоксина в плазме крови, поскольку даже одноразовое введение цитарабина может изменить концентрацию равновесия дигоксина в плазме. Однако цитарабин не влияет на концентрацию дигитоксина в плазме крови, поэтому необходимо учитывать целесообразность замены дикоксина к дигитоксину при лечении цитарабина.

Исследования in vitro показали, что цитарабин ослабляет влияние гентамицина относительно пневмонии Klebsiella . В случае неэффективности гентамицинтерапии необходимо изменить антибиотик.

При нанесении цитарабина в сочетании с другими цитотоксическими препаратами их токсическое действие усиливается, особенно на системе гематопоэза.

При комбинированном использовании флоцина и цитарабина эффективность лечения флушином уменьшается.

Использование живых вакцин у пациентов с уменьшенным иммунным ответом из-за действия химиотерапевтических препаратов, включая цитарабин, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. Во время терапии цитарабин не может быть выполнен вакцинацией с живыми вакцинами. Использование инактивированных вакцин допускается, но их эффективность может уменьшаться.

Особенности приложения.

Перед началом лечения Alexan ^® необходимо изучить функцию сердца и печени, а также анализ крови с определением основных гематологических параметров.

Основным токсическим эффектом цитарабина является мощное подавление функции костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в полости рта и функции печени.

Перед назначением подготовки цитарабина необходимо сравнить потенциальную выгоду для пациента и риск развития токсичных явлений.

С осторожностью необходимо запустить терапию у пациентов с предварительным ингибированием лекарств от функции костного мозга. Необходимо обеспечить условия и оборудование для лечения потенциально опасных осложнений, которые возникают в результате ингибирования функции костного мозга (инфекция в результате гранулоцитопении и нарушения других механизмов защиты организма, а также кровотечение из-за тромбоцитопении) Отказ В начале лечения необходимо контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови ежедневно.

Если ингибирование костного мозга под действием препарата привело к снижению количества тромбоцитов до 50 000 / мм ³ или снижения количества полиморфноблодных гранулоцитов до 1 000 / мм ³ и ниже, терапия должна быть приостановлена или изменился. Количество равномерных элементов в периферической крови может продолжать уменьшаться и после прекращения препарата в течение 5-7 дней, достигая минимального уровня 12-24 дней после отмены терапии. Если хранятся чтения, терапия может быть возобновлена ​​по чистым признакам восстановления функции костного мозга (на основе результатов последовательных исследований функции костного мозга). Пациенты, которые не используют препарат для достижения нормальных фигур однородных элементов в периферической крови, могут быть удалены из контроля.

Очевидно, что печень нейтрализует значительную часть дозы цитарабина. В частности, токсичные реакции из центральной нервной системы после лечения высокой дозы цитарабином, чаще у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью должны быть осторожны принимать препарат, возможно, в меньших дозах.

Во время лечения анафилактические реакции наблюдались с цитарабином. Анафилактическая реакция, возникшая сразу после внутривенного введения препарата и привела к кровообращению и дыханию, которое требует реанимации.

Лечение острой лейкологии следует проводить под контролем опытного онколога в больнице, поскольку такие пациенты требуют тщательного надзора и регулярного контроля печени, почек и основных гематологических параметров.

Рекомендуется регулярно определять уровни мочевой кислоты в крови и, при необходимости, назначают поддерживающую терапию (например, использование рекомбинантной увидительности оксидазы, аллопуринола, увеличение количества используемой жидкости), поскольку в результате Лизис неопластических клеток может развивать гиперуричемию. При лечении пациентов с большим количеством взрывных клеток или больших опухолевых масс (с неводжкинской лимфомой) требуется профилактика гиперирицемии.

Быстрое внутривенные инфузии препарата передаются лучше, чем медленные инфузии. С быстрым внутривенным введение препарата у пациентов, он часто кажется тошнотой и может наблюдаться через несколько часов после инъекции. Администрация препарата инфузией позволяет легко облегчить упомянутые проявления.

Алексан ^® не должен назначаться пациентам с острыми и серьезными инфекциями.

В дополнение к ожидаемым нежелательным эффектам системы гематопоэза цитараба может привести к серьезным, иногда угрожающим побочным эффектам от центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и легких.

