АЛИМТА порошок лиофил. д/п конц. д/инф. 500 мг фл. №1

Для медицинского использования лекарственного средства

Аликта

(Алимта)

Место хранения:

Активное вещество: пеметрекс;

1 бутылка содержит 500 мг Pemetreksedu pemetreksedu как гептагидрат динатрия;

Вспомогательные вещества: маннит (E 421), разбавленная соляная кислота, гидроксид натрия, вода для инъекций, азот.

Лекарственная форма. Лиофилисаты для решения для инфузии.

Основные физические и химические свойства: лиофилизация от белого до светло-желтого или зеленого желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код ATC A04 L01V.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика .

Алимта (Pemetreksed) представляет собой противораковую антыфолатное означает многонаправленное действие, которое привело к разбитым фолацзалежным основным метаболическим процессам, необходимым для репликации клеток.

Исследования in vitro продемонстрировали, что подавляет Pemetreksed TymidylatsynteTazu (TS), дегидрофолатрередуктазу (DHFR) и хлицинмид-рьюуклеотид-формилтрансферазу (HARFT), который представляет собой основные фолацлалзалежные ферменты для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов De Novo. Транспортировка пеменщиков в клетки происходит из-за уменьшенного носителя фолата и транспортных систем Mebrannoho белка, который связывает фолат. Однажды в клетке пеменщики быстро преобразуются в полихлютаматические формы с ферментом фолильполигиатаматцетазы. Полигилютаматни Кумулювская форма в клетках и еще более мощными ингибиторами Ts и harft. Polihlyutamatsiya - это процесс, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени - в здоровых тканях. Метаболиты Polihlyutamatu имеют более длительный внутриклеточный период полураспада, что приводит к более длинным действию лекарственного средства в злокачественных клетках.

Эксперименты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергетические эффекты в сочетании с цисплатином пеметрекседом.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства Pemetreksedu учились в 426 больных раком с множеством опухолей после единого применения в качестве монотерапии на 10-минутную инфузию в дозе от 0,2 до 838 мг / м ^2. Pemetreksed Устойчивый объем распределения, равный 9 л / м ^2. Исследования in vitro показали, что примерно на 81% связаны с плазменными белками Pemetreksedu. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеменс ограничен средневековой метаболизм; 70-90% дозы выводится в основном в моче, без изменений в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что Pemetreksed активно выделяет OAT3 (транспортер органических анионов).

Pemetreksedu Общая плазменная очистка 91,8 мл / мин, а полувывод в плазме - 3,5 часа у пациентов с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина 90 мл / мин).

Разница в оформлении у пациентов является умеренная и составляет 19,3%. Pemetreksedu Общая системная экспозиция (AUC) и максимальная концентрация плазмы увеличивается пропорционально увеличение дозы. Фармакокинетика Pemetreksedu является постоянным над несколькими циклами лечения.

В фармакокинетических свойствах Pemetreksedu не влияет на использование сопутствующего цисплатина. Пероральные добавки фолиевой кислоты и внутримышечных добавок _{витамина B12} не влияли на фармакокинетику пеметрексуду.

Клинические характеристики.

Индикация.

Злокачественная плевральная мезотелиома.

Алимта в сочетании с цисплатином указывается для лечения пациентов с неразумной злокачественной плевральной мезотелиомой.

Недрибноктитивный рак легких.

Алимта в сочетании с Cisplatin указывается для лечения пациентов с метастатическим или минцеворозными судами.

Алимта обозначается как монотерапия для технического обслуживания лечения пациентов с метастатическим или минцеворожным недрибноктитическим неплоскоктивным раком легких, у которого не было прогрессирования заболевания после химиотерапии Platinum.

Алимта обозначается как монотерапия для лечения пациентов с метастатическим или минцеворожным дожным недорогим недвижественным неплоскоктивным раком легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период грудного вскармливания.

Сопутствующее использование вакцины желтой лихорадки.

Специальные меры безопасности .

