ДИФЕРЕЛИН порошок д/сусп. д/ин. прол. высв. 22,5 мг фл., +раств амп 2 мл, шприц, 2 иглы №1

Для медицинского использования препарата

Diferelin ^® .

(Dipereline ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент: трипторелин;

1 флакон содержит трипторов эмбонит 31 мг, эквивалентный трипторелину 22,5 мг;

Вспомогательные вещества: Poly (Dl -LExtide Coglycolid) 75/25, поли ( DL -LExtide Coglyclide) 85/15, маннит (E 421), кармелоза натрия, полисорбат 80;

Растворитель: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок и растворитель для суспензии для длительного выпуска.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, которые используются для гормональной терапии. Гормоны и связанные вещества. Аналоги гонадотропин-рильзинга гормона.

Код УАТС L02A E04.

Клинические характеристики.

Индикация.

Лечение локально или метастатического гормоно-зависимого рака простаты.

Лечение локальной гормоно-зависиму от рака предстательной железы, таких как сопутствующая и адъювантная терапия в сочетании с лучевой терапией.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к ГНРХ (гонадотропин-ролизирующему гормоне), ее аналоги или любому другому компоненту препарата (см. Раздел «Побочные реакции»).

Специальные меры безопасности.

Подвеска для инъекций должна быть восстановлена ​​асептическим методом и только с ампулой с растворителем для инъекций.

Следует соблюдать инструкции по подготовке ниже.

Растворитель должен быть введен в шприце с использованием иглы для восстановления (20 г, без системы безопасности) и передача в бутылку, содержащую порошок. Суспензия должна быть восстановлена, осторожно встряхивая бутылку до тех пор, пока не образуется однородная суспензия молока. Не должен поворачивать бутылку.

Важно проверить отсутствие порошковых агломератов в флаконе. После этого результирующая суспензия должна быть набрана обратно в шприц, не поворачивая бутылку. После этого необходимо заменить иглу восстановить и использовать иглу впрыска (20 г, с системой защиты) для введения лекарственного средства.

Поскольку препарат имеет форму суспензии, инъекция должна быть выполнена сразу после восстановления, чтобы предотвратить образование осадка.

Только для одноразового применения.

Используемые иглы, любые останки неиспользованной подвески или других отходов должны использоваться в соответствии с местными требованиями использования.

Способ применения и доза.

Рекомендуемая доза составляет 22,5 мг трипторелина (1 флакона), которая вводится каждые 6 месяцев (каждые двадцать четыре недели) как одноразовое внутримышечное впрыск.

Для указания «Лечение локального гормоно-зависимого рака предстательной железы, такие как сопутствующая и адъювантная терапия в сочетании с лучевой терапией, клинические данные было продемонстрировано, что лучевая терапия, за которой следует 3-летняя антиактивная терапия, более приемлема, чем лучевая терапия с последующим 6-месячным анти- Действующая терапия (см. «См.« Фармакодинамика »раздел). Продолжительность антиандогенной терапии, рекомендованная медицинскими руководствами для пациентов с этапом лучевой терапии T3-T4, составляет 2-3 года.

Как и в случае других препаратов, которые вводят инъекцией, инъекционный участок должен периодически изменяться.

В связи с тем, что Diferelin ^® представляет собой суспензию микросфер, непреднамеренные внутрисосудистые инъекции должны быть серьезно избегать.

Diferelin ^® следует вводить под бдительным надзором врача.

Для пациентов с нарушением функции печени и корректировки дозы почек не нужны.

Порошок подвешен непосредственно перед использованием в 2 мл воды для инъекций. Необходимо использовать исключительно растворитель, добавленный в порошок. Восстановление однородной молочной суспензии для инъекций осуществляется тщательным вращением флакона. Необходимо четко следовать инструкциям ниже.

Следующая информация предназначена только для медицинских работников:

Инструкции по применению

Неблагоприятные реакции.

В связи с тем, что пациенты с локально выращенным или метастатическим гормоно-зависимым от раком предстательной железы обычно являются пожилыми людьми и имеют другие заболевания, которые часто встречаются у пациентов в этой возрастной группе, более 90% пациентов, участвующих в клинических испытаниях, были Нежелательные явления и часто было трудно оценить причинно-следственное соединение. Согласно лечению с другими агонистами GnRH или после хирургического литья, наблюдаемые побочные эффекты чаще всего и связаны с терапией трипторелина, возникли из-за его ожидаемого фармакологического эффекта.

Эти эффекты включали в себя приливы (50%), эректильную дисфункцию (4%) и снижение сексуального желания (3%).