В процессе высокой дозы терапии цитарабин должен регулярно исследовать функцией центральной нервной системы и легких. На фоне высокодозревой цитарабинской терапии его было сообщено появлением тяжелых токсичных реакций, иногда с летальным следствием, от центральной нервной системы (CNS), желудочно-кишечного тракта и легких (отличаются от тех, которые возникают, когда Получение стандартных доз препарата). Эти реакции включают в себя: обратимое повреждение роговицы и геморрагическим конъюнктивитом, которые можно избежать или минимизировать свои проявления путем предотвращения глазных капель, содержащих кортикостероиды; В большинстве случаев обратимые нарушения функции мозга и мозжечка, включая изменение личности, сонливость и запятую, судороги; Язвы кишечного тракта с тяжелым курсом, в том числе кистозным пневмуматозом кишечника, что приводит к перитониту; сепсис и абсцес печени; отек легочной местности, повреждение печени гипербилирубинемией; Некроз кишечника и некротического колита. У двух взрослых пациентов с острой не лимфоцитарной лейкозкой, периферической моторной и сенсорной нейропатией, разработанной после уплотнения высоких доз цитарабина, данорубицина и аспарагиназы. Пациенты, использующие обработку доз с высоким содержанием цитарабина, должны быть осмотрен на наличие симптомов невропатии, поскольку может потребоваться отрегулировать режим дозировки во избежание необратимых неврологических расстройств.

У детей с острым минолопом после интратекального и внутривенного использования цитарабина в обычных дозах, в сочетании с другими препаратами, прогрессирующим восходящим параличом, что привело к смертельному следствию.

Ингибирование иммунитета / повышенная тенденция к инфекциям

Внедрение живых или ослабленных живых вакцин для пациентов, иммунитет которых ослабляется из-за приема химиотерапевтических препаратов, включая цитарабин, может привести к развитию серьезных или летальных инфекций. Пациенты, получающие цитарабин, должны избегать вакцин против вакцин. Можно ввести инактивированные или убитые вакцины, но ответ на такие вакцины может быть слабее.

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с использованием цитарабина в качестве монотерапии или в сочетании с другими иммуносупрессивными агентами в дозах, которые подавляют клетки или гуморальному иммунитете. Эти инфекции могут быть плохо выражены, но могут быть тяжелыми и даже смертельными.

У пациентов, которые использовали лечение цитарабином в сочетании с другими препаратами, был наблюдается острый панкреатит.

После исчезновения взрывных клеток в периферической крови рекомендуется проводить непрерывный мониторинг костного мозга, поскольку ингибирование его деятельности может вызвать серьезные, иногда смертельные последствия (инфекционные осложнения в результате гранулоцитопении и других нарушений иммунной системы, Вторичные кровоизлияния из-за тромбоцитопении). После повторного внутривенного использования препарата на несколько часов могут возникнуть тошнота или рвота. Такие реакции можно избежать при введении препарата инфузией. Сообщалось, что боли в животе (перитоните) и гуаяк-позитивном колите с сопутствующими нейтроператором и тромбоцитопенией у пациентов, получающих терапию со стандартными дозами цитарабина в сочетании с другими препаратами. У таких пациентов наблюдалось клинический ответ на справедливое лечение.

Необходимо регулярно промыть глаза, чтобы предотвратить охтальмологические осложнения.

В случае серьезных реакций из желудочно-кишечного тракта назначаются поддерживающие лечение.

Пациенты с началом терапии с цитарабинским язвом желудочно-кишечного тракта должны находиться под тщательным наблюдением за своевременное обнаружение признаков кровотечения.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 4 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C і протягом 24 годин у разі зберігання при температурі не вище 25°C.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю і умовами його зберігання повинен стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C або 12 годин при температурі не вище 25°C, якщо тільки розчин не готувався у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Застосування у період вагітності або годування груддю .

Порушення фертильної функції

Через потенційно можливий розвиток відхилень під час терапії цитотоксичними препаратами, особливо протягом першого триместру, для пацієнток, які вагітні чи можуть завагітніти під час прийому цитарабіну, необхідно виконати оцінку потенційного ризику для плода і доцільності збереження вагітності. Є певний, але значно менший ризик, якщо терапію розпочинають протягом другого або третього триместрів. Хоча існують випадки народження здорових дітей жінками, які отримували лікували цитарабіном протягом усіх трьох триместрів, за такими дітьми необхідний подальший медичний нагляд.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом шести місяців після закінчення терапії цитарабіном.

У пацієнтів, які проходять терапію цитарабіном, особливо в комбінації з алкілуючими агентами, можливе пригнічення функції статевих залоз і, як наслідок, аменорея або азооспермія. Оскільки лікування цитарабіном може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які бажають стати батьками у майбутньому, необхідно потурбуватися про кріоконсервацію їх сперми до початку терапії.