Как и во время других потенциально токсичных противоположных агентов, следует уделять большое внимание мерам безопасности в приготовлении и применении раствора Pemetreksedu для инфузии. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор Pemetreksedu попадает на вашу кожу, немедленно промойте кожу мылом и водой. Если решение Pemetreksedu появилось на слизистой оболочке, промыть водой. Пеметрекс не вызывает волдырей. Нет конкретного противояма для устранения кровотечения в результате применения пеметрекседа. Было несколько случаев кровоизлияния, вызванные пеменщиками, которые не были классифицированы как серьезные исследователи. Кровоизлияние следует обрабатывать в соответствии с местными стандартами.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Pemetreksed получены в основном почек без изменений трубчатой ​​секрецией или менее гломерелярной фильтрацией. Сопутствующее введение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петли диуретики, платиновые препараты, циклоспорин) могут привести к снижению оформления пеметрекседу. Такая комбинация должна использоваться с осторожностью. При необходимости зазор креатинина следует внимательно контролировать.

Сопущенное использование веществ, которые также выделяются из организма трубчатой ​​секрецией (пробанецид, пенициллин), могут потенциально привести к снижению оформления пеметрекседу. Осторожно сочетают эти препараты с пеменщиком. При необходимости зазор креатинина следует внимательно контролировать.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин), высокие дозы нестероидальных противовоспалительных препаратов (NSAID, такие как ibuprofen> 1600 мг / день) и аспирин (≥ 1,3 г / день) могут снизить выход Пеметрексуду и таким образом, увеличьте заболеваемость неблагоприятными реакциями. Следовательно, осторожность следует использовать с высокими дозами НПВП или аспирина с пациентами Pemetreksedom с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин).

Пациенты с почечной недостаточностью мягкой до умеренного (клиренс креатинина 45-79 мл / мин), сопутствующее использование Pemetreksedu с НПВП (например, ибупрофен) или аспирина при более высокой дозировке следует избегать в течение 2 дней до использования пеметрекседа дня и во время его использования через 2 дня после Отказ

При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с НПВП, которые имеют длительный период полураспада, такие как Пироксикам или Рофекоксиб, сопутствующее использование этих препаратов у пациентов с почечной недостаточностью, мягким до средней степени тяжести, должно быть прекращено за 5 дней до использования Pemetreksedu в день применения, и через 2 дня после. Если сопутствующее использование необходимых NSAIDS необходимо тщательно контролировать пациента о последствиях токсичности, особенно миелосупрессивной и желудочно-кишечной токсичности.

Пеменщики подвергаются незначительному метаболизму печени. Результаты исследований in vitro с микросом печени человека дают предполагает, что клинически значимые пеменщики не подавляют зазор лекарств, метаболизируемых через CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всему цитотоксину.

Из-за повышенного риска угловых углов крови рак часто используют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная изменчивость статуса коагуляции при заболеваниях и вероятности взаимодействия пероральных антикоагулянтов и противоречивых препаратов химиотерапии требует повышенной частоты мониторинга INR (международное нормализованное соотношение), если было принято решение о устных антикоагулянтах.

Сопутствующее использование противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - из-за риска смертельного обобщенного заболевания вакцин.

CoAdministration не рекомендуется: живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой совокупное использование противопоказано) - из-за риска системного, возможно, фатального, заболевания. Риск увеличивается, если у пациента уже существует иммуносупрессия из-за болезни. В этом случае используйте инактивированную вакцину, когда кто-то существует (полиомиелит).

Особенности приложения.

Pemetreksed может подавлять функцию костного мозга, проявляющуюся как нейтропению, тромбоцитопению и анемию (или панцитопению); Миелосупрессия обычно токсична, которая ограничивает дозу. Пациенты Miyelosupresiyuuu должны контролироваться во время лечения. Пациенты Pemetreksed не должны использоваться для возврата абсолютного количества нейтрофилов (ACN) до значения ≥ 1,5 к10 ⁹ / л и числа тромбоцитов до значений ≥ 100 x10 ⁹ / л. Уменьшение дозы в последующих циклах на основе следующих показателей, полученных из предыдущего лечения: минимум ACN, количество тромбоцитов и максимальные нетемтолологические сильные признаки токсичности.

