ДОКСОРУБИЦИН «ЭБЕВЕ» конц. д/р-ра д/инф. 10 мг фл. 5 мл №1

Для медицинского использования лекарственного продукта

Доксорубицин "Эбеви"

(Доксорубицин "Эбью")

Хранилище:

Активное вещество: доксорубицин;

1 мл раствора содержит 2 мг гидрохлорид доксорубицина;

Эксципиенты: хлорид натрия, соляная кислота разбавлена, вода для инъекции.

Дозировка формы. Сконцентрируйтесь на инфузионном растворе.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор крови-красного.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые агенты. Антрациклины и связанные с ними соединения.

ATH CODE L01D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эксперименты на животных и клинические исследования доказали, что противоопухолевая активность доксорубицина, но механизм его действия (как и другие антрациклины) еще не ясен. Были сделаны предположения о трех основных биохимических механизмах действия доксорубицина. Это интеркаляция в двойную ДНК -спиральную, клеточную мембраны связывание и метаболическая активация посредством восстановления.

Одной из основных причин неэффективного лечения доксорубицина и других антрациклинов является развитие сопротивления. Антагонисты кальция (такие как верапамил) следует использовать для преодоления устойчивости клеток доксорубицину. Верапамильные блоки медленные кальциевые каналы и могут усилить клеточный захват доксорубицина. Эксперименты по трем клеточным линиям рака показали, что верапамил усиливает цитотоксический эффект доксорубицина in vitro. Следует отметить, что при комбинированном использовании доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты. Доксорубицинол (основной метаболит доксорубицина, который проявляется в плазме крови человека) не влияет на внутриклеточную кумуляцию и удержание доксорубицина.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается быстрый клиренс доксорубицина из плазмы крови (половина жизни - 10 минут) и значительного связывания с тканями. Половина в терминальной фазе составляет приблизительно 30 часов. Доксорубицин частично метаболизируется с образованием преимущественно доксорубицинола и в меньшей степени - доксорубицин -вогликуон, с последующим сопряжением с образованием глюкуронида и сульфата. Доксорубицин выводится в основном желчи и кала. Около 10 % дозы выделяется почками. Связывание доксорубицина с белками плазмы крови составляет 50-85 %, а объем распределения составляет 800-3500 л/м ² .

Доксорубицин не поглощается пероральным введением. Это не проникает в барьер крови.

При наличии нарушения функции печени очистка доксорубицина и его метаболитов может быть уменьшен.

Клинические характеристики.

Индикация.

Широкий спектр опухолевых заболеваний, включая острую лейкоз, лимфому, злокачественные новообразования у детей и солидные опухоли у взрослых, включая рак молочной железы и легкие.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к доксирубицину или другим компонентам препарата, других антрациклинов или антрацен. Беременность, грудное вскармливание.

С внутривенным введением:

постоянная миелосупрессия (включая пациентов с высоким риском кровотечения); тяжелая нарушение функции печени; тяжелые расстройства миокарда; нестабильная стенокардия; недавно перенесенный инфаркт миокарда; сильная аритмия; Сердечная недостаточность 4 столовые ложки; Острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; стоматит; наличие пероральных язв; Продромальные симптомы могут быть ощущением жжения; Продление лечения в присутствии этого симптома не рекомендуется; Острое развитие сердечной недостаточности; Предварительная обработка с максимальной кумулятивной дозами доксорубицина, данорубицина, эпирубицина, идарубицина и/или других антрациклинов и антратендов.

С внутри -точками введения:

инфекции мочевыводящих путей; воспаление мочевого пузыря; Гематурия.

Не используйте интраведельно для лечения рака мочевого пузыря у пациентов со стенозом уретры, которые невозможны с катетеризацией; У пациентов с инвазивными опухолями, которые проникли в стены мочевого пузыря.

Специальные меры безопасности .

Допускается только один выбор препарата из флакона.

При манипулировании препаратом необходимо следовать правилам работы с цитотоксическими веществами.

Учитывая токсичность препарата, рекомендуются следующие меры предосторожности:

Беременным работникам здравоохранения запрещено работать с препаратом.

Если раствор доксорубицина случайно вводится на коже или в глазах, пораженная область должна быть немедленно промыта с большим количеством воды, мыла или бикарбонатной воды натрия и обращаться за медицинской помощью.

При распылении или заливании раствора доксорубицина загрязненную область следует обрабатывать (заливают) разбавленным гипохлоритом натрия (с 1 %активной концентрацией хлора), предпочтительно в течение долгого времени (в течение ночи), а затем промыта водой. Все материалы, используемые во время очистки, должны быть уничтожены, как отмечено выше. Для использования растворов для инфузионного раствора рекомендуется раствор хлорида натрия для внутривенных вливаний, 0,9 %, соотношение веса/объема, 5 % раствор глюкозы для внутривенных инфузий, соотношение массы/объема или растворы хлорида натрия. И глюкоза для внутривенных инфузий (см. «Применение» . Функции » ).

Учитывая различные рекомендуемые режимы дозировки, введение препарата должно проводиться исключительно под наблюдением специалиста, который имеет надлежащий опыт в области терапии с использованием цитотоксических веществ.