За исключением иммуноаллергических реакций (редко) и реакций в месте инъекции (<5%) все побочные эффекты известны как те, которые связаны с изменениями в уровнях тестостерона.

Сообщалось, что неблагоприятные реакции, которые считались наименее вероятными лечение терапией трипторелина. Появление большинства этих явлений связано с биохимическим или хирургическим литьем.

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10); нечасто (≥1 / 1000, <1/100); Редко (≥1 / 10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - ринофарингит.

Из крови и лимфатической системы: редко - пурпура.

Из иммунной системы: редко - анафилактическая реакция, повышенная чувствительность.

Из эндокринной системы: редко - диабет Mellitus.

Из обмена веществами и нарушениями пищевых продуктов: нечасто - анорексия, подаг, повышенный аппетит.

Из психики: часто - уменьшение сексуального происхождения, депрессии, изменения настроения; редкой - бессонница, раздражительность; Редко: путаница сознания, снижение активности, состояние эйфории.

Информация о дополнительных побочных реакциях, полученных в периоде после регистрации, является беспокойство.

Из нервной системы: очень часто - парестезия нижних конечностей; Частота, головная боль; Нечасто: парестезия; Редко - нарушение памяти.

Из органов зрения: редко - нарушения визуальной чувствительности.

Информация о дополнительных побочных реакциях, полученных в периоде после регистрации - нечеткость зрения.

По стороне слушания и равновесия: нечасто - шум в ушах; редко - головокружение.

С стороны сосудов: очень часто - приливы; нечасто - гипертония; редко - гипотензия.

Из дыхательной системы, органы груди и средостения: редкой - выпущен; Редко - ортоп, носовое кровотечение.

Из желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, нечасто - боль в животе, запор, диарея, рвота; Редко - вздутие живота, сухой рот, дисогузия, метеоризм.

Из кожи и подкожных тканей: очень часто - гипергидроз; нечасто - прыщи, алопеция, зуд, сыпь; редко-волдыри.

Информация о дополнительных побочных реакциях, полученных в периоде после регистрации - ангионеротическое отек, крапивница.

Из скелетных мышц и соединительной ткани: очень часто - боль в спине, часто - скелет - мышечная боль, боль в конечностях; нечасто - артралгия, мышечные судороги, мышечная слабость, миалгия; Непроцентно - жесткость в суставах, отек суставов, костной и мышечной жесткости, остеоартрит.

Информация о дополнительных побочных реакциях, полученных в периоде после регистрации - боль в костях.

Из органов половых органов и молочных желез: часто - эректильная дисфункция; Непростойно - гинекомастия, боль в груди, атрофия яичек, боль в яичках.

Общие расстройства / реакции на месте применения: очень часто - астения; Часто - усталость, покраснение на месте инъекции, воспаление на месте инъекции, боль в месте инъекции, реакции на месте инъекции, отек; нечастый - летаргия, боль, озноб, сонливость; Редко - боль в груди, растяжение, заболевание жидкости, лихорадка.

Информация о дополнительных побочных реакциях, полученных в период после регистрации - ощущение дискомфорта.

По лабораторным параметрам: нечасто - увеличение ALT, повышение АЭС, увеличение уровня креатинина в крови, увеличивая уровень мочевины в крови, увеличить вес тела; Редко - увеличение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение температуры тела, потеря веса.

Информация о дополнительных побочных реакциях, полученных в период после регистрации, - увеличение артериального давления.

Трипторелин вызывает временное увеличение циркуляции тестостерона в крови в течение первой недели после введения первой инъекции препарата в длительной форме. Во время первоначального увеличения уровня тестостерона, циркулирующего в крови, у некоторых пациентов (≤ 5%) может наблюдаться ухудшение симптомов существующей рака простаты («вспышка»), что, как правило, является Выраженные в симптомах из мочевыводящих путей (<2%) и боли в метастатических поражениях (5%), которые обрабатываются симптоматическими. Эти симптомы временные и обычно исчезают через 1-2 недели.

Социальные случаи обострения симптомов заболевания были зафиксированы, обструкция уретра или спинного сжатия через метастазирование. Следовательно, пациенты с метастатическим поражением позвоночника и / или препятствия верхних или нижних мочевых путей должны находиться под бдительным надзором в течение первых нескольких недель терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Использование агонистов GnRH при лечении рака простаты увеличивает риск потери костных средств и может привести к остеопорозу, а также повысить риск разрушения кости. Это также может привести к неправильной диагностике метастазов костей.