Менее распространенная гематологическая токсичность и снижение токсичности и нетемтологичных 3/4-й степени, такие как нейтропения, лихорадочная нейтропения и нейтропеническая инфекция 3/4-й степени наблюдаются, если ранее использовали фолиевую кислоту и витамин B _12. Следовательно, пациенты, получающие терапию ПеменЭкседа, должны получать фолиевую кислоту и витамин _B12 в качестве профилактической меры для снижения токсичности, связанной с терапией.

Скинские реакции наблюдались у пациентов, которые не получали кортикостероиды. Предварительная обработка с дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшить заболеваемость и тяжесть кожных реакций.

Клинический опыт с препаратом у пациентов с зазором креатинина ниже 45 мл / мин ограничен, поэтому такие пациенты не должны использоваться пеметрекс.

Пациенты с почечной недостаточностью мягким до умеренного рекомендуется избегать нестероидальных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и аспирин (> 1,3 г / день) в течение 2 дней до использования Pemetreksedu в день применения, и в течение 2 дней после.

Пациенты с почечной недостаточностью мягкой до умеренной, который спроектирован Pemetreksedom Therapy, терапия НПВП с более длительным периодом полураспада должна быть остановлена ​​за 5 дней до лечения, в день применения, и в течение 2 дней после пеметрекседа.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как монотерапия Pemetreksedom и при использовании в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов с такими расстройствами произошло фактор риска для почечных расстройств, включая обезвоживание, гипертонию или диабет.

ВЛИЯНИЕ НА ПЕМЕТРЕКСОВЫЕ ЖИВОЖДЫЕ ЖИВОЖДЫ, такие как плевральные луки и асциты, не полностью установлены. Изучение 2-й фазы Pemetreksedu с участием 31 пациента с одиночными опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях не было обнаружено никакой разницы в нормализованности для концентраций дозы плазмы или оформления пеметрекседа дозы по сравнению с пациентами, которые не имели жидкости в серозных полостях. Следовательно, перед назначением Pemetreksedu пациентов со значительным объемом брюшной жидкости следует учитывать ли дренаж.

Была суровая обезвоживание, связанная с желудочно-кишечной токсичности Pemetreksedu в сочетании с цисплатином. Следовательно, пациенты должны получить адекватное антериетическое лечение и соответствующую гидратацию до и / или после лечения.

Серьезные сердечно-сосудистые инциденты, в том числе инфаркт миокарда и цереброваскулярное авария, нечасто наблюдаемые в клинических испытаниях, Пеметрекдуду, как правило, назначенная комбинация Pemetreksedu с другими цитотоксическими агентами. Сообщалось, что большинство пациентов с такими случаями имели предыдущие факторы сердечно-сосудистых риска.

Большинство пациентов с раком обладают иммуносупрессивным статусом, поэтому объединенное использование ослабленных вакцин не рекомендуется.

Пеменщики могут вызывать генетические расстройства. План воспитания населенного населения не рекомендуется во время лечения Pemetreksedom и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать контрацепцию или воздерживаться от секса. Учитывая свойство Pemetreksedu, вызывает необратимое бесплодие, мужчины рекомендуются принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Женщины, которые могли бы забеременеть, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения Pemetreksedom.

Случаи «радиационной памяти» у пациентов, леченных в предыдущие недели или годы.

Препарат содержит приблизительно 54 мг натрия на сагит на флакон, должны рассматриваться у пациентов, которые находятся на диете с контролируемым натрием.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Контрацепция.

Женщины, которые могли бы забеременеть, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения Pemetreksedom. Пеменщики могут вызывать генетические расстройства.

Беременность.

