ДИНАСТАТ лиофил. д/р-ра д/ин. 40 мг фл., с раств. в амп. 2 мл №5

Состав:

действующее вещество: parecoxib;

другие составляющие : натрия гидрофосфат безводный;

растворитель : натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: твердое вещество от белого до почти белого цвета в закрытом прозрачном стеклянном флаконе на 5 мл (40 мг).

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Парекоксиб является препаратом вальдекоксиба. Вальдекоксиб представляет собой селективный ингибитор циклооксигеназы-2 в диапазоне клинических доз. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицированы две изоформы циклооксигеназы: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 – это изоформа фермента, которая, как установлено, индуцируется провоспалительными сигналами и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и повышения температуры тела. ЦОГ-2 также принимает участие в овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индуцирование повышения температуры тела, ощущение боли и когнитивная функция). Она также может играть роль в заживлении язвы. ЦОГ-2 был идентифицирован в тканях вокруг язв желудка у человека, однако его отношение к заживлению язв не доказано.

Различие в антиагрегантном действии между отдельными нестероидными противовоспалительными препаратами, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническую значимость у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системных (и поэтому возможно эндотелиальных) простациклинов без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническая значимость этих результатов не установлена.

Эффективность препарата Династат установлена ​​в исследованиях при стоматологических, гинекологических (гистерэктомия), ортопедических (протезирование коленного и тазобедренного суставов) вмешательствах и боли после операции аортокоронарного шунтирования. Первый ощутимый анальгезирующий эффект наблюдался через 7-13 минут, а клинически значимая аналгезия отмечалась через 23-39 минут с наибольшим эффектом в течение 2 часов после внутривенного или внутримышечного введения однократных доз препарата Династат, составлявших 40 мг. Степень анальгетического эффекта дозы 40 мг соответствовала тому же эффекту кеторолака в дозе 60 мг при внутримышечном введении или 30 мг при внутривенном введении. После введения однократной дозы длительность аналгезии зависела от дозы и клинической модели боли и находилась в диапазоне от 6 до 12 часов.

Опиоидохраняющий эффект

В плацебо-контролируемом исследовании при ортопедических и общих хирургических вмешательствах (n=1050) пациенты получали препарат Династат парентерально внутривенно сначала в дозе 40 мг, а затем в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение минимум 72 часов в качестве дополнения к стандартному лечению. Уменьшение применения опиоидов при лечении препаратом Династат на 2-й и 3-й день составило 7,2 мг и 2,8 мг (37% и 28% соответственно). Это уменьшение применения опиоидов сопровождалось существенным уменьшением симптомов дистресса вследствие введения опиоидов согласно сообщениям пациентов. Продемонстрировано дополнительное уменьшение боли по сравнению с применением только опиоидов. В дополнительных исследованиях при других хирургических патологиях были получены подобные результаты. Нет данных, указывающих на меньшее общее количество нежелательных явлений при применении парекоксиба по сравнению с плацебо при их введении в комбинации с опиоидами.

Исследование патологии желудочно-кишечного тракта

В краткосрочных исследованиях (7 дней) частота язв или эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, проявлявшихся во время эндоскопии у здоровых участников молодого и пожилого возраста (³ 65 лет), которым вводили препарат Династат (5-21 %), хотя и была выше, чем в группе плацебо ниже частоты, отмечаемой при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (66-90%).

Исследование по изучению безопасности препарата после операции аортокоронарного шунтирования

Кроме зафиксированных обычных нежелательных явлений, в двух плацебо-контролируемых исследованиях, в которых пациенты получали парекоксиб по меньшей мере 3 дня, а затем переходили на пероральное применение вальдекоксиба в течение 10-14 дней, изучались предварительно определенные категории явлений, установленные независимым экспертным комитетом. Все пациенты во время лечения получали стандартную анальгетическую терапию.

Перед рандомизацией и в течение двух исследований при операциях аортокоронарного шунтирования пациенты получали низкую дозу ацетилсалициловой кислоты.

В первом исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводилась оценка пациентов, получавших парекоксиб внутривенно в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение минимум 3 дней с последующим лечением вальдекоксибом в дозе 40 мг 2 раза в сутки (группа применения парекоксиба/вальдекоксибо). (n=151) в 14-дневном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Проводилась оценка девяти предварительно определенных категорий побочных реакций (сердечно-сосудистые тромбоэмболические события, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность/нарушение функции почек, осложнение язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, инфекционные инфекции. легочные осложнения и летальные случаи). В группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом по сравнению с группой лечения плацебо/плацебо наблюдалась значительно (p < 0,05) более высокая частота сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий (инфаркт миокарда, ишемия, острые цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен). периода введения препарата (2,2% и 0,0% соответственно) и на протяжении всего периода исследования (4,8% и 1,3% соответственно). Осложнения со стороны послеоперационной раны (включая преимущественно раны в области грудины) наблюдались с большей частотой при лечении парекоксибом/вальдекоксибом.