Вагітність

Дослідження щодо застосування препарату вагітним жінам не проводились. Для деяких видів тварин цитарабін є тератогенною речовиною. Цей препарат слід призначати вагітним або жінкам, які можуть бути вагітними, лише у разі, коли потенційна користь для матері більша за потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку рекомендується запобігати виникненню вагітності, тобто застосовувати відповідні засоби контрацепції.

У жінок, які застосовували цитарабін під час вагітності (як монотерапію чи у комбінації з іншими препаратами), народжувалися здорові діти. Деякі діти були недоношеними або народилися з низькою масою тіла. За деякими дітьми проводили спостереження протягом періоду від 6 тижнів до 7 років після впливу препарату, і не було виявлено жодних патологій. Одна дитина померла через 80 днів від гастроентериту. Повідомлялося про 2 випадки вроджених патологій, зокрема, коли плід зазнав впливу системної терапії цитарабіном, яку застосовували жінці протягом першого триместру вагітності. Зазначені патології включають дефекти дистальних відділів верхніх і нижніх кінцівок та деформацію кінцівок і вух.

Повідомлялося про розвиток панцитопенії, лейкопенії, анемії, тромбоцитопенії, відхилення рівня електролітів, скороминущої еозинофілії, підвищенні рівня IgM та гіперпірексії, сепсису та летальних випадків протягом неонатального періоду в дітей, які зазнали впливу цитарабіну в утробі. Деякі з цих дітей були недоношеними.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується препарат у грудне молоко. У зв'язку з тим, що багато ліків екскретуються у грудне молоко, та через потенційний ризик розвитку побічних реакцій, спричинених цитарабіном, необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення прийому лікарського засобу, беручи до уваги користь від застосування препарату для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами .

Цитарабін чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак якщо у пацієнта спостерігаються такі побічні ефекти, як блювання, запаморочення і офтальмологічні порушення, йому не слід керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Алексан ^® потрібно здійснювати під наглядом досвідченого лікаря-онколога або гематолога в умовах спеціалізованого стаціонару з відповідним лабораторним і реанімаційним забезпеченням.

Алексан ^® можна застосовувати як монотерапію, але частіше його призначають у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами.

Застосування розчинників із вмістом консервантів, зокрема для інтратекального введення або при високодозовій терапії, заборонено.

Розчин для інфузій готують шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

При введенні шляхом швидкої внутрішньовенної інфузії пацієнти можуть переносити вищі дози цитарабіну, ніж при введенні шляхом повільної інфузії. Це явище пов'язане зі швидкою інактивацією і короткою експозицією високих концентрацій цитарабіну після швидкого внутрішньовенного введення препарату. При обох способах застосування нормальні і неопластичні клітини реагують на терапію подібним чином і дотепер не було продемонстровано явної клінічної переваги швидкої або повільної внутрішньовенної інфузії.

Дози і схеми лікування обирають з урахуванням діагнозу і стану хворого.

Алексан ^® можна вводити шляхом внутрішньовенної інфузії або ін'єкції, а також підшкірно та інтратекально. Стандартна доза для підшкірного застосування становить 20-100 мг/м ² поверхні тіла залежно від показань та режиму дозування.

Індукція ремісії при лейкозі

Тривале застосування

Рекомендована доза для болюсної ін'єкції становить 2 мг/кг маси тіла на добу протягом 10 днів. Кількісний аналіз крові слід проводити щоденно. За відсутності терапевтичного ефекту та ознак токсичності дозу можна збільшити до 4 мг/кг маси тіла на добу. Застосування такої дози можна продовжувати до появи терапевтичної відповіді або ознак токсичності. За умов застосування вищенаведеної дози токсичні симптоми спостерігаються майже в усіх пацієнтів.

Дозу 0,5-1,0 мг/кг маси тіла на добу можна вводити шляхом інфузії протягом не більше 24 годин. У більшості пацієнтів задовільний результат спостерігається вже після першої години інфузії. Через 10 днів дозу можна збільшити максимум до 2 мг/кг маси тіла на добу та застосовувати до появи ознак токсичності або до досягнення ремісії.

Переривчаста терапія

Цитарабін вводять внутрішньовенно протягом 5 днів поспіль у дозах 3-5 мг/кг маси тіла на добу. Лікування повторюють після перерви, що триває від 2 до 9 днів. Такий режим лікування слід продовжувати до появи ознак токсичності або досягнення ремісії.

