Личный кабинет
ДЖАКАВИ табл. 5мг №56
rx
Код товара: 188047
Производитель: Novartis Pharma (Швейцария)
364 400,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного продукта
Джакави
Джакави
Композиция:
Активное вещество: orugoslitinib (ruxolitinib);
1 таблетка содержит 5 мг, 15 мг или 20 мг рукколы (в форме фосфата);
Экспцинаты: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал натрия (тип A), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремний, коллоидный безводный, стеарат магния.
Дозировка формы. Таблетки.
Основные физико -химические свойства:
5 мг таблетки: круглые, изогнутые, от белой до почти белой таблетки диаметром около 7,5 мм с тиснением NVR с одной стороны и «L5» - с другой;
15 мг таблетки: овальные, изогнутые, от белых до почти белых таблеток около 15,0 × 7,0 мм с тиснением NVR с одной стороны и L15 - с другой;
20 мг таблетки: удлиненные, изогнутые, от белых до почти белых таблеток около 16,5 × 7,4 мм размера с тиснением NVR с одной стороны и L20 - с другой.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые агенты. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы Януса-Кинза (JAK).
ATH CODE L01E J01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Handositinib является селективным ингибитором Janus-Kinz (Jaks) Jak1 и Jak2 (IC 50 значений для ферментов Jak1 и Jak2 составляет 3,3 нмоль и 2,8 нмоль соответственно). Эти ферменты являются посредниками при передаче ряда цитокинов и факторов роста, которые важны для гематопоэза и иммунной системы. Миелофиброз (MF) и настоящая полицитемия (IP) являются миелопролиферативными новообразованиями, которые, как известно, сопровождаются нарушением регулирования в передаче сигнала с участием Jak1 и Jak2. Нарушение регуляции основано на высоких уровнях циркулирующих цитокинов, которые активируют путь Jak -STAT -мутаций, в которых белок -продукт экспрессии мутантного гена получает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, а также приводит к исключению негативных регуляторных механизмов. Пациенты из MF имеют нарушение регуляции при передаче сигналов с участием JAK независимо от статуса в мутации JAK2V617F. Мутации активации JAK2 (V617F или экзон 12) наблюдаются у более чем 95 % пациентов с ИС. Ручная -Сульциниб ингибирует передачу сигналов Jak -Stat -SAM и пролиферации клеток в цитокинозависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокин -зависимые пролиферирующие клетки B/F3 посредством экспрессии 800 -N D.
Сигнальные пути Jak -Stat играют важную роль в регуляции развития, пролиферации и активации нескольких типов иммунных клеток, которые важны для патогенеза PTPH.
Фармакодинамические эффекты
Handositinib ингибирует цитокин -индуцированное фосфорилирование STAT3 во всей крови здоровых добровольцев и пациентов с MF и IP. Использование рудника приводит к максимальному подавлению фосфорилирования STAT3 через 2 часа после использования препарата с возвращением индикаторов фосфорилирования к значениям, близким к первоначальному уровню, после 8 часов как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с MF, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Увеличение на исходном уровне, значение маркеров воспаления, связанное с появлением системных симптомов, таких как фактор некроза опухоли α (TNPα), интерлейкин-6 (IL-6) и C-реактивный белок (SRB) у пациентов с MF, снижение после лечения аруглинибомибома. Со временем пациенты с MFS являются признаками рефрактерных к фармакодинамическим эффектам при лечении Arugoslitinibar. Точно так же пациенты с ИС имели увеличение начальных значений маркеров воспаления, и эти значения были снижены после лечения рукколы. При тщательном изучении величины QT-интервала у здоровых добровольцев, при использовании рудригулы не было обнаружено никаких признаков продления QT/QTC (до 200 мг), что указывает на то, что аругослатиниб не влияет на реполяризацию сердца.
Фармакокинетика .
Поглощение
Handositinib принадлежит к соединениям класса 1 в соответствии с системой биофармацевтической классификации (BCS) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В ходе клинических испытаний было обнаружено, что аругослатиниб быстро поглощался после перорального введения с максимальной концентрацией препарата в плазме крови (C MAX ) примерно через 1 час после введения дозы. Учитывая данные изучения баланса массы тела в поглощении тела человека, после перорального введения препарата в виде аругослитиниба или метаболитов, образованных во время первого прохода, составляет 95 % или более. Средний макс C и общее воздействие (AUC) суперолиниба увеличивались пропорционально во время увеличения однократной дозы в диапазоне от 5 до 200 мг. Клинически значимые изменения в фармакокинетике рублетки после проглатывания пищи с высоким содержанием FAT не наблюдались. При использовании пищевого препарата с высоким содержанием FAT средний макс C был умеренно уменьшен (на 24 %), в то время как средний AUC почти не изменился (увеличение на 4 %).