Во втором исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводилась оценка четырех предварительно определенных категорий явлений (сердечно-сосудистые/тромбоэмболические; нарушение функции почек/почечная недостаточность; язва/кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта; осложнения со стороны хирургической раны). Пациенты были рандомизированы для получения в течение 24 часов после операции аортокоронарного шунтирования: внутривенно парекоксиб в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часов в течение минимум 3 дней, а затем переходом на лечение вальдекоксибом перорально (20 мг каждые 14 часов); в рамках 10-дневного периода лечения; плацебо внутривенно с последующим переходом на вальдекоксиб перорально (n=544); или плацебо внутривенно с последующим применением плацебо перорально (n=548). Отмечалась значительно (p=0,033) большая частота явлений в категории сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий в группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом (2%) по сравнению с группой лечения плацебо/плацебо (0,5%). Лечение плацебо/вальдекоксибом также сопровождалось более высокой частотой развития сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий по сравнению с лечением плацебо, однако эта разница не достигла статистической значимости. Три из шести сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий в группе лечения плацебо/вальдекоксибом возникли во время периода лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Предварительно определенные явления, возникающие с самой высокой частотой во всех трех группах лечения, включали категорию осложнений со стороны хирургической раны, в частности, глубокие послеоперационные инфекции и явления в виде нарушения заживления раны в области грудины.

Не наблюдалось существенной разницы между активным лечением и плацебо для какой-либо другой предварительно определенной категории явлений (нарушение функции почек/почечная недостаточность; осложнение язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта или осложнение со стороны хирургической раны).

Общая хирургия

В масштабном (N=1050) исследовании при больших ортопедических/общих хирургических вмешательствах пациенты внутривенно получали парекоксиб в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часов в течение минимум 3 дней, а затем с переходом на лечение вальдекоксибом перорально (2=2) оставшегося промежутка времени в рамках 10-дневного периода лечения или получали плацебо внутривенно с последующим применением плацебо перорально (n=525). Не наблюдалось существенной разницы в общем профиле безопасности (в частности, для четырех предопределенных категорий явлений, описанных выше относительно второго исследования при операции аортокоронарного шунтирования) для парекоксиба/вальдекоксиба по сравнению с лечением плацебо у этих пациентов после хирургического вмешательства.

Исследование влияния на тромбоциты

В ряде небольших исследований многократных доз с участием здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста Династат в дозе 20 мг или 40 мг 2 раза в сутки не влиял на агрегацию тромбоцитов или развитие кровотечения по сравнению с плацебо. У пациентов молодого возраста Династат в дозе 40 мг 2 раза в сутки с клинической стороны не оказывал существенного влияния на угнетение функции тромбоцитов, обусловленное ацетилсалициловой кислотой (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Фармакокинетика.

После внутривенной или внутримышечной инъекции парекоксиб быстро превращается в вальдекоксиб, фармакологически действующее вещество с помощью ферментативного гидролиза в печени.

Абсорбция

Экспозиция вальдекоксиба после введения однократных доз Династат, измеряемая площадью под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC) и пиком концентрации (C _max ), приблизительно линейна в диапазоне клинических доз. AUC и _Cmax после применения препарата 2 раза в сутки линейны при введении до 50 мг внутривенно и 20 мг внутримышечно. Концентрация в плазме крови в равновесном состоянии достигалась в течение 4 дней при введении препарата 2 раза в сутки.

После внутривенного и внутримышечного введения однократных доз парекоксиба, составляющих 20 мг, C _max вальдекоксиба достигается примерно через 30 минут и 1 час соответственно. После внутривенного и внутримышечного введения экспозиция вальдекоксиба была сходной с учетом показателей AUC и C _max . После внутривенного или внутримышечного введения экспозиция парекоксиба была сходной с учетом показателя AUC. Средняя _Cmax парекоксиба после внутримышечного введения была ниже по сравнению с внутривенным струйным введением, что связано с более медленной экстравазальной абсорбцией после внутримышечного введения. Это снижение не считалось клинически важным, поскольку C _max вальдекоксиба сравним после внутривенного и внутримышечного введения парекоксиба.

Распределение

Объем распределения вальдекоксиба после его введения составляет примерно 55 литров. Он связывается с белками плазмы крови примерно на 98% в диапазоне концентраций, достигаемых при применении самой высокой рекомендуемой дозы 80 мг/сут. Вальдекоксиб, но не парекоксиб, интенсивно распределяется в эритроцитах.