Необходимо набрать решение из флакона непосредственно перед использованием.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу после отбора из флакона и инфузионного раствора сразу после приготовления. Если раствор для лекарственного средства или инфузии не используется немедленно, медицинский персонал должен контролироваться продолжительностью и условиями хранения. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при 2-8 ° C, если только все манипуляции не выполнялись в контролируемых и сертифицированных асептических условиях. Исследования не выявили значительных физических и химических изменений в препарате после первого открытия упаковки, а также растворы для инфузий после хранения в течение 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C в защищенном месте или не защищенном от света. При хранении лекарственного средства в холодильнике он может выглядеть как желе. Согласование консистенции происходит через 2-4 часа при комнатной температуре 15-25 ° C и на поверхности встряхивания флакона раствором.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.

Доксорубицин следует использовать в основном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Может возникнуть аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении воздействия на костный мозг/гематологию и желудочно -кишечный тракт. При использовании доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально каридотоксическими соединениями или в сочетании с другими лекарствами, которые влияют на сердце (например, блокаторы кальциевых каналов и верапамил ), необходимо контролировать функцию сердца во время лечения. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальной половинной жизни и объема распределения могут быть увеличены при одновременном использовании верапамила . Изменения в функции печени из -за сопутствующего лечения могут изменить метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтической эффективности и/или токсичности. Доксорубицин используется после или в сочетании с другими кардиотоксичными или противоопухолевыми (особенно миелоксическими) препаратами. Одновременное использование других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины ( даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклофосфин, циклоспор, цитарабин, дахарбазин, дактиномицин, 5-флурцин, и циккокал .

Клозапин может увеличить риск и тяжесть гематологической токсичности доксорубицина.

Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, который развился в результате предварительной терапии циклофосфамидом .

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выделяется желтой, с одновременным использованием гепатотоксических химиотерапевтических агентов (например, 6- меркаптопурин , метотрексат, стрептозоицин ), токсичность доксорубицина может потенциально увеличиться из-за снижения гепатического ухода. Доза доксорубицина должна быть скорректирована, если сопутствующая гепатотоксическая лекарственная терапия является обязательной.

При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицине концентрация обоих соединений в сыворотке увеличивается. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и очистки обоих веществ с последовательным увеличением содержания крови. Это может привести к более выраженному подавлению функции костного мозга и чрезмерной иммуносупрессии.

Использование вместе с лекарствами, которые влияют на миелоидную функцию (включая антиретровирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатику, сульфонамиды, хлорамфеникол ), может вызвать нарушение гематопоэза.

Комбинированная терапия с доксорубицином и цитостатикой (включая цитабин, цисплалатин ) увеличивало токсическое влияние на организм пациента.

Следует избегать комбинаций доксорубицина с амфотерецином в возникновении выраженной нефротоксичности.

При использовании доксорубицина, наряду с ритонавиром , сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке.

Использование барбитуратов может привести к ускоренной экскреции доксорубицина из плазмы крови.

Поглощение антиэпилептических препаратов (например , карбамазепин, фенитоин, вальпроат ) снижается после того, как доксорубицин используется одновременно.

Использование лекарств от экскреции мочевой кислоты (например, сульфаниламиды и некоторые диуретики ) может привести к гиперурикемии.

Доксорубицин может снизить биодоступность с пероральным введением дигоксина . Следовательно, уровень дигоксина в плазме крови следует регулярно контролировать во время лечения доксорубицином.

Пациенты не должны быть вакцинированы во время лечения гидрохлоридом доксорубицина. Увеличение риска у пациентов с иммунитетом ослаблена из -за основного заболевания. Во время лечения доксорубицина пациенты также должны избегать контакта с людьми, которые недавно были привиты против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-флюорурацилом , что приводит к осаждению и потере эффективности обоих лекарств.

Ингибиторы ферментов цитохрома P450 (таких как циметидин и ранитидин ) могут замедлить метаболизм доксорубицина, что приводит к повышению токсических эффектов. Индукторы ферментов цитохрома P450 (таких как фенобарбитал и рифампицин) могут стимулировать метаболизм доксорубицина с возможным снижением эффективности терапии.

Доксорубицин усиливает влияние радиации и может даже после окончания терапии лучевой терапии вызывает серьезные симптомы в облученной области. Облученная терапия усиливает кардиотоксичность и гепатотоксичность.

При комбинированной терапии с доцетакселом и доксорубицином вероятность нейтропении выше.

При комбинированной терапии с доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастазумабом или токсическими эффектами зочуквидара могут увеличиться. Пациенты, использующие антрациклины (такие как доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинной полужилой, такой как трастузумаб , также могут иметь повышенный риск кардиотоксичности. Половина трастузумаба составляет приблизительно 28 - 38 дней, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Следовательно, лечения антрациклинами следует избегать в течение 27 недель после прекращения прекращения ворота. Если антрациклины следует вводить до этого периода, функцию сердца следует тщательно контролироваться.