У пациентов, подвергающихся аналогам GNRH, существует увеличение количества лимфоцитов. Этот вторичный лимфоцитоз, вероятно, связан с кастрацией, вызванной ГНРГ, и указывает на то, что, скорее всего, гормоны гонады участвуют в инволюции TIMUS.

Передозировка .

Фармацевтические свойства Diferelin ^® , а также метод его введения, составляют передозировку, которая вряд ли. Данные относительно передозировки у людей нет. В случае передозировки рекомендуется симптоматическое лечение.

Использование во время беременности или грудного вскармливания.

Diferelin ^® не предназначен для использования женщин.

Дети.

Препарат не предназначен для использования для детей.

Особенности приложения.

Использование агонистов GnRH может привести к снижению минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные показывают, что мужчины используют бисфосфонат вместе с агонистом GnRH, могут снизить потерю плотности минеральной кости. Особое внимание следует уделять пациентам с дополнительными факторами риска остеопороза (таких как алкоголь, оскорбление для курения, длительное лечение лекарствами, которые вызывают снижение минеральной плотности костной ткани, такие как антиконвульсисты или кортикостероиды, наследственная предрасположенность к заболеванию остеопороза, власть отказ).

В исключительных случаях терапия агонистов ГнРР может обнаружить ранее не фиксированную гонадотропную адену гипофиза. У таких больных апоплексии гипофиза, характеризующиеся внезапными головными болями, рвотой, нарушения зрения и офтальмологом.

Существует повышенный риск развития депрессии (который может быть серьезным) у пациентов, подвергающихся агонистам ГНРХ, в частности трипторилина. Принимая во внимание, что эти пациенты необходимо информировать и обеспечить надлежащее лечение в случае симптомов. Пациенты в состоянии депрессии требуют тщательного наблюдения во время терапии.

В начале терапия Tryptorelin, как и другие агонисты GnRH, приводит к временному увеличению сывороточных уровней тестостерона. В результате в течение первых недель лечения могут развиться отдельные случаи временного ухудшения признаков и симптомов рака простаты. На начальном этапе лечения необходимо учитывать дополнительное назначение подходящего антидогена для нейтрализации начального увеличения уровня тестостерона в сыворотке крови и предотвращение ухудшения клинических симптомов.

Небольшое количество пациентов может понести временное ухудшение признаков и симптомов рака простаты и временного усиления боли, связанного с раком (боль в метастатическом впечатлении), лечившимся симптоматическим.

Как и в случае других агонистов GnRH, были выделенные случаи сжатия спинного мозга или препятствия уретра. В случае сжатия спинного мозга или нарушения функции почек используются стандартные методы лечения этих осложнений, и в чрезвычайных ситуациях считают возможность немедленного литья хирургии. В течение первых недель лечения тщательный мониторинг, особенно пациенты с метастазами позвонков, с риском сжатия спинного мозга и пациентов с препятствием мочевыводящейся. После проведения хирургии трипторелин не вызывает дальнейшего снижения уровня тестостерона в сыворотке. При достижении в конце первого месяца терапии уровни тестостерона на уровне тестостерона в сыворотке крови поддерживаются до тех пор, пока пациент не получает инъекции каждые 6 месяцев (двадцать четыре недели). Мониторинг эффективности терапии может проводиться путем измерения уровней тестостерона в сыворотке и простатоспечном антигене.

Длительная потеря андрогенов в результате двусторонней орчеэктомии или введения аналогов GNRH связана с увеличением риска потери костной массы и может привести к остеопорозу и увеличению риска переломов кости.

Кроме того, на основе эпидемиологических данных было отмечено, что метаболические изменения могут наблюдаться (например, непереносимость глюкозы) или увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний во время антиандогенной терапии. Однако потенциальные данные не подтверждают взаимосвязь между терапией аналогов GnRH и увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Перед початком терапії необхідно ретельно дослідити пацієнтів з високим ризиком виникнення метаболічних або серцево-судинних захворювань та вести відповідний моніторинг під час антиандрогенної терапії.

Терапія агоністами GnRH може виявити аденому гіпофіза, чутливу до гонадотропних гормонів. Гіпофізарна апоплексія характеризується раптовим головним болем, порушенням функції зору та офтальмоплегією.

Слід з обережністю призначати внутрішньом'язові ін'єкції пацієнтам, які лікуються антикоагулянтами, через ризик виникнення гематом у місці ін'єкції.

Введення триптореліну в терапевтичних дозах призводить до супресії гіпофізарно-гонадної системи. Після припинення лікування зазвичай спостерігається відновлення нормальної функції цієї системи. Таким чином, результати діагностичних тестів гіпофізарно-гонадної системи, що проводяться під час лікування та після припинення терапії аналогами GnRH, можуть бути хибними.