Биотрансформация

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту в условиях in vivo с периодом полувыведения из плазмы крови 22 минуты. Выведение вальдекоксиба осуществляется посредством активного метаболизма в печени, в котором участвует большое количество метаболических путей, в частности ферменты цитохрома P 450 (CYP) 3A4 и CYP2C9, а также глюкуронидация (около 20%) сульфонамидной группы. В плазме крови человека был определен гидроксилированный (с помощью метаболического пути CYP) метаболит вальдекоксиба, действующий как ингибитор ЦОГ-2. Этот метаболит составляет около 10% концентрации вальдекоксиба; поскольку концентрация этого метаболита низкая, не ожидается его существенного участия в клиническом эффекте после введения терапевтических доз парекоксиба.

Вывод

Вальдекоксиб выводится с помощью метаболизма в печени, при этом в моче находится менее 5% неизмененного вальдекоксиба. В моче неизмененный парекоксиб не обнаруживается, и только следы препарата появляются в кале. Около 70% дозы выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов. Клиренс плазмы крови (CL _p ) для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После внутривенного или внутримышечного введения парекоксиба период полувыведения (t _1/2 ) вальдекоксиба составляет около 8 часов.

Пациенты пожилого возраста

Династат вводился 335 пациентам пожилого возраста (65-96 лет) в рамках исследований фармакокинетики и терапевтического действия. У здоровых добровольцев пожилого возраста воображаемый пероральный клиренс вальдекоксиба был снижен, что приводило к более высокой экспозиции вальдекоксиба в плазме крови примерно на 40% по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста. С учетом массы тела экспозиция вальдекоксиба в плазме крови в равновесном состоянии была на 16% выше у пожилых женщин по сравнению с мужчинами пожилого возраста (см. Способ применения и дозы).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести, которым вводили препарат Династат в дозе 20 мг, парекоксиб быстро выводился из плазмы крови. Поскольку выведение вальдекоксиба почками не играет важную роль в его распределении, даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на диализе, не выявлено никаких изменений в клиренсе вальдекоксиба (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Умеренная печеночная недостаточность не приводила к снижению скорости или интенсивности превращения парекоксиба в вальдекоксиб. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) лечение необходимо начинать с половины обычной рекомендуемой дозы Династата, а максимальная суточная доза должна быть снижена до 40 мг, поскольку у таких пациентов экспозиция вальдекоксиба увеличена в более чем 2%. Исследований с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось, поэтому препарат Династат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Клинические свойства.

Показания.

Краткосрочное лечение послеоперационной боли у взрослых.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных факторов риска пациента.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Предварительные тяжелые аллергические реакции любого типа на препарат в анамнезе, особенно кожные реакции, в частности синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема или пациенты с установленной гиперчувствительностью к сульфонамидам (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Пациенты, у которых наблюдался бронхоспазм, острый ринит, носовые полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие типы аллергических реакций после применения ацетилсалициловой кислоты или противовоспалительных нестероидных препаратов, в частности ингибиторов циклооксигеназы-2.

Тяжелая печеночная недостаточность (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда-Пью и 10).

Воспалительные заболевания кишечника.

Застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV).

Лечение послеоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Установлена ​​ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярная болезнь.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Пациентам, получающим варфарин или другие антикоагулянты, следует контролировать антикоагулянтную терапию, особенно в первые несколько дней после начала терапии препаратом Династат, поскольку у таких пациентов повышен риск развития осложнений в виде кровотечения. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время международного нормализованного отношения, особенно в первые несколько дней после начала терапии парекоксибом или изменения дозы препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Династат не влияет на подавление агрегации тромбоцитов, обусловленное ацетилсалициловой кислотой, или показатели времени кровотечения. Результаты клинических исследований показывают, что Династат можно применять с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (£325 мг). В проведенных исследованиях продемонстрировано, что, как и для других нестероидных противовоспалительных препаратов, при одновременном применении низкой дозы ацетилсалициловой кислоты повышается риск развития язв в желудочно-кишечном тракте или других желудочно-кишечных осложнений по сравнению с применением парекоксиба в виде монотерапии (см.

Одновременное применение парекоксиба и гепарина не влияло на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время) по сравнению с применением гепарина в виде монотерапии.

Подавление простагландинов нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, может уменьшать влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов ангиотензина-II, бета-блокаторов и диуретиков. Такое взаимодействие следует учитывать для пациентов, принимающих парекоксиб одновременно с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина-II, бета-блокаторами и диуретиками.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови (в том числе получающих терапию диуретиками) или нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, с ингибиторами ангиотензинпретензии. приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможное развитие ОПН. Эти эффекты обычно обратны.