Никаких данных об использовании Pemetreksedu беременна, но, как и другие антиметаболиты, Pemetreksed может вызвать серьезные дефекты рождения при использовании во время беременности. Исследования на животных нашли репродуктивную токсичность. Не используйте Pemetreksed во время беременности, за исключением случаев срочных потребностей, и после тщательной оценки преимуществ для беременных женщин и риска для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, попадают ли Пеметрекс в грудное молоко. Возможна возникновение побочных реакций у младенцев, которые грудны. Следовательно, грудное вскармливание должно быть прекращено при лечении пеметрекседа.

Возможность влиять на скорость реакции при движении автомобильным транспортом или работать с другими механизмами.

Никаких исследований по воздействию препарата на скорость реакции при движении или других механизмах не проводится. Однако сообщалось, что Pemetreksed может вызвать усталость, поэтому пациенты должны быть осторожны во время вождения или других механизмов.

Способ применения и доза.

Препарат следует использовать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевых препаратов.

Комбинация цисплатина.

Рекомендуемая доза препарата Алима составляет 500 мг / м ² площадь поверхности тела (BSA) в качестве внутривенного инфузии, вводимого в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м ² BSA в качестве инфузии, вводимая в течение 2 часов, примерно в 30 минутах после инфузии пеметрексуду первого дня каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получить адекватную антимертическую терапию. Правильное увлажнение пациента должно проводиться до или / и после введения цисплатина.

Использование в качестве монотерапии.

НЕДРИБНОКЛИИТННОХО для лечения рака легких (NSCLC) после того, как ранее держал химиотерапию, рекомендуемая доза препарата Alimta представляет собой 500 мг / м ² BSA в качестве внутривенного инфузии, вводимого в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Ежедневное успокоение

В целях уменьшения частоты и тяжести кожных реакций от кортикостероидов следует использовать за день до назначения Пеметрексуду, день его назначения и день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона, вводимого устно в два раза в день.

Чтобы уменьшить токсичность у пациентов, получающих лечение пеменщиком, назначать агентов фолиевой кислоты или многовитамина, содержащую фолиевую кислоту (350-1000 мг) в день. В течение семидневного периода до первой дозы Pemetreksedu следует принимать не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, потребление фолиевой кислоты должно продолжаться в течение просмотра терапии и в течение 21 дня после последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин B ₁₂ внутримышечно 1 каждый день в течение недели до первой дозы и пеметрекседа 1 раз каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина B ₁₂ могут быть сделаны день входа Pemetreksedu.

Мониторинг.

У пациентов, получавших Pemetreksed перед каждым администрацией, следует проверять производительность крови, в том числе дифференцированное значение крови на крови (WCC) и количество тромбоцитов. Перед каждой химиотерапией следует проводить биохимические анализы крови для оценки функции печени и почек. Количество абсолютного нейтрофила (АНК) должно быть ³ 1,5х10 ⁹ / л и тромбоциты - ³ 100H10 ⁹ / л до любого цикла химиотерапии.

Кліренс креатиніну має бути ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж в 1,5 раза перевищувати нормальний. Рівень лужної фосфатази (АР), АлАт та АсАт не повинен перевищувати норму більше ніж в 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівнів ферментів АР, АлАт та АсАт до 5 разів понад норму за умови наявності пухлини печінки.

Модифікація дози .

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1-3, що відповідають застосуванню Алімти як монотерапії або у комбінації з цисплатином.

Таблиця 1

Модифікація дози Алімти (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Гематологічна токсичність

^а Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США, (СТС v2.0; NCI 1998) відповідають визначенню кровотечі ³ CTC 2-го ступеня.

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ³ 3 ступеня введення Алімти слід припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали вихідним перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію слід відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 2.

Таблиця 2

Модифікація дози Алімти (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Негематологічна токсичність ^a,b

^a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

^b Окрім нейротоксичності.

Рекомендована модифікація дози Алімти та цисплатину у разі нейротоксичності наведена у таблиці 3. При нейротоксичності 3-го або 4-го ступеня терапію слід припинити.