Появу ознак відновлення кісткового мозку можна очікувати через 7-64 дні (у середньому 28 днів). Стандартну дозу можна поступово збільшити, якщо немає ознак токсичності чи спостерігається ремісія за умов стандартного режиму дозування.

Найчастіше препарат вводять шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії або швидких внутрішньовенних інфузій.

Тривалість і частота курсів лікування визначаються з урахуванням клінічного стану і показників функції кісткового мозку.

Підтримуюче дозування

Ремісію, що була досягнута із застосуванням цитарабіну та/або інших препаратів, можна підтримувати, застосовуючи 1-2 внутрішньовенних або підшкірних введення препарату Алексан ^® на тиждень у дозі 1 мг/кг маси тіла.

Терапія неходжкінських лімфом

Лікування дорослих. Застосовують різні схеми поліхіміотерапії.

Лікування дітей. Застосовують різні схеми лікування неходжкінської лімфоми у дітей, залежно від стадії захворювання і гістологічного типу пухлини (зокрема терапію за протоколом BFM). Детальну інформацію з цього приводу наведено у відповідній медичній літературі.

Терапія високими дозами

При високодозовій терапії Алексан ^® зазвичай вводять у дозі 2-3 г/м ² поверхні тіла шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю 1-3 години з інтервалами 12 годин протягом 4-6 днів.

Інтратекальне застосування

Застосування препарату Алексан ^® у вигляді монотерапії шляхом інтратекального введення чи в комбінації з метотрексатом (15мг/м ² ) та гідрокортизоном (15мг/м ² ) залежить від конкретного випадку (фокальне ураження центральної нервової системи при лейкозі може не відповідати на інтратекальне лікування препаратом Алексан ^® , тому застосування променевої терапії є більш доцільним).

Застосовують різні схеми інтратекального лікування цитарабіном. Зазвичай препарат вводять у дозах від 5 до 75 мг/м ² поверхні тіла, найчастіше в дозі 30 мг/м ² поверхні тіла один раз на 4 дні доки показники спинномозкової рідини не досягнуть нормальних значень (з наступним додатковим лікуванням). Дозування залежить від типу та тяжкості неврологічної симптоматики, а також ефективності попередньої терапії.

Якщо потрібен розведений розчин для інтратекального застосування, препарат розводять лише 0,9 % розчином натрію хлориду, що не містить консервантів.

Пацієнти з печінковою та нирковою недостатністю.

Пацієнтам з порушенням функції печінки або нирок препарат застосовують з обережністю, можливо в знижених дозах. Токсичні реакції з боку ЦНС після високодозного лікування цитарабіном є більш імовірними у пацієнтів із нирковою та/або печінковою недостатністю.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку гірше переносять токсичні побічні ефекти, тому слід посилити контроль за станом пацієнтів літнього віку через можливий розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. За необхідності слід призначити підтримуюче лікування. У пацієнтів віком понад 60 років високодозову терапію можна застосовувати тільки після проведення ретельної оцінки співвідношення користь-ризик.

Немає чітких даних щодо безпеки застосування препарату дітям. Схеми дозування для дітей аналогічні до схем лікування дорослих. Повідомляли про виникнення відстроченого прогресуючого висхідного паралічу, що призводив до летального наслідку, у дітей із гострим мієлоцитарним лейкозом після інтратекального та внутрішньовенного введення цитарабіну у стандартних дозах у комбінації з іншими препаратами.

Діти.

Препарат застосовують у педіатричній практиці.

Передозування.

При передозуванні цитарабіну можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку, наслідком чого можуть бути масивні кровотечі, розвиток інфекцій, що загрожують життю, а також нейротоксичні ураження. Застосування 12 внутрішньовенних інфузій тривалістю 1 година кожні 12 годин у разовій дозі 4,5 г/м ² спричинює необоротні й летальні токсичні ураження центральної нервової системи.

У разі передозування препарат відміняють і вживають відповідних підтримуючих заходів (переливання цільної крові або тромбоцитарної маси, антибіотикотерапія).

При випадковому тяжкому передозуванні під час інтратекального введення препарату необхідно забезпечити дренаж СМР з обмінним введенням ізотонічного розчину натрію хлориду.

Цитарабін виводиться шляхом гемодіалізу. Проте відомостей щодо ефективності цього методу при передозуванні немає.

Оскільки специфічного антидоту цитарабіну не існує, слід бути дуже уважним при введенні кожної дози цитарабіну.