Следовательно, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пациенты должны пить достаточное количество воды; необходимость контролировать функцию почек следует оценивать в начале одновременного лечения препаратами и периодически в процессе лечения.

Считается, что одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и циклоспорина или такролимуса повышает нефротоксическое действие циклоспорина и такролимуса из-за влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на простагландины почек. При одновременном применении парекоксиба и любого из этих лекарственных средств следует тщательно контролировать функцию почек.

Династат можно применять одновременно с опиоидными анальгетиками. В клинических исследованиях при одновременном применении с парекоксибом существенно снижалась суточная доза опиоидов, вводимых при необходимости.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику парекоксиба (или его активный метаболит вальдекоксиб)

Парекоксиб быстро гидролизуется с образованием активного вальдекоксиба метаболита. Согласно результатам исследований у людей метаболизм вальдекоксиба предпочтительно осуществляется изоферментами 2C9 и CYP3A4.

При одновременном применении с флуконазолом (преимущественно ингибитор CYP2C9) экспозиция вальдекоксиба в плазме крови (AUC и C _max ) увеличивается (на 62% и 19% соответственно), что указывает на необходимость снижения дозы парекоксиба пациентам, получающим терапию флуконазолом.

При одновременном применении с кетоконазолом (преимущественно ингибитор CYP3A4) экспозиция вальдекоксиба в плазме крови (AUC и C _max ) увеличивается (на 38% и 24% соответственно), однако обычно нет необходимости в коррекции дозы пациентам, получающим кетоконазол.

Воздействие угнетения ферментов не изучалось. Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при одновременном применении с индукторами ферментов, включая рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон.

Воздействие парекоксиба (или его активного метаболита вальдекоксиба) на фармакокинетику других лекарственных средств

Лечение вальдекоксибом (40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) приводило к повышению концентраций декстрометорфана (субстрат CYP2D6) в плазме крови в 3 раза. Поэтому при одновременном применении Династата и лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся с помощью CYP2D6 и имеющих узкое терапевтическое окно (например, флекаинид, пропафенон, метопролол), необходимо соблюдать осторожность.

Экспозиция омепразола (субстрат CYP 2C19) в плазме крови при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки увеличивалась на 46% после введения вальдекоксиба в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, тогда как экспозиция вальдекоксиба в плазме крови не изменялась. Эти результаты указывают на то, что хотя вальдекоксиб не метаболизируется CYP2C19, он может ингибировать этот изофермент. Поэтому необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, являются субстратами CYP2C19 (например, фенитоин, диазепам или имипрамин).

В двух исследованиях фармакокинетического взаимодействия пациенты с ревматоидным артритом, получавшие стабильную недельную дозу метотрексата (5-20 мг в неделю в однократной дозе перорально или внутримышечно), принимали вальдекоксиб перорально (10 мг 2 раза в сутки или 40 мг); при этом влияние на равновесные плазменные концентрации метотрексата не проявлялось или было незначительным. Однако рекомендуется с осторожностью применять метотрексат одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, так как прием нестероидных противовоспалительных препаратов может привести к повышению уровня метотрексата в плазме крови. При одновременном применении парекоксиба и метотрексата следует контролировать токсичность, связанную с метотрексатом.

Одновременное применение вальдекоксиба и лития приводило к значительному снижению клиренса лития в сыворотке крови (25%) и почечного клиренса (30%) с более высокой на 34% экспозицией препарата в сыворотке крови по сравнению с применением лития в виде монотерапии. В начале и при изменении терапии парекоксибом у пациентов, получающих литий, необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Одновременное применение вальдекоксиба и глибенкламида (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (экспозицию) или фармакодинамику (равные глюкозы и инсулина в крови) глибенкламида.

Инъекционные анестетики

Одновременное внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг и пропофола (субстрат CYP2C9) или мидазолама (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (метаболизм и экспозицию) или фармакодинамику (влияние на электроэнцефалографию, введение внутрь. пропофола или мидазолама. Кроме того, одновременное применение вальдекоксиба существенно клинически не влияло на метаболизм мидазолама, опосредованный CYP3A4, в печени и кишечнике при применении этого препарата перорально. Внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг не оказывало существенного влияния на фармакокинетику фентанила или алфентанила (субстраты CYP3A4) при их введении внутривенно.