Если паклитаксел использовался до введения доксорубицина, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Некоторые данные указывают на меньшие концентрации, если доксорубицин используется до паклитаксела. Сопутствующее введение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и увеличение частоты нейтропении и стоматита.

Повышенная нейтропения и тромбоцитопения были зарегистрированы после прогестерона.

Увеличение (21 %-47 %) или отсутствие изменений в доксорубицине AUC наблюдалось при совместимом использовании с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в день. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности приложения.

Лечение доксорубицином должно проводиться под наблюдением опытного онколога. Рекомендуется, чтобы, по крайней мере, первая фаза терапии доксорубицином находилась в больнице, так как пациенты нуждались в тщательном контроле и регулярном мониторинге основных лабораторных параметров в настоящее время. Доза доксорубицина следует определить с учетом типа опухоли, функции сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. До начала лечения доксорубицин следует изучить функцию сердца и печени, а также анализ крови с определением основных гематологических параметров.

Особая осторожность должна проявляться пациентами, которым назначают в прошлом, настоящей или будущей лучевой терапии. Когда доксорубицин используется, в зонах облучения возможна тяжелая локальная реакция. Сообщалось, что он связывает тяжелую, частично смертельную гепатотоксичность.

Предыдущее средостеное облучение увеличивает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае максимальная кумулятивная общая доза 400 мг/м ² площади поверхности тела не должна быть превышена.

До или во время лечения доксорубицином следует провести следующие исследования (частота их поведения зависит от общего состояния назначенной дозы пациента и сопутствующей терапии): фтоорография молочной железы; ЭКГ; Регулярный мониторинг фракций выброса левого желудочка (FVL), например, с использованием эхокардиографии или ангиографии радионуклидов; Ежедневное исследование полости рта и глотки для обнаружения слизистых оболочек; анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических параметров, ALT, AST, LDH, билирубин, мочевой кислоты. Если гепатит В или гепатит С доступен в анамнезе (при необходимости, тесты на антитела), печеночные тесты должны выполняться во время и после Лечение, потому что реактивация заболевания возможна.

Тяжелые инфекции и/или кровотечение следует быстро и эффективно лечить. Существующие инфекции следует лечить до терапии.

Состояние пациента должно быть восстановлено после острого токсического эффекта предварительного лечения цитотоксическими агентами (например, стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованная инфекция) перед лечением доксорубицином.

У пациентов с ожирением (т.е.> 130 % идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина уменьшается.

При терапии доксорубицина тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто являются тяжелыми и требуют соответствующего лечения.

Доксорубицин не следует вводить внутритекально или внутримышечно, подкожно или в форме долгосрочной инфузии (поскольку существует отчет о том, что доксорубицин в сочетании с гепарином и 5-флюорурацилом образует осадок;

При наличии дисфункции почек коррекция дозы обычно не требуется.

Пациенты репродуктивного возраста (как женщин, так и мужчин) должны использовать эффективные контрацептивы в течение и по меньшей мере через 3 месяца после лечения доксорубицина.

Экстравазация

Экстравация доксорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Симптомы экстравазации - это боль и/или сжигание в месте внутривенного введения препарата. В случае подозреваемой экстравазации введение доксорубицина должно быть немедленно остановлено и продолжить в другую вену. Пакет со льдом должен применяться к пораженной области. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів, як: промивання сольовим розчином, локальне введення кортикостероїдних засобів або розчину бікарбонату натрію (8,4 %), а також застосування діметилсульфоксиду. Сприятливий вплив забезпечується місцевим нанесенням 1 % мазі гідрокортизону. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем з пластичної хірургії стосовно необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Кардіотоксичність

Лікування антрациклінами асоційоване із ризиком кардіотоксичності, що може маніфестувати у вигляді ранніх (гострих) та пізніх (відстрочених) проявів.

Прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності. Ранні прояви кардіотоксичного впливу доксорубіцину переважно являють собою синусову тахікардію та/або неспецифічні зміни сегменту ST-T на електрокардіограмі. Також повідомлялося про тахіаритмії, включаючи шлуночкові екстрастистоли, шлуночкову тахікардію та брадикардію, а також передсердо-шлуночкову блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Як правило, ці прояви не супроводжуються виникненням відстроченої кардіотоксичності, і загалом не вимагають припинення лікування доксорубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Відстрочена кардіотоксичність, як правило, виникає у пізній період застосування препарату або через 2-3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів через кілька місяців або років після завершення лікування. Віддалена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або ознаками та симптомами застійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Відзначені також підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Найважчою і небезпечною для життя формою антрациклін-індукованої кардіоміопатії є застійна серцева недостатність, яка є кумулятивним дозообмежуючим проявом токсичності препарату.

Ризик розвитку серцевої недостатності в онкологічних пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином, зберігається впродовж всього життя. Серцева недостатність, спричинена доксорубіцином, може бути резистентною до традиційного лікування.

Оскільки встановлено, що зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів зростає ризик розвитку кардіоміопатії, кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 450-550 мг/м ² поверхні тіла. При вищих дозах ризик розвитку серцевої недостатності значно зростає. Крім того, перед початком кожного курсу терапії у таких пацієнтів необхідно вимірювати фракцію викиду лівого шлуночка.