Побічні реакції.

Побічні ефекти при лікуванні цитарабіном є дозозалежними. Найчастіше спостерігаються пригнічення системи кровотворення та небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

При стандартному режимі дозування відзначалися панкреатит, поява ластовиння, висипання; реакції у місці введення. При лікуванні за допомогою стандартних схем дозування цитарабіну в комбінації з іншими препаратами пацієнти повідомляли про біль у животі (перитоніт) та коліт із позитивною реакцією на приховану кров із супутніми нейтропенією та тромбоцитопенією. Пацієнти реагували на консервативне медикаментозне лікування.

У дітей із гострим мієлоцитарним лейкозом повідомлялося про відстрочений прогресуючий висхідний параліч, що призводив до летального наслідку, після інтратекального та внутрішньовенного введення цитарабіну у стандартних дозах у комбінації з іншими препаратами.

Інфекції та інвазії

Пневмонія, сепсис, флегмона в місці ін'єкції.

Вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитичні або сапрофітні інфекційні ураження будь-якої локалізації можуть пов'язуватись із застосуванням цитарабіну як монотерапії чи в комбінації з іншими імуносупресивними препаратами в імуносупресивних дозах, що негативно впливають на клітинний або гуморальний імунітет. Такі інфекції можуть бути слабко виражені, проте можуть набувати тяжкого перебігу, іноді з летальним наслідком.

Синдром цитарабіну

Він характеризується гарячкою, міалгією, болем у кістках, зрідка болем у грудній клітці, макулопапульозним висипом, кон'юнктивітом та загальною слабкістю. Зазвичай він спостерігається через 6-12 годин після застосування препарату. Доведено ефективність кортикостероїдів для лікування та профілактики цього синдрому. Якщо визначено, що симптоматика піддається лікуванню, слід призначити кортикостероїди та не припиняти лікування препаратом.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Анемія, мегалобластоз, лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, ретикулоцитопенія, кровотечі.

З боку імунної системи

Алергічний набряк, анафілаксія (був відмічений один випадок розвитку кардіопульмонального шоку відразу ж після внутрішньовенного введення цитарабіну, що вимагало застосування реанімаційних заходів).

З боку серцевої системи

Перикардит, біль у грудях. У поодиноких випадках спостерігаються аритмія, кардіоміопатія.

З боку нервової системи

Головний біль, запаморочення, неврит; при лікуванні високими дозами – дисфункція головного мозку і мозочка з такими проявами, як сплутаність свідомості, дизартрія, ністагм, судомні напади (при інтратекальному введенні), периферична нейропатія, нейротоксичність.

Також спостерігалася параплегія (при інтратекальному введенні). Іноді виникають некротизуюча лейкоенцефалопатія, квадриплегія (при інтратекальному введенні).

Ймовірність нейротоксичних ефектів вища при:

З боку органів зору

Оборотний геморагічний кон'юнктивіт (з такими проявами, як фотофобія, печія або біль в очах, порушення зору, виражена сльозотеча; може супроводжуватись висипом), кератит. Для профілактики розвитку геморагічного кон'юнктивіту рекомендується місцеве застосування глюкокортикостероїдів. Можлива сліпота (після інтратекального застосування цитарабіну).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Пневмонія, задишка, інтерстиціальний пневмоніт, раптовий респіраторний дистрес-синдром, який прогресує до набряку легенів, біль у горлі.

З боку шлунково-кишкового тракту

Запалення або утворення виразок у ротовій порожнині та анусі, запалення слизових оболонок, утворення виразок у стравоході, стоматит, анорексія, дисфагія, абдомінальний біль, нудота, блювання, діарея.

Також можливі езофагіт, кістозний пневматоз кишечнику, некротизуючий коліт, перфорація шлунково-кишкового тракту, нудота, блювання після інтратекального застосування, перитоніт.

З боку нирок та сечовидільної системи

Ниркова недостатність, затримка сечі.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Еритема, бульозний дерматит, кропив'янка, васкуліт, алопеція (оборотні). Повідомлялося про такі явища, як пігментація шкіри, панікуліт у місці ін'єкції, виразки на шкірі, свербіж, печіння і біль у долонях і підошвах. Є окремі повідомлення про нейтрофільний екзокринний гідраденіт.

З боку скелетно-м'язової системи та м'яких тканин

Міалгія, артралгія, інколи рабдоміоліз.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Біль у грудях, гарячка, тромбофлебіт в місці ін'єкції, гіперурикемія.