Ингаляционные анестетики

Формальных исследований изучения взаимодействия не проводилось. В исследованиях при оперативных вмешательствах, в ходе которых парекоксиб вводили в операцию, у пациентов, получавших парекоксиб и ингаляционные анестетики оксид азота и изофлуран, не наблюдалось признаков фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особенности применения.

Династат изучали при его применении при стоматологических, ортопедических, гинекологических (преимущественно гистерэктомия) вмешательствах и операции аортокоронарного шунтирования. Имеется незначительный опыт его применения при других типах хирургических вмешательств, например желудочно-кишечных или урологических.

Другие методы применения, кроме внутривенного и внутримышечного (например, внутрисуставное, интратекальное), не изучались, и их не следует применять.

Поскольку вероятность возникновения побочных реакций повышается при применении более высоких доз парекоксиба, других ингибиторов ЦОГ-2 и нестероидных противовоспалительных препаратов, после повышения дозы пациенты, получающие лечение парекоксибом, должны быть осмотрены и, если эффективность не увеличивается, следует рассмотреть другие варианты терапии (см. раздел «С. Клинический опыт лечения препаратом Династат в течение более 3 дней ограничен.

Если во время лечения у пациентов ухудшаются функции системы органов, описанные ниже, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозу, и поэтому фактически считается препаратом «без натрия».

Сердечно-сосудистые реакции

Длительное применение ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития сердечно-сосудистых и тромботических нежелательных явлений. Точный показатель для риска, связанный с однократной дозой, не установлен, и также точно не определена длительность лечения, сопровождающаяся повышенным риском.

Пациенты с существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (например, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курением) должны получать лечение парекоксибом после тщательного рассмотрения этого вопроса (см. раздел Фармакодинамика).

Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния в виде специфических симптомов, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом. Династат не изучали при операциях реваскуляризации при сердечно-сосудистой патологии, за исключением операций аортокоронарного шунтирования. Исследование применения препарата в условиях хирургических вмешательств, других, чем операции аортокоронарного шунтирования, включали только пациентов с классом I-III оценки физического состояния ASA (Американское общество анестезиологов).

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты

Ингибиторы ЦОГ-2 не могут заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, так как они не уменьшают агрегацию тромбоцитов. Поэтому нельзя прекращать антиагрегантную терапию (см. раздел Фармакодинамика). Необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует избегать одновременного применения парекоксиба с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, кроме ацетилсалициловой кислоты и ацетилсалицилатов.

Династат может маскировать повышение температуры тела и другие признаки воспаления (см. раздел Фармакодинамика). В отдельных случаях описано ухудшение протекания инфекций мягких тканей в связи с применением нестероидных противовоспалительных препаратов и доклинических исследований препарата Династат. У послеоперационных пациентов, получающих Династат, необходимо внимательно наблюдать место хирургического вскрытия для выявления признаков инфекции.

Желудочно-кишечные реакции

У пациентов, получавших лечение парекоксибом, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальным исходам. Рекомендуется с осторожностью проводить лечение пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов: лица пожилого возраста, пациенты, одновременно применяющие другие нестероидные противовоспалительные препараты или ацетилсалициловую кислоту, глюкокортикоиды, селективные или ингибиторы желудочно-кишечным заболеванием в анамнезе, в частности язвой и желудочно-кишечным кровотечением. Наблюдается дальнейшее повышение риска развития нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы желудочно-кишечного тракта или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта) при одновременном применении парекоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже низких доз).

Кожные реакции

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, в частности мультиформной эритеме, эксфолиативном дерматите и синдроме Стивенса-Джонсона (некоторые из них летальные), у пациентов, получавших парекоксиб, во время наблюдения после выхода препарата на рынок. Кроме того, сообщалось о летальных случаях токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), во время наблюдения после выхода препарата на рынок, и возникновение этого заболевания невозможно исключить при применении парекоксиба (см. раздел «Побочные реакции»). Вероятно, пациенты имеют самый высокий риск возникновения этих реакций в самом начале терапии; реакция в основном возникала в течение первого месяца лечения.

Для наблюдения за появлением каких-либо тяжелых кожных реакций необходимо принять соответствующие меры, например, проводить дополнительные консультации для пациента. Пациентам нужно порекомендовать немедленно сообщать своему врачу о любых изменениях кожи, которые у них возникли.

Лечение парекоксибом необходимо прекратить при первом появлении на коже сыпи, изменениях слизистых оболочек или любых признаков гиперчувствительности. Известно о возникновении тяжелых кожных реакций при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности, селективных ингибиторов ЦОГ-2, а также других лекарственных средств. Однако, вероятно, определенная частота тяжелых явлений со стороны кожи больше для вальдекоксиба (активный метаболит парекоксиба) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфонамид в анамнезе могут иметь более высокий риск развития кожных реакций (см. «Противопоказания»). Пациенты без аллергии на сульфонамид в анамнезе также могут находиться в группе риска развития тяжелых кожных реакций.

Гиперчувствительность

После выхода вальдекоксиба и парекоксиба на рынок сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и ангионевротический отек) (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций наблюдались у пациентов, которые имели реакции аллергического типа на сульфонамиды в анамнезе (см. «Противопоказания»). Лечение парекоксиба необходимо прекратить при появлении первых признаков гиперчувствительности.

После выхода парекоксиба на рынок сообщалось о случаях тяжелой артериальной гипотензии вскоре после введения парекоксиба. Некоторые из этих случаев наблюдались без признаков анафилаксии. Врач должен быть готов лечить тяжелую артериальную гипотензию.

Задержка жидкости, отеки, почечные реакции

Как и при применении других лекарственных средств с известным подавлением синтеза простагландинов, у отдельных пациентов, получавших парекоксиб, наблюдалась задержка жидкости и отеки. Поэтому парекоксиб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции сердца, существующими отеками и другими состояниями, способствующими или ухудшающимися при задержке жидкости, в частности у пациентов, получающих лечение диуретиками или имеющих другие факторы риска развития гиповолемии. Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния, необходимо принять соответствующие меры, в частности, прекратить лечение парекоксибом.

Во время наблюдения после выхода препарата на рынок у пациентов, получавших парекоксиб, наблюдались случаи ОПН (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку угнетение синтеза простагландинов может привести к нарушению функции почек и задержке жидкости, необходимо с осторожностью применять препарат Династат пациентам с нарушенной функцией печени (см. способ применения и дозы) или артериальной гипертензией или пациентам с нарушенной функцией печени или сердца или другими состояниями, способствующими задержанию.

В начале лечения пациентам с дегидратацией следует применять Династат с осторожностью. В этом случае рекомендуется пациентам сначала проводить регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Династат.

Артериальная гипертензия

Как и в случае со всеми нестероидными противовоспалительными препаратами, применение парекоксиба может привести к возникновению или ухудшению течения существующей артериальной гипертензии, что может вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. Пациентам с артериальной гипертензией парекоксиб следует применять с осторожностью. В начале терапии парекоксибом и на протяжении всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг АД. Если артериальное давление существенно повышается, необходимо рассмотреть другие виды лечения.

Нарушение функции печени

Пациентам с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) Династат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Применение с пероральными антикоагулянтами

Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов с пероральными антикоагулянтами увеличивает риск кровотечения. К пероральным антикоагулянтам относятся варфарин, другие антикоагулянты кумаринового ряда и новые пероральные антикоагулянты (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Перед применением препарат Династат необходимо восстанавливать. Династат не содержит консервантов. Для его восстановления необходимо соблюдать асептическую методику.

Растворители для восстановления

Подходящими растворителями для восстановления препарата Династат являются:

Восстанавливать препарат Династат (40 мг) раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) в количестве 2 мл.

Другими приемлемыми растворителями для восстановления являются:

Процесс восстановления

Для відновлення ліофілізованого парекоксибу (як парекоксибу) застосовувати асептичну методику.

З флакона, що містить 40 мг парекоксибу, зняти з'ємний ковпачок для звільнення центральної частини гумової пробки. Набрати 2 мл прийнятного розчинника стерильною голкою зі шприцом та ввести голку у центральну частину гумової пробки для перенесення розчинника у флакон з 40 мг препарату.

Повністю розчинити порошок, обережно перемішуючи його круговими рухами, та оглянути перед застосуванням відновлений засіб. Весь вміст флакона призначений для одноразового введення.

Після відновлення розчин має бути прозорим. Перед введенням потрібно проводити візуальний огляд препарату Династат щодо наявності механічних часток та змін кольору. Розчин не можна застосовувати, якщо його колір змінився або якщо він мутний чи містить механічні частки. Династат необхідно ввести протягом 24 годин після відновлення або утилізувати. Існують дані, що під час застосування хімічна та фізична стабільність відновленого розчину, який не можна охолоджувати або заморожувати, зберігається до 24 годин при 25 °C. Тому вважається, що максимальний термін придатності для відновленого засобу становить до 24 годин. Проте через значний ризик мікробіологічного забруднення для ін'єкційних засобів відновлений розчин необхідно застосовувати одразу, за винятком відновлення у контрольованих та валідованих асептичних умовах. При недотриманні цих вимог за час та умови зберігання препарату до застосування має відповідати особа, яка його застосовує, і час зберігання зазвичай не має перевищувати 12 годин при 25 °C.

Відновлений препарат є ізотонічним.

Після відновлення відповідними розчинниками Династат можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом'язово чи у систему для внутрішньовенного введення, що містить такі розчинники:

или

Лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний продукт або відходи мають бути утилізовані.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности

Вважається, що парекоксиб спричиняє тяжкі вади розвитку при його застосуванні під час ІІІ триместру вагітності, оскільки, як і інші лікарські засоби з відомим пригніченням простагландинів, він може призводити до дострокового закриття артеріальної протоки або до слабкості (чи відсутності) скорочення матки (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Застосування препарату Династат протипоказане у ІІІ триместрі вагітності.

Відсутні адекватні дані, отримані при застосуванні парекоксибу вагітним жінкам або у період пологів.

Проте пригнічення синтезу простагландинів може негативно впливати на перебіг вагітності. Дані, отримані в епідеміологічних дослідженнях, свідчать про наявність підвищеного ризику переривання вагітності після застосування інгібіторів синтезу простагландинів у ранній період вагітності. Продемонстровано, що у тварин застосування інгібіторів синтезу простагландинів, зокрема парекоксибу, призводить до підвищення пре- та постімплантаційної загибелі плода та ембріофетальної летальності (див. розділ «Фармакодинаміка»). Під час І та ІІ триместрів вагітності Династат не слід застосовувати без очевидної необхідності.

Застосування у період годування груддю

Одноразове введення дози парекоксибу жінкам, які годують груддю, після кесаревого розтину призводило до проникнення відносно невеликої кількості парекоксибу та його активного метаболіту вальдекоксибу у грудне молоко, і це спричиняло отримання новонародженим відносно низької дози (близько 1 % материнської дози з корекцією на масу тіла). Династат не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Вплив на репродуктивну функцію

Застосування препарату Династат, як і будь-яких лікарських засобів з відомим пригніченням циклооксигенази/синтезу простагландинів, не рекомендується жінкам, які пробують завагітніти (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Беручи до уваги механізм дії, застосування нестероїдних протизапальних препаратів може затримувати або запобігати розриву оваріальних фолікулів, що було пов'язано з оборотним безпліддям у окремих жінок. У жінок, які мають труднощі із зачаттям або які проходять обстеження з приводу безпліддя, необхідно розглянути можливість відміни нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема препарату Династат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пацієнтам, у яких спостерігається запаморочення, вертиго або сонливість після застосування препарату Династат, необхідно утримуватися від керування транспортними засобами або роботи з іншими автоматизованими системами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендована доза – 40 мг, що вводиться внутрішньовенно або внутрішньом'язово, з подальшим введенням, якщо необхідно, 20 мг або 40 мг кожні 6-12 годин, але не перевищуючи дозу 80 мг/добу.

Оскільки ризик розвитку серцево-судинних захворювань при застосуванні специфічних інгібіторів ЦОГ-2 може підвищуватися при збільшенні дози та тривалості лікування, необхідно проводити якнайкоротший курс терапії та застосовувати найнижчу ефективну добову дозу. Клінічний досвід лікування препаратом Династат протягом понад 3 днів обмежений.

Пациенты пожилого возраста

Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) не потрібно. Проте у пацієнтів літнього віку, які важать менше 50 кг, лікування слід розпочинати з половини звичайної рекомендованої дози препарату Династат, а максимальна добова доза зменшується до 40 мг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печеночная недостаточность

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (≥10 балів за шкалою Чайлда-П'ю) відсутній, тому його застосування цим пацієнтам протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Зазвичай у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (5-6 балів за шкалою Чайлда-П'ю) немає потреби у корекції дози. Пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) лікування препаратом Династат необхідно розпочинати з обережністю та застосовувати спочатку половину звичайної рекомендованої дози, а максимальна добова доза має бути зменшена до 40 мг.

Почечная недостаточность

Лікування парекоксибом пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв.) або пацієнтів, які можуть мати схильність до затримки рідини, необхідно розпочинати з найнижчої рекомендованої дози (20 мг) з обов'язковим ретельним контролем функції нирок пацієнта (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Ґрунтуючись на даних оцінки фармакокінетики, у пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв.) немає потреби у корекції дози.

Способ применения

Внутривенную струйную инъекцию можно провести быстро и непосредственно в вену или в установленную внутривенную линию. Внутримышечные инъекции следует проводить медленно и вводить препарат глубоко в мышцу. Инструкции по разведению лекарственного препарата перед применением см. в разделе «Особенности применения».

Якщо препарат Династат у розчині комбінується з іншими лікарськими засобами, може виникати преципітація, тому Династат не можна змішувати з будь-яким іншим лікарським засобом як при відновленні, так і під час ін'єкції. Пацієнтам, яким ту саму систему для внутрішньовенного введення застосовували для введення іншого лікарського засобу, необхідно належним чином промивати систему розчином з відомою сумісністю до та після ін'єкції препарату Династат.

Після відновлення відповідними розчинниками Династат можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом'язово, або у систему для внутрішньовенного введення, що містить наступні речовини:

Проводити ін'єкцію у систему для внутрішньовенного введення, що містить глюкозу 50 мг/мл (5 %) у Рінгер-лактатному розчині для ін'єкцій або інші рідини для внутрішньовенного введення, що не зазначені вище, не рекомендується, оскільки це може призвести до випаду осаду в розчині.

Дети.

Безпека та ефективність застосування парекоксибу дітям не встановлені. Доступні дані відсутні, тому цим пацієнтам не рекомендується застосовувати парекоксиб.

Передозировка.

Повідомлялося, що передозування парекоксибом супроводжувалося розвитком побічних реакцій, що також описані для рекомендованих доз парекоксибу.

У випадку передозування пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Вальдекоксиб не видаляється під час гемодіалізу. Внаслідок високого ступеня зв'язування препарату з білками діурез або підлуження сечі можуть не бути ефективними.

Побочные реакции.

Короткий огляд профілю безпеки

Найчастішою побічною реакцією при застосуванні препарату Династат є нудота. Найтяжчі реакції спостерігалися нечасто або рідко і включали серцево-судинні події, зокрема інфаркт міокарда та тяжку артеріальну гіпотензію, а також явища гіперчутливості, наприклад, анафілаксію, ангіоневротичний набряк і тяжкі шкірні реакції. Після операції аортокоронарного шунтування пацієнти, яким ввели препарат Династат, мають вищий ризик розвитку побічних реакцій, зокрема серцево-судинних/тромбоемболічних подій (включаючи інфаркт міокарда, інсульт/транзиторну ішемічну атаку, тромбоемболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен; див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»), глибоких післяопераційних інфекцій та ускладнень у вигляді порушення загоєння рани у ділянці грудини.

Зведений у таблицю перелік побічних реакцій

У 28 плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували парекоксиб (N=5402), повідомлялося про перераховані нижче побічні реакції. Повідомлення, отримані після виходу препарату на ринок, перераховані з позначкою «частота невідома», оскільки ретроспективно на основі наявних даних неможливо визначити частоту. У кожній групі залежно від частоти побічні реакції перераховані із застосуванням термінології MedDRA та подані у порядку зменшення тяжкості реакцій

Опис вибраних побічних реакцій

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу, що були пов'язані із застосуванням вальдекоксибу, чого не можна виключити при застосуванні парекоксибу (див. розділ «Особливості застосування»). Крім того, повідомлялося про перераховані нижче поодинокі тяжкі побічні реакції, що були пов'язані із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів, чого не можна виключити при застосуванні препарату Династат: бронхоспазм і гепатит.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важное значение имеет постмаркетинговое сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Тільки для разового застосування. Після розчинення препарат необхідно застосувати негайно.

Несовместимость.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім препаратів, зазначених у розділі «Особливості застосування».

Династат та опіоїди не можна вводити разом у одному шприці.

Застосування Рінгер-лактатного розчину для ін'єкцій або глюкози 50 мг/мл (5 %) у Рінгер-лактатному розчині для ін'єкцій для відновлення препарату спричиняє преципітацію парекоксибу у розчині, і тому таке застосування не рекомендується.

Застосування води для ін'єкцій також не рекомендується, оскільки розчин, який при цьому утворюється, не є ізотонічним.

Династат не слід вводити у систему для внутрішньовенного введення, що містить будь-який інший лікарський засіб. Систему для внутрішньовенного введення необхідно належним чином промивати розчином із відомою сумісністю перед та після ін'єкції препарату Династат (див. розділ «Особливості застосування»).

Проводити ін'єкцію у систему для внутрішньовенного введення, що містить глюкозу 50 мг/мл (5 %) у Рінгер-лактатному розчині для ін'єкцій або інші рідини для внутрішньовенного введення, що не зазначені у розділі «Особливості застосування», не рекомендується, оскільки це може призвести до преципітації в розчині.

Упаковка.

По 10 флаконів з ліофілізатом у картонній коробці; по 5 флаконів з ліофілізатом та 5 ампулами розчинника по 2 мл у картонній коробці.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія НВ/Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Місцезнаходження виробниката його адреса місця провадження діяльності.

Рейксвег 12, Пуурс, В-2870, Бельгія/Rijksweg 12, Puurs, В-2870, Belgium.