При наявності у пацієнта кардіологічних захворювань, після променевої терапії ділянки серця або середостіння, а також лікування іншими кардіотоксичними неантрацикліновими протипухлинними препаратами кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м ² поверхні тіла і необхідний ретельний моніторинг функції серця.

Пацієнтам групи підвищеного ризику розвитку кардіологічної патології доксорубіцин рекомендується вводити шляхом 24-годинних безперервних внутрішньовенних інфузій, а не ін'єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується.

Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, лікувалися раніше антрациклінами та/або антрацендіонами, хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів літнього віку (від 70 років) і дітей (до 15 років).

Кардіотоксичні ефекти можуть проявлятися при дозах нижче рекомендованої максимальної кумулятивної дози. Необоротна застійна серцева недостатність може розвинутися навіть при загальній дозі 240 мг/м ² поверхні тіла. Тому при визначенні допустимої кумулятивної дози для кожного пацієнта слід враховувати попередню або супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, зокрема циклофосфамідом (внутрішньовенно), мітоміцином С або дакарбазином, іншими антрациклінами (наприклад, даунорубіцином), а також променеву терапію на ділянку середостіння або перикарду.

Повідомлялося про розвиток гострих тяжких аритмій під час або через кілька годин після введення доксорубіцину.

При лікуванні доксорубіцином можуть спостерігатися такі зміни ЕКГ як зменшення амплітуди комплексу і пролонгація систолічного інтервалу, а також зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, також можуть мати підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 дня і препарат може продовжувати циркулювати в крові до 24 тижнів. Тому слід у разі можливості уникати лікування антрациклінами протягом 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни призначають раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.

Особлива обережність необхідна при лікуванні доксорубіцином хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі (такими як нещодавній інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопатія, перикардит, аритмії), а також пацієнтів, які отримували інші кардіотоксичні препарати, наприклад, циклофосфамід.

У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину. Вірогідність кардіотоксичності у жінок більша, ніж у чоловіків. Для контролю такого впливу препарату рекомендовані подальші кардіологічні обстеження.

Існує імовірність того, що токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути адитивним.

Контроль функції серця

Функцію серця необхідно оцінювати до початку лікування доксорубіцином, регулярно контролювати у процесі лікування, а також перевіряти після закінчення терапії доксорубіцином. Рекомендується проводити ЕКГ-дослідження до і після кожного введення препарату. Такі зміни ЕКГ як депресія або інверсія зубця Т, депресія сегменту SТ або аритмії, є звичайними ознаками гострої, але транзиторної (оборотної) токсичної дії доксорубіцину і не є підставами для призупинення терапії препаратом. Проте стійке зниження амплітуди комплексу QRS і подовження систолічного інтервалу вважаються ознаками розвитку кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. При зниженні на 30 % амплітуди комплексу QRS або зменшенні на 5 % фракції вкорочення лікування доксорубіцином рекомендується припинити.

Оптимальним методом прогнозування розвитку кардіоміопатії є оцінка зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), яка визначається за допомогою ультразвукового або сцинтиграфічного дослідження серця. ФВЛШ необхідно визначати до початку лікування доксорубіцином і перевіряти кожного разу після збільшення кумулятивної дози на 100 мг/м ² поверхні тіла. Дослідження також слід проводити при появі будь-яких клінічних ознак розвитку серцевої недостатності. Як правило, зниження абсолютного показника ФВЛШ до рівня нижче 50 % або більше ніж на 10 % у пацієнтів з нормальними початковими показниками (ФВЛШ >50 %) вважається ознаками розвитку порушень функції серця. У таких випадках необхідно ретельно оцінювати потенційний ризик і користь від продовження терапії доксорубіцином.

Мієлосупресія

Оскільки при терапії доксорубіцином часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. При комбінованій хіміотерапії мієлосупресія може бути більш вираженою внаслідок адитивної дії препаратів. Частіше за все розвивається нейтропенія, рідше – тромбоцитопенія та анемія. Мінімальна кількість формених елементів крові спостерігається через 10-14 діб після введення доксорубіцину. Гематологічні показники зазвичай нормалізуються через 21 добу після введення препарату. Також можуть виникати тромбоцитопенія та анемія. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок.

Терапію доксорубіцином не можна розпочинати або продовжувати, якщо кількість полінуклеарних гранулоцитів менша за 2000/мм ³ . При лікуванні гострого лейкозу ця межа, залежно від обставин, може бути нижчою.

Унаслідок тяжкої мієлосупресії можуть розвиватися кровотечі або суперінфекція, що свідчить про необхідність зниження доз або призупинення терапії доксорубіцином.

Оскільки доксорубіцин діє як імуносупресор, слід вживати заходи для запобігання розвитку вторинної інфекції.

Вторинний лейкоз . Вторинний лейкоз із прелейкемічною фазою або без неї, відзначався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами. Вторинний лейкоз частіше розвивається у випадку застосування таких препаратів у комбінації із ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами, коли пацієнти тяжко перенесли попереднє лікування цитотоксичними препаратами або при підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Доксорубіцин має еметогенні властивості. Запалення слизової оболонки або стоматит зазвичай виникають невдовзі після початку лікування і у важких випадках можуть прогресувати до виразки слизових оболонок протягом декількох днів. Більшість пацієнтів одужує від цих побічних ефектів впродовж третього тижня терапії.