Таблиця 3

Модифікація дози Алімти (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Нейротоксичність

^a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного Інституту Раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапію Алімтою слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня після зниження 2 доз, або негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність 3-го або 4-го ступеня.

Пацієнти літнього віку. У ході клінічних досліджень не було жодних свідчень про те, що пацієнти віком від 65 років мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж пацієнти віком до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю (при використанні стандартної формули Кокрофта-Гольта або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), визначеної методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA). Пеметрексед переважно виводиться нирками в незміненому вигляді. У ході клінічних досліджень не було необхідності коригувати дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою для рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Таким чином, застосування пеметрекседу пацієнтам, у яких кліренс креатиніну <45 мл/хв, не рекомендується.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Не встановлено зв'язку між рівнями АсАт, АлАт, загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу. Однак вплив препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну в > 1,5 раза від верхньої межі норми (ВМН) або амінотрансфераз в > 3 рази від ВМН (відсутні метастази в печінці), або в > 5 разів від ВМН (наявність метастаз в печінці), окремо не вивчали.

Метод застосування.

Застереження щодо приготування та застосування лікарського засобу Алімта викладені в розділі «Особливі заходи безпеки». Алімту слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації із розчинення та розведення Алімти наведені нижче.

Рекомендації щодо застосування

1. Слід використовувати відповідну асептичну техніку під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів Алімти. Кожен флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення отримання дози, що зазначена на маркуванні.

3. Розчинити вміст 500 мг флакона за допомогою 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін'єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струшувати кожен флакон до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорий, від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого кольору без сторонніх включень. рН отриманого розчину становить 6,6-7,8. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.

4. Необхідний об'єм отриманого розчину пеметрекседу далі потрібно розвести до 100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.

5. Розчин пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, є сумісним з інфузійними пакетами та наборами для введення інфузій з полівінілхлориду та поліолефіну.

6. Препарати для внутрішньовенного введення слід перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.

7. Розчин пеметрекседу призначений для індивідуального використання. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти. Відсутні релевантні дані стосовно застосування Алімти в педіатричній практиці для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легенів.

Передозування.

Симптоми. Повідомлялося про такі симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія та висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, можливі інфекція як з лихоманкою, так і без неї, діарея та/або мукозит.

Лікування . Якщо є підозра на передозування, необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату/ фолієвої кислоти.

Побічні реакції.

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу, як в монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про які найчастіше повідомлялося: супресія кісткового мозку, що проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висипання, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомлялося про синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % з 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином з пеметрекседом, та 163 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для монотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В ₁₂ у повному обсязі.

В кожній групі побічні реакції надані в порядку зменшення серйозності, з частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 4

* Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію «зниження кліренсу креатиніну»**.

** Цей термін походить з розділу СТС «Інші порушення з боку нирок/сечовивідних шляхів».

*** Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція та порушення смакових відчуттів повинна зазначатися як ступінь 1 або 2.

У цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як можливо пов'язані з пеметрекседом і цисплатином.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та £ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає ниркову недостатність, інфекцію, лихоманку, фебрильну нейтропенію, підвищення рівнів АсАт, АлАт та гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), кропив'янку та біль у грудях.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в £ 1 % пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає аритмію та рухову нейропатію.

У таблиці 5 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % із 265 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В ₁₂ , а також 276 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії доцетакселом. У всіх пацієнтів був діагностований місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували попередню хіміотерапію.

Таблиця 5

* Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

** Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція повинна зазначатися як токсичність 1-го або 2-го ступеня.

У цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов'язані з пеметрекседом.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ³1 % та £ 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає інфекцію без нейтропенії, фебрильну нейтропенію, алергічні реакції/гіперчутливість, підвищення рівня креатиніну, рухову нейропатію, сенсорну нейропатію, мультиформну еритему та біль у животі.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в < 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає надшлуночкові аритмії.