Диферелін ^® містить менше ніж 1 ммоль натрію на дозу, тобто загалом засіб вільний від натрію.

При невикористанні негайно користувач несе відповідальність за термін та умови зберігання, що звичайно не повинні перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось.

Проте здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами може бути ускладнена внаслідок запаморочення, сонливості та порушень зору, які є можливими небажаними ефектами терапії або результатом супутнього захворювання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні триптореліну разом із препаратами, які модифікують секрецію гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися застережних заходів, а також рекомендується проведення ретельного контролю за гормональним рівнем.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Трипторелін, агоніст GnRH, діє як сильний інгібітор секреції гонадотропіну за умови тривалого введення в терапевтичних дозах. Дослідження за участю людей та на самцях тварин показують, що після введення триптореліну спостерігається початкове та тимчасове збільшення рівнів циркулюючого лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та тестостерону.

Однак тривале та безперервне введення триптореліну призводить до зниження секреції ЛГ та ФСГ і пригнічення тестикулярного та оваріального стероїдогенезу. Зниження рівнів тестостерону сироватки крові до діапазонів, що звичайно спостерігаються у чоловіків, яким зроблено хірургічну кастрацію, спостерігається приблизно через 2-4 тижні після початку терапії. Диферелін ^® призначений для вивільнення 22,5 мг триптореліну протягом 6-місячного періоду. При досягненні наприкінці першого місяця терапії посткастраційних рівнів тестостерону рівні тестостерону в сироватці крові підтримуються доти, доки пацієнт одержує ін'єкції кожний двадцять четвертий тиждень.

Це призводить до додаткової атрофії статевого органу. При припиненні терапії лікарським засобом ці ефекти є загалом оборотними. Моніторинг ефективності терапії можна проводити шляхом вимірювання рівнів тестостерону в сироватці крові та простатоспецифічного антигену (ПСА). Під час проведення програми клінічних досліджень на 6-й місяць терапії Дифереліном ^® спостерігалося 97 % відносне зниження медіанних значень рівня ПСА.

Введення препарату Диферелін ^® 22,5 мг пацієнтам із поширеним раком передміхурової залози у вигляді внутрішньом'язових ін'єкцій у загальній кількості 2 доз (12 місяців) призвело як до досягнення посткастраційних рівнів тестостерону у 97,5 % пацієнтів через чотири тижні, так і до підтримання посткастраційних рівнів тестостерону у 93 % пацієнтів із 2-го по 12-й місяць терапії.

Клінічна ефективність

У рандомізованому дослідженні ІІІ фази за участю 970 пацієнтів із місцевопоширеним раком передміхурової залози (T2c - T4), 483 із яких було призначено короткострокове пригнічення андрогенів (6 місяців) у поєднанні з радіотерапією, а 487 - довгострокову терапію (3 роки), за допомогою аналізу відсутності переваг порівнювалася короткострокова та довгострокова супутня та допоміжна гормональна терапія агоністами ЛГРГ, переважно триптореліном (62,2 %) або гозереліном (30,1 %).

Загальна смертність протягом 5 років склала 19,0 % та 15,2 % відповідно в групах при короткочасному гормональному лікуванні та тривалому гормональному лікуванні, з відносним ризиком, що дорівнює 1,42 (з боку CI 95, 71% = 1,79; або 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65) – щодо переваги та p = 0,0082 – різниця між групами за показниками дослідження post hoc). Смертність, що пов'язана з передміхуровою залозою, за останні 5 років склала 4,78% та 3,2% відповідно в групах при «короткочасному гормональному лікуванні» та «тривалому гормональному лікуванні», з відносним ризиком, що дорівнює 1,71 (CI 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002).

Результати цього дослідження показують, що радіотерапія із подальшою 3-річною антиандрогенною терапією має перевагу відносно до радіотерапії з подальшою 6-місячною антиандрогенною терапією.

Фармакокінетика .

Абсорбція

Після одноразової внутрішньом'язової ін'єкції Дифереліну ^® у пацієнтів з раком передміхурової залози t _max (час до досягнення максимальної концентрації) становив 3 (2-12) години, а C _max (максимальна концентрація) (0-169 днів) становила 40 (22,2-76,8) нг/мл. Протягом 12-місячної терапії трипторелін не накопичувався.

Розподіл

Результати фармакокінетичних досліджень, проведених за участю здорових добровольців, свідчать, що після внутрішньовенного болюсного введення розподіл та виведення триптореліну проходять відповідно до трикомпартментної моделі. Періоди напівжиття становлять приблизно 6 хвилин, 45 хвилин та 3 години відповідно.