Вторинні новоутворення у ротовій порожнині

Були повідомлення про дуже рідкі випадки раку ротової порожнини у пацієнтів, які проходили тривалу (більше 1 року) терапію доксорубіцином або отримували сукупну дозу препарату, що перевищувала 720 мг/м ² . Випадки вторинного раку ротової порожнини діагностували як під час лікування доксорубіцином, так і до 6 років після останньої дози. Пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність виразки ротової порожнини або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак ротової порожнини.

Шкірні реакції у місці введення

Флебосклероз може виникати при введенні в малі вени або при повторному введенні в одну і ту ж вену. Суворе дотримання встановленого способу введення знижує ризик флебіту/ тромбофлебіту у місці введення.

Легенева токсичність

У разі комбінованої хіміотерапії з іншими цитостатиками (наприклад, гемцитабіном, блеоміцином, таксанами або ритуксимабом) у поєднанні з променевою терапією на ділянку середостіння або без неї, а також при лікуванні пацієнтів зі схильністю до легеневих захворювань необхідно враховувати можливість токсичної дії доксорубіцину на легені.

Гіперурикемія

Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії доксорубіцином швидкий лізис пухлини може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії.

Необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м ² поверхні тіла на добу). При необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).

Порушення функції печінки

Оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю, при наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення доксорубіцину може уповільнюватися, а токсичні ефекти – посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази і білірубіну). Пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки не слід призначати доксорубіцин.

Зміна забарвлення сечі

Пацієнтів слід попереджати, що доксорубіцин може забарвлювати сечу у червоний колір, особливо незабаром після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.

Інше . Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Повідомлялося про випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідами, та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Також відзначався токсичний вплив променевої терапії (на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку).

Як і у випадку застосування інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину інколи відзначалися випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневих артерій (у деяких випадках летальні).

Синдром лізису пухлин. Доксорубіцин може викликати гіперурикемію як наслідок екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини), індукований препаратом. Тому після початку лікування в крові слід визначити рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну. Гідратація, алкалізація сечі і профілактика гіперурикемії алопуринолом можуть звести до мінімуму імовірність ускладнень синдрому лізису клітин.

Вакцинація. Застосування живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, у тому числі доксорубіцину, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати щеплення живою вакциною у пацієнтів, які застосовують доксорубіцин. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, відчуття дискомфорту у ділянці сечового міхура, некроз стінки міхура) та спазму сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри з причини об'ємних внутрішньоміхурових пухлин).

Внутрішньоміхурова терапія поверхневого раку сечового міхура і карциноми in situ

Оптимальна тривалість лікування дотепер не визначена, вона може бути у межах від 6 до 12 місяців. При внутрішньоміхуровому застосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає обмеження максимальної кумулятивної дози, оскільки у цьому випадку системна абсорбція доксорубіцину дуже незначна.

Введення у сечовий міхур не показане пацієнтам із інвазивними пухлинами із проникненням у стінку сечового міхура, інфекційними захворюваннями сечовивідних шляхів, запальними захворюваннями сечового міхура.

Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом'язово або підшкірно. Доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Внутрішньоартеріальне застосування доксорубіцину (транскатетерна артеріальна емболізація) можна застосовувати для локалізованої або регіональної терапії первинної гепатоцелюлярної карциноми або метастазів у печінці. Внутрішньоартеріальне введення може спричинити (окрім проявів системної токсичності, якісно подібних до тих, що спостерігаються при внутрішньовенному введенні доксорубіцину) виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (вірогідно, у результаті рефлюксу препарату в артерії шлунка) та звуження жовчних протоків внаслідок медикаментозно індукованого склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до поширеного некрозу тканин у зоні перфузії.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Доксорубіцин проявляв генотоксичні та мутагенні властивості у тестах in vitro та in vivo.

У жінок доксорубіцин може спричиняти безпліддя протягом часу застосування препарату. Доксорубіцин може спричиняти аменорею. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

Доксорубіцин проявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути постійними; однак повідомлялося, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може відбуватися через кілька років після завершення терапії. Чоловіки у період лікування доксорубіцином повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Протипоказане. Є підстави вважати, що доксорубіцин може спричиняти серйозні вади розвитку плода, тому його не слід застосовувати у період вагітності. Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах показали, що доксорубіцин є тератогенним та ембріотоксичним.

Пацієнтки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом.

Доксорубіцин проникає у материнське молоко, тому препарат не можна застосовувати у період годування груддю.