Клінічно значущі лабораторні показники загальної токсичності 3-го та 4-го ступеня були подібні до інтегрованих результатів фази 2 у ході трьох досліджень монотерапії пеметрекседом (n=164) та фази 3 у ході дослідження, яке було описано вище, за винятком нейтропенії (12,8 % проти 5,3 % відповідно) та підвищення рівня аланінамінотрансферази (15,2 % проти 1,9 % відповідно). Ці розбіжності, ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію раку молочної залози з раніше існуючими метастазами в печінку та/або вихідними відхиленнями печінкових тестів.

У таблиці 6 зазначено демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% із 839 пацієнтів із недрібноклітинним раком легенів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом і цисплатином, а також 830 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і гемцитабіном. У всіх пацієнтів був діагностований місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували фолієву кислоту та вітамін В ₁₂ у повному обсязі.

Таблиця 6

*Р-значення ≤ 0,05 при порівнянні комбінацій пеметрексед/цисплатин та гемцитабін/цисплатин, отримане з використанням точного тесту Фішера.

** Відповідно до Національного інституту раку, США, СТС (версія 2.0; NCI 1998) для кожного ступеня токсичності.

*** Відповідно до Національного інституту раку, США, СТС (версія 2.0; NCI 1998), порушення смакових відчуттів та алопеція повинні зазначатися як ступінь 1 або 2.

У цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов'язані з пеметрекседом.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³ 1 % та £ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення рівня АсАт, підвищення АлАт, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, лихоманку, дегідратацію, кон'юнктивіт та зниження кліренсу креатиніну.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1 % пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення рівнів ГГТ, загруднинний біль, аритмію, рухову нейропатію.

Клінічно значуща токсичність стосовно статі була однакова у всіх популяціях пацієнтів, які приймали пеметрексед із цисплатином.

У таблиці 7 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% із 800 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, а також 402 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії плацебо, в ході підтримуючого дослідження з застосуванням виключно пеметрекседу (дослідження JMEN) та для терапії пеметрекседом в ході тривалого підтримуючого дослідження з застосуванням виключно пеметрекседу (дослідження PARAMOUNT). У всіх пацієнтів був діагностований недрібноклітинний рак легенів IIIB або IV ступеня, їм попередньо застосовувалася хіміотерапія препаратами платини. Пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В ₁₂ у повному обсязі.

Таблиця 7

АлАт–аланінамінотрансфераза; АсАт–аспартатамінотрансфераза; NCI–Національний інститут раку, США; СТСАЕ–загальні критерії токсичності побічних явищ.

* Критерії частоти: дуже часто – ³ 10 %; часто – > 5 % та < 10 %. У цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов'язані з пеметрекседом.

** Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 3.0, NCI 2003). Вказана частота повідомлення про явища відповідає вимогам СТСАЕ, версія 3.0.

*** Таблиця інтегрованих побічних реакцій містить об'єднані дані досліджень підтримуючоїї терапії пеметрекседом JMEN (N=663) та PARAMOUNT (N=539).

****Узагальнений термін, що включає підвищення рівня креатиніну в крові/сироватці, зниження рівня клубочкової фільтрації, ниркову недостатність, інші явища з боку нирок та сечостатевої системи.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³1 % та £ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає фебрильну нейтропенію, інфекцію, зниження кількості тромбоцитів, діарею, запор, алопецію, висипання/свербіж, лихоманку (без нейтропенії), захворювання очей (включаючи кон'юнктивіт), підвищену сльозотечу, запаморочення та рухову нейропатію.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1 % пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає алергічні реакції/гіперчутливість, мультиформну еритему, надшлуночкову аритмію та легеневу емболію.