Распределение
У пациентов с MF и IP средний объем распределения в равновесии составляет приблизительно 75 литров. Клинически значимые концентрации рукула при связывании с плазменными белками (в основном с альбумином) in vitro составляют приблизительно 97 %. Авторадиографическое исследование всего организма у крыс показало, что аруглитиниб не проникает в барьер крови.
Биотрансформация
Handositinib в основном метаболизируется с участием CYP3A4 (> 50 %) с дополнительным участием фермента CYP2C9. Первоначальное соединение является доминирующей формой в плазме крови человека, составляющей около 60 % препарата, связанного с препаратом в кровообращении. Плазма крови выявила два основных и активных метаболита, которые составляют 25 % и 11 % AUC выходного соединения. Эти метаболиты имеют от 1/2 до 1/5, связанные с фармакологической активностью JAK исходного соединения. В целом, сумма всех активных метаболитов обеспечивает до 18 % от общей фармакодинамики рукколы. В клинически значимых концентрациях Arugoslitinibs активность CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 не является мощным индуктивным индуктором CYP1A2, CYP2, CYP2B2, CYP2B2, CYP2B2, CYP2B3A4. in vitro . Данные, полученные in vitro, указывают на то, что аруглитиниб может ингибировать активность P-гликопротеина и рака молочной железы (BCRP).
Размножение
Handositinib в основном выделяется метаболизмом. Средняя половина жизни рукколы составляет приблизительно 3 часа. После единого перорального введения дозы [ 14 C]-по-прежнему здоровые взрослые были выделены в основном путем метаболизма, причем 74 % радиоактивно произведенного соединения, выделенного в моче и 22 % с фекалиями. Неизменное начальное соединение составляло менее 1 % от общей радиоактивной метки.
Линейность/нелинейность
Пропорциональность доз была продемонстрирована в исследованиях одноразовых и множественных доз.
Специальные группы пациентов
Влияние площади поверхности тела, возраста, пол или расы
В исследованиях с участием здоровых добровольцев разных полов и расы не наблюдалось существенных различий в фармакокинетике рубца. Во время популяции фармакокинетическая оценка у пациентов с MF не было обнаружено очевидной зависимости перорального клиренса от возраста или расы пациента. Проектируемый пероральный клиренс у пациентов с МФ составлял 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин с изменчивостью 39 %. У пациентов с ИС клиренс составлял 12,7 л/ч с изменчивостью 42 %. Во время популяции фармакокинетическая оценка у пациентов с ИС, не было обнаружено никакой зависимости перорального клиренса от пола, возраста или расы. Клиренс составлял 10,4 л/ч у пациентов с острым RTPH и 7,8 л/ч у пациентов с хроническим RTPH, с межиндивидуальной изменчивостью 49 %. Во время популяции фармакокинетической оценки не было обнаружено никакой зависимости перорального клиренса от пола, возраста или расы у пациентов с RTPH. Экспозиция увеличилась у пациентов с RTPH и низкой поверхностью тела (PPT). У пациентов с PPT, который составлял 1 м 2 , 1,25 м 2 и 1,5 м 2 , предполагаемое среднее воздействие (AUC) составило 31 %, 22 % и 12 % выше, чем у типичного взрослого (1,79 м 2 ).
Педиатрическое население
Фармакокинетика Жакаби у детей (до 18 лет) от MF и IP не была установлена. Фармакокинетический профиль, наблюдаемый у детей с острым или хроническим RTPH, был сопоставим с общей популяцией пациентов.
Handositinib в настоящее время не был исследован у детей в возрасте до 12 лет с острым или хроническим RTPH.
Нарушенная почечная функция
Функция почк была оценена с использованием модифицированной диеты для заболевания почек (MDRD) и клиренса креатинина. После применения одной дозы рукколы, 25 мг, его воздействие было одинаковым у пациентов с различной степенью нарушной функции почек и у людей с нормальной функцией почек. Тем не менее, значения AUC метаболитов рутирования в плазме крови, как правило, увеличивались с увеличением тяжести почечной дисфункции и были наиболее заметно увеличены у пациентов с тяжелыми почечными нарушениями. Неизвестно, важно ли увеличение воздействия метаболитов для проблем безопасности. Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями и терминальной почечной недостаточностью (см. Раздел «метод использования и доза»). Использование препарата только в дни диализа уменьшает воздействие метаболитов, а также фармакодинамический эффект, особенно в дни между процедурами диализа.
Нарушенная функция печени
После применения одной дозы рукколы, 25 мг, среднее значение AUC Rusatinib увеличивалось у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой функцией печени на 87 %, 28 %и 65 %, соответственно, с пациентами с нормальной функцией печени. Нет четкой связи между AUC и степенью нарушной функции печени, принимая во внимание точки по шкале ребенка - PI не были обнаружены. Терминальная половина жизни была продлена у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев (4,1-5 