Доксорубіцин може спричиняти аменорею і безпліддя. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив доксорубіцину не встановлений на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Якщо у пацієнта спостерігаються такі побічні ефекти як запаморочення, нудота або блювання, йому не слід керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат вводити внутрішньовенно та внутрішньоартеріально або у вигляді внутрішньоміхурового введення. Не можна застосовувати доксорубіцин як антибактеріальний засіб.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину є альтернативним способом введення при лікуванні поверхневого раку сечового міхура, у тому числі перехідно-клітинної карциноми, папілярних пухлин міхура та карциноми in situ , або як ад'ювантної терапії низькодиференційованого Та-раку сечового міхура після трансуретральної резекції.

Внутрішньовенне введення :

Приготовлений розчин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії із вільним потоком рідини, протягом не менше 3 але не більше 10 хвилин. Зазвичай. Для розведення використовують розчини натрію хлориду для ін'єкцій, 5 % глюкози або розчин натрію хлориду та глюкози.

Введення шляхом струменевої ін'єкції не рекомендовано через ризик екстравазації, що може відбуватися навіть при наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через голку.

Загальна доза доксорубіцину на цикл може бути різною, залежно від певної схеми лікування (наприклад, при монотерапії або у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами) та показань.

Доза зазвичай розраховується на основі площі поверхні тіла. При монотерапії рекомендована стандартна початкова доза доксорубіцину на цикл для дорослих становить 60-90 мг/м ² площі поверхні тіла. Загальна початкова доза на цикл може бути введена за один раз, бути поділена на три введення протягом трьох послідовних днів або вводитися за два рази – в день 1-й та 8-й. За умови нормального одужання після токсичного впливу препарату (зокрема пригнічення кісткового мозку та стоматиту), кожен курс лікування можна повторювати кожні 3-4 тижні. Якщо препарат застосовувати у комбінації із іншими протипухлинними засобами, що можуть потенціювати токсичний вплив, може бути необхідним зменшення дози доксорубіцину до 30-40 мг/м ² кожні три тижні.

Якщо дозу розраховувати виходячи із маси тіла, слід вводити 1,2-2,4 мг/кг препарату у вигляді разової дози кожні три тижні.

Спостерігалося, що при введенні доксорубіцину у вигляді разової дози кожні три тижні значним чином зменшуються прояви несприятливого токсичного впливу, мукозиту. Однак деякі спеціалісти вважають, що розподіл дози для введення протягом трьох послідовних днів (0,4-0,8 мг/кг або 20-25 мг/м ² щодня) забезпечує більшу ефективність, хоча за рахунок більшої токсичності.

Було показано, що щотижневе застосування доксорубіцину ефективне так само, як і введення 1 раз на три тижні. Рекомендована доза становить 20 мг/м ² 1 раз на тиждень, хоча об'єктивна реакція спостерігалася при 6-12 мг/м ² . При щотижневому застосуванні зменшується кардіотоксичність.

Може бути необхідним зменшення дози у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими цитотоксичними препаратами. Введення меншої дози також може бути потрібним у дітей, пацієнтів з ожирінням та осіб літнього віку.

Зменшення початкових доз або збільшення інтервалів між циклами може бути доцільним у випадку пацієнтів, які важко перенесли попередні курси лікування або хворих із неопластичною інфільтрацією кісткового мозку та при застосуванні у курсі комбінованої терапії разом з іншими лікарськими засобами з подібним профілем токсичності (див. розділ « Особливості застосування »).

Корекція доз для особливих груп пацієнтів

Порушення функції печінки.

При порушенні функції печінки дозу доксорубіцину слід зменшити як показано у таблиці:

Доксорубіцин не слід застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

Внутрішньоартеріальне введення. Внутрішньоартеріальне введення застосовували при спробах посилити локальну активність при низькій загальній дозі і, таким чином, зменшити загальну токсичність. Слід наголосити, що така техніка потенційно дуже ризикована і може призвести до поширеного некрозу перфузованої тканини, якщо не вжити відповідних застережних заходів. Дози препарату та інтервали введення при внутрішньоартеріальному застосуванні можуть бути різними. Внутрішньоартеріально препарат повинні вводити лише спеціалісти з достатнім досвідом виконання таких ін'єкцій.

Внутрішньоміхурове введення. Доксорубіцин все частіше застосовують для внутрішньоміхурового введення з метою лікування перехідно-клітинного раку, папілярних пухлин міхура та карциноми in situ . Не слід внутрішньоміхурово вводити препарат для лікування інвазивних пухлин, які проросли через стінку сечового міхура. Доцільним також є введення доксорубіцину у сечовий міхур із певними інтервалами після трансуретальної резекції пухлини з метою зменшення імовірності рецидиву. Препарат розводять 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Пацієнту можна продовжувати проводити інстиляції із тижневим або місячним інтервалом.

Оскільки на даний час застосовують багато схем лікування, що ускладнює інтерпретацію, далі наведена допоміжна інформація:

Дії розчину препарату протягом 1 години зазвичай достатньо; після завершення процедури пацієнту слід випорожнити сечовий міхур.

Діти.

Препарат застосовувати з народження.

Дітям доксорубіцин призначати у нижчих дозах через підвищений ризик кардіотоксичних ефектів (особливо відстрочених). З цієї ж причини рекомендується проводити регулярні кардіологічні обстеження пацієнтів після закінчення терапії доксорубіцином.

Унаслідок пригнічення функції кісткового мозку кількість формених елементів крові у дітей знижується до мінімуму через 10-14 діб після початку лікування, проте потім гематологічні показники зазвичай швидко нормалізуються завдяки великим резервам кісткового мозку у дітей порівняно з дорослими.

Передозування.

Р азові дози у 250 мг та 500 мг доксорубіцину є летальними. Такі дози можуть спричинити гостру дегенерацію серцевого м'яза протягом 24 годин та тяжку мієлосупресію (переважно лейкопенію та тромбоцитопенію), впливи яких досягають максимуму через 10-15 днів після застосування. Метою лікування повинно бути підтримання стану пацієнта протягом цього періоду; слід проводити переливання крові та створити умови захисної ізоляції пацієнта.

Гостре передозування доксорубіцином призводить до токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт (переважно мукозиту). Зазвичай це проявляється на початку застосування препарату, але більшість пацієнтів одужують протягом 3 тижнів.

Віддалена серцева недостатність може проявитися через 6 місяців після передозування. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів, та у випадку ознак серцевої недостатності провести загальноприйняте лікування.

Оскільки внаслідок тяжкої мієло- та імуносупресії можуть розвиватися кровотечі та інфекції, слід вживати відповідні заходи. У таких випадках можуть бути необхідними переливання крові та ізоляція хворих у стерильних лікарняних боксах.

Гемодіаліз у разі передозування неефективний, оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю і через кишечник.

Побічні реакції.

Дозолімітуючими токсичними ефектами є пригнічення функції кісткового мозку і кардіотоксичність. Доксорубіцин може потенціювати побічні ефекти променевої терапії та інших хіміотерапевтичних препаратів (стрептозоцину, метотрексату, циклофосфаміду).

З боку серцевої системи

Кардіоміопатія, серцева недостатність; симптоми кардіотоксичності, зокрема аритмія, можуть з'являтися одразу ж після введення препарату; зміни ЕКГ (зокрема ознаки блокади серця, сплощення зубця Т і депресія сегменту ST) можуть спостерігатися до двох тижнів після введення доксорубіцину, синусна тахікардія; можливі перикардит і міокардит, артеріальна гіпертензія, задишка, вазодилатація, тахіаритмія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гіса, асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка та застійна серцева недостатність. Кардіотоксичність може проявлятися у вигляді тахікардії, у тому числі надшлуночкової тахікардії та змін на ЕКГ. У пацієнтів із порушеннями функції серця рекомендовано регулярний контроль ЕГК та обережне застосування препарату. Тяжка серцева недостатність може виникати раптово, без попередніх змін ЕГК. Повідомлялося про надшлуночкові та шлуночкові екстрасистоли, транзиторна аритмія (особливо синусова аритмія).

Ризик розвитку кардіоміопатії зростає із зростанням сукупної дози препарату. Не слід перевищувати сукупну дозу в 450 – 550 мг/м ² поверхні тіла, хоча незворотна застійна серцева недостатність можлива і при отриманні препарату дозою 240 мг/м ² поверхні тіла.

Факторами ризику слід вважати вік від 70 років або до 15 років. Також є повідомлення про те, що попереднє або одночасне отримання мітоміцину С, циклофосфаміду або дакарбазину сприяє розвитку кардіоміопатії, індукованої введенням доксорубіцину.

Явища кардіотоксичного впливу можуть спостерігатись через декілька тижнів, місяців, або навіть років після завершення терапії із застосуванням доксорубіцину. Ризик розвитку серцевої недостатності у пацієнтів із онкологічними захворюваннями при отриманні доксорубіцину зберігається протягом усього життя.

Інфекції та інвазії

Інфекції, сепсис, септицемія, септичний шок.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Мієлосупресія, лейкопенія, нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія. Через можливу депресію кісткового мозку, що може проявитися приблизно через 10 днів після введення препарату, слід регулярно контролювати гематологічні показники, у пацієнтів із гематологічними та не гемотологічними захворюваннями. Клінічними проявами токсичного впливу доксорубіцину на кістковий мозок/гематологічні параметри можуть бути гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок.

З боку імунної системи. Анафілаксія.

З боку органів зору. Кон'юнктивіт, посилене сльозовиділення, нечіткість зору, кератит.

З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння. У поодиноких випадках можливі токсичне ураження легенів (з такими проявами як часте дихання, ядуха/плевральний випіт, облітеруючий бронхіоліт з пневмонією, що організується; бронхоцентричний гранулематоз/пригнічення дихання, що загрожує життю; синдром, що нагадує постпульмонектомічни; інтерстиціальний пневмоніт; променевий пневмоніт; емболія легеневої артерії); посилення кашлю, фарингіт, інфекції верхніх відділів респіраторної системи.

З боку травного тракту

Через 5-10 діб після введення доксорубіцину можуть спостерігатися нудота, блювання, запалення слизових оболонок (стоматит, езофагіт, проктит), гіперпігментація слизової оболонки рота, діарея, біль у животі, коліт, анорексія, запор, диспепсія, біль у роті, кандидоз слизової оболонки рота, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт. Ураження шлунково-кишкового тракту може спричинити утворення виразок, ерозію слизової оболонки шлунка, кровотечі, некроз і перфорацію кишечнику.

Запалення слизових оболонок (мукозит) найчастіше починається із відчуття печіння в ротовій порожнині та горлі через 5 – 10 днів після введення препарату, та може прогресувати до утворення виразок, асоційованих із ризиком вторинної інфекції. Мукозит може також уражати піхву, пряму кишку та стравохід.

З боку нирок та сечовидільної системи

При внутрішньоміхуровому застосуванні доксорубіцину можливі такі побічні ефекти як гематурія, дизурія, подразнення сечового міхура та уретри, некроз стінки сечового міхура, біль при сечовипусканні, поліурія, полакіурія, странгурія, ноктурія. Зазвичай ці реакції помірної тяжкості та нетривалі. При внутрішньоміхуровому застосуванні також інколи розвивається геморагічний цистит, що може спричинити зменшення місткості сечового міхура. Доксорубіцин може забарвлювати сечу у червоний колір. Можливі інфекції сечовидільних шляхів, гостра ниркова недостатність, дизурія та вагініт.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Оборотна алопеція розвивається у більшості пацієнтів. Можливі гіперпігментація нігтьового ложа і шкірних складок, аномальна пігментація, знебарвлення шкіри, поява зморшок, оніхоліз, сухість шкіри; долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), відкриті пошкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, дефекти нігтів, лущення шкіри, везикулобульозний висип, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, пітливість, акне, оперізувальний герпес, петехії. Доксорубіцин спричиняє сильне подразнення тканин, при екстравазації у місці введення можливі біль, подразнення, запалення, тромбофлебіт і навіть серйозні виразки та некроз тканин.

Є повідомлення про реакції гіперчутливості, зокрема шкірні реакції (висипання, еритема, свербіж, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, пропасниця, анафілаксія), фотосенсибілізація. Доксорубіцин потенціює реакцію нормальних тканин на опромінення. Відзначені гіперчутливість опроміненої шкіри, акральна еритема. У разі застосування доксорубіцину через деякий час після закінчення курсу променевої терапії також можлива пізня реакція (повернення симптомів радіаційного ураження).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Генералізована міастенія, артралгія.

З боку ендокринної системи

Інколи спостерігалися порушення росту та ендокринні порушення у дітей препубертатного віку при інтенсивній хіміотерапії.

З боку метаболізму та харчування. Анорексія, дегідратація, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія.

Доброякісні і злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

У дітей можливий підвищений ризик розвитку у майбутньому вторинних неопластичних захворювань, особливо гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозів.

Рідко повідомлялося про вторинний гострий мієлоїдний лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, що пошкоджують ДНК. Латентний період у таких випадках може бути коротким (1-3 роки).

З боку судинної системи. Флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболія, припливи крові, шок, кровотеча.

З боку гепатобіліарної системи. Незначне транзиторне підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівня загального білірубіну. У разі супутньої променевої терапії на ділянку печінки можливі тяжкі гепатотоксичні ефекти, що можуть призвести до цирозу печінки.

З боку репродуктивної системи . Аменрея, олігоспермія чи азоспермія.

З боку нервової системи. Парестезія, сонливість, периферична нейропатія, головний біль, запаморочення, безсоння, тривожність, депресія, невралгія, летаргія, периферична сенсорна нейропатія. порушення смаку.

Ефекти загального характеру та реакції в місці введення. У поодиноких випадках відзначаються астенія, гарячка, відчуття втоми, нездужання, слабкість, у разі занадто швидкого введення препарату можливе почервоніння обличчя. Ризик тромбофлебіту у місці ін'єкції можна зменшити, дотримуючись процедури введення, розглянутої вище. Можливий флебослекроз. Відчуття поколювання або пекучості у місці введення свідчить про невелику екстравазацію, у цьому випадку інфузію слід припинити і спробувати ввести препарат в іншу вену.

Інші ефекти

Фолікуліт, біль у грудях, судоми ніг, набряки, набряк ніг, носова кровотеча, біль у спині, нездужання, зниження маси тіла, кахексія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, дегідратація.

Обстеження. Відхилення показників ЕГК від норми.

Побічні прояви у хворих, які отримують доксирубіцин у якості ад'ювантної терапії раку молочної залози . За результатами рандомізованого відкритого дослідження застосування доксорубіцину і циклофосфаміду для лікування ранніх метастазів раку молочної залози в аксилярні лімфовузли найчастішим побічним проявом була (окрім характерних для доксирубіцину) втрата ваги.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не можна допускати контакту препарату з будь-якими лужними розчинами, оскільки це спричиняє гідроліз доксорубіцину.

Без проведення досліджень сумісності Доксорубіцин «Ебеве» не слід змішувати з іншими препаратами. Особливо його не слід змішувати з гепарином і 5-фторурацилом, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Упаковка.

По 5 мл (10 мг), 25 мл (50 мг), 50 мл (100 мг) або 100 мл (200 мг) у флаконі з коричневого скла з пробкою з каучуку та алюмінієвим обтискним ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.