Об'єм розподілу триптореліну у рівноважному стані після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну ацетату становить приблизно 30 л у здорових чоловіків-добровольців. Оскільки немає доказів зв'язування триптореліну з протеїнами плазми при клінічно релевантних концентраціях, взаємодії лікарського препарату, включаючи заміщення в ділянках зв'язування, є малоймовірними.

Біотрансформація

Метаболіти триптореліну у людей не виявлені. Однак фармакокінетичні дослідження у людей показують, що C-термінальні фрагменти, які продукуються внаслідок розпаду тканин, повністю розпадаються в межах тканин та далі швидко розпадаються в плазмі крові або елімінуються нирками.

Виведення

Трипторелін елімінується як через печінку, так і нирками. Після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну у здорових чоловіків-добровольців 42 % дози екскретується з сечею у вигляді інтактного триптореліну, відсоток підвищується до 62 % у пацієнтів з порушенням функції печінки. У здорових добровольців кліренс креатиніну (Clcreat) становив 150 мл/хв та лише 90 мл/хв у пацієнтів з порушенням функції печінки. Це свідчить про те, що головним центром елімінації триптореліну є печінка. У здорових добровольців фактичний кінцевий період напіввиведення становив 2,8 години, а загальний кліренс триптореліну – 212 мл/хв. Останній показник залежить від комбінації печінкової та ниркової елімінації.

Особливі популяції хворих

При внутрішньовенному введенні 0,5 мг триптореліну у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (Clcreat 40 мл/хв) період напіввиведення триптореліну становив 6,7 години і 7,81 години – у пацієнтів з серйозною нирковою недостатністю (Clcreat 8,9 мл/хв) та 7,65 години – у пацієнтів з порушенням функції печінки (Clcreat 89,9 мл/хв).

Систематичне дослідження впливу віку та раси на фармакокінетику не проводилося. Однак фармакокінетичні дані, отримані у молодих здорових чоловіків-добровольців віком від 20 до 22 років з підвищеним кліренсом креатиніну (приблизно 150 мл/хв), показали, що елімінація триптореліну відбувається в 2 рази швидше у молодої популяції. Це пов'язано з тим, що кліренс триптореліну корелює з загальним рівнем кліренсу креатиніну, який, як відомо, знижується з віком.

Оскільки трипторелін має широкий діапазон безпеки та Диферелін ^® є препаратом з уповільненим вивільненням, під час терапії коригування дози пацієнтам з розладами функції печінки та нирок не рекомендується.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв'язок

Оцінка фармакокінетичного/фармакодинамічного взаємозв'язку триптореліну не є простою у зв'язку з тим, що взаємозв'язок є нелінійним та залежить від часу. Таким чином, після негайного застосування у раніше не лікованих пацієнтів трипторелін індукує дозозалежне зростання відповіді ЛГ та ФСГ.

При введенні препарату з уповільненим вивільненням протягом перших днів після введення дози трипторелін стимулює секрецію ЛГ та ФСГ та, як наслідок, секрецію тестостерону. Як видно з результатів різнопланових досліджень біоеквівалентності, максимальне збільшення рівнів тестостерону досягається в межах 4 днів з еквівалентним показником C _max , який не залежить від швидкості вивільнення триптореліну. Цей початковий відгук не підтримується, не дивлячись на безперервну експозицію триптореліну, за ним слідує прогресивне й еквівалентне зниження рівнів тестостерону. У цьому випадку ступінь експозиції триптореліну може також помітно варіювати, не впливаючи на загальний ефект на рівні тестостерону в сироватці крові.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок – ліофілізована маса від білого до злегка жовтого кольору у флаконі з коричневого скла та пластиковою кришкою типу Flip-off ^TM темно-зеленого кольору;

розчинник (вода для ін'єкцій) – прозорий, безбарвний розчин, що практично не містить видимих часток.

Несумісність.

Оскільки не проводили досліджень сумісності, цей лікарський препарат не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Термін придатності.

3 роки.

Готову суспензію слід використати відразу після відновлення.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

Порошок у флаконі з пробкою та ковпачком типу «flip-off».

По 1 флакону в комплекті з 1 ампулою розчинника 2 мл та 1 блістером, що містить 1 шприц для ін'єкцій та 2 ін'єкційні голки в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ІПСЕН ФАРМА БІОТЕК, Франція.

Місцезнаходження.

Парк д'актівіте дю Плато де Сінь, департаментська дорога № 402, 83870 СІНЬ, Франція.