Може виникнути пропасниця після інтратекального застосування.

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівнів печінкових ферментів (оборотне), печінкова дисфункція, жовтяниця.

Інтратекальне введення

Інтратекальне введення цитарабіну може призвести до системної токсичності, тому показаний ретельний нагляд за системою кровотворення. Може бути потрібне коригування антилейкозної терапії. Значно виражена токсичність виникає рідко. До побічних реакцій, що найчастіше виникають при інтратекальному введенні, належать нудота, блювання та гарячка. Ці реакції виражені слабко та зникають самі по собі. Повідомлялося про розвиток параплегії. Повідомлялося про розвиток некротичної лейкоенцефалопатії з судомами або без них; у деяких випадках пацієнтам вводили інтратекально метотрексат і гідрокортизон, а також застосовували опромінення ЦНС. Повідомлялося про ізольовану нейротоксичну дію. Двоє пацієнтів у стані ремісії, яких лікували за допомогою комбінованої системної хіміотерапії, профілактичного опромінення ЦНС та інтратекального введення цитарабіну, втратили зір. При одночасному застосуванні цитарабіну інтратекально та внутрішньовенно протягом декількох днів існує ризик виникнення токсичних реакцій з боку спинного мозку, проте при лікуванні серйозних захворювань, що небезпечні для життя, лікар на свій розсуд призначає подальше інтратекальне та внутрішньовенне застосування препарату.

Побічні реакції при застосуванні високих доз цитарабіну, відмінні від тих, що зустрічаються на тлі терапії звичайними дозами

При використанні схем із застосуванням високих доз: сепсис, інтерстиціальний пульмоніт; порушення концентрації, дизартрія, атаксія, тремор, ністагм, головний біль, сплутаність свідомості, запаморочення, кома.

Гематологічна токсичність:

Проявом гематологічної токсичності є значна панцитопенія, що може тривати 15-25 днів, разом з аплазією кісткового мозку більш тяжкого ступеня, ніж при застосуванні звичайних доз.

З боку шлунково-кишкової системи

На додаток до звичайних симптомів, при застосуванні високих доз цитарабіну можуть розвиватись більш серйозні реакції. Повідомлялося про випадки прориву кишечнику або некрозу з непрохідністю та перитоніту.

Після високодозової терапії спостерігались абсцеси печінки, пошкодження печінки з гіпербілірубінемією, синдром Бадда-Кіарі (тромбоз печінкових вен) та панкреатит.

Розлади нервової системи: кома або порушення функції головного мозку та мозочка, в тому числі зміна особистості, сонливість і судоми; периферичні моторні та сенсорні нейропатії.

Розлади зору: токсична дія на рогівку, геморагічний кон'юнктивіт.

Розлади серцевої діяльності: кардіоміопатія з летальним наслідком.

Інші. Після терапії цитарабіном відмічались кардіоміопатія та рабдоміоліз. Повідомлялось про один випадок анафілаксії, наслідком якої стала зупинка серця і яка потребувала застосування заходів реанімації. Така реакція виникла одразу після внутрішньовенного введення цитарабіну.

Повідомлялося, що після експериментальної терапії високими дозами цитарабіну з приводу рецидивів лейкозу спостерігався респіраторний дистрес-синдром, який швидко прогресував до набряку легенів і кардіомегалії, яка визначалася рентгенологічним методом. Зафіксовано летальний випадок.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини : шкірний висип із подальшою десквамацією, алопеція.

У деяких пацієнтів у місці ін'єкції або інфузії виникав тромбофлебіт, деякі пацієнти повідомляли про виникнення болю та запалення в місцях підшкірних ін'єкцій. Проте в більшості випадків препарат переноситься добре.

У поодиноких випадках повідомлялося про висип на шкірі, що призводив до десквамації. Повна алопеція є більш поширеною реакцією на високодозну терапію, ніж на стандартну програму лікування.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Розчин для інфузій готують шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Алексан ^® не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Була виявлена фізична несумісність цитарабіну з гепарином, інсуліном, метотрексатом, 5‑фторурацилом, нафциліном, оксациліном, бензилпеніциліном і метилпреднізолону натрію сукцинатом.

Упаковка.

По 10 мл (500 мг), або по 20 мл (1000 мг), або по 40 мл (2000 мг) у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою з каучуку з фторполімерним покриттям і обтискним алюмінієвим ковпачком; 1 флакон у картонній коробці разом з інструкцією для медичного застосування.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності .

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.