Безпека застосування оцінювалася у пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом (N=800). Частота виникнення побічних реакцій оцінювалась у пацієнтів, які отримали ≤ 6 циклів підтримуючого лікування пеметрекседом (N=519), порівняно з пацієнтами, які отримали > 6 циклів лікування пеметрекседом (N=281). Підвищення частоти виникнення побічних реакцій (всіх ступенів тяжкості) спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування. Значне підвищення частоти виникнення побічного явища, можливо пов'язаного із застосуванням лікарського засобу, у вигляді нейтропенії 3-го або 4-го ступеня спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування пеметрекседу (≤ 6 циклів – 3,3%; > 6 циклів – 6,4%; р=0,046). Не спостерігалося статистично значущої різниці в частоті виникнення інших окремих побічних явищ 3-го, 4-го та 5-го ступенів зі збільшенням тривалості застосування.

Про серйозні кардіоваскулярні та цереброваскулярні події, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, порушення мозкового кровообігу та транзиторну ішемічну атаку, повідомлялося нечасто у ході клінічних досліджень пеметрекседу, звичайно у разі комбінації з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких були зареєстровані такі випадки, мали фактори кардіоваскулярного ризику в анамнезі.

У ході клінічних досліджень рідко повідомлялося про випадки потенційно серйозних гепатитів.

Про випадки панцитопенії нечасто повідомлялося у ході клінічних досліджень пеметрекседу.

У ході клінічних досліджень нечасто повідомлялося про випадки колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі, іноді летальні, кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки) у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

У ході клінічних досліджень нечасто повідомлялося про випадки інтерстиціального пневмоніту з респіраторною недостатністю, іноді летальною, у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

Про випадки набряків у пацієнтів, які отримували лікування пеметрекседом, повідомлялося нечасто.

Про випадки езофагіту/радіаційного езофагіту повідомлялося нечасто у ході клінічних досліджень пеметрекседу.

Про випадки сепсису, іноді летальні, повідомлялося часто у ході клінічних досліджень пеметрекседу.

Протягом постмаркетингових досліджень пеметрекседу спостерігалися нижчезазначені побічні реакції.

Нечасто повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності як при монотерапії пеметрекседом, так і при комбінованій терапії з іншими хіміотерапевтичними агентами.

Нечасто повідомлялося про випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію до, під час чи після лікування пеметрекседом.

Рідко повідомлялося про випадки «радіаційної пам'яті» у пацієнтів, які раніше отримували радіаційну терапію.

Нечасто повідомлялося про випадки периферичної ішемії, що часом призводила до некрозу кінцівки.

Рідко повідомлялося про бульозні стани, в т. ч. синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які в окремих випадках були летальні.

Рідко повідомлялося про імуноопосередковану гемолітичну анемію у пацієнтів, які отримували пеметрексед.

Рідко повідомлялося про випадки анафілактичного шоку.

Термін придатності . 3 роки.

Приготовлений розчин. У разі дотримання рекомендацій із приготування розчинений ліофілізат та розчин для інфузій препарату Алімта не містять протимікробних консервантів.

Хімічна та фізична стабільність розчиненого ліофілізату та розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 24 годин за умови зберігання в холодильнику. З мікробіологічної точки зору, приготовлений розчин для інфузій Алімта слід використати негайно. Якщо лікарський засіб не було використано негайно, користувач несе відповідальність за його належне зберігання при температурі 2-8 °C не більше 24 годин.

Умови зберігання. Зберігати при температурі 15-25 °C у недоступному для дітей місці. Приготовлений розчин зберігати при температурі 2-8 °C не більше 24 годин.

Несумісність. Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад з розчином Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.

Упаковка. Ліофілізат у скляному флаконі; по 1 флакону в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник и .

Виробництво за повним циклом :

Елі Ліллі енд Компані, США.

Eli Lilly and Company, USA.

Маркування та вторинна упаковка, контроль та випуск серії :

Ліллі Франс, Франція.

Lilly France, France.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.

Ліллі Корпорейт Сентер (Текнолоджі Сентер), Індіанаполіс, Індіана 46285, США;

Lilly Corporate Center, (Technology Center) Indianapolis, Indiana (IN) 46285, USA.

Промислова Зона 2, вул. Полковника Ліллі, 67640 Фегершайм, Франція.

Zone Industrielle, 2 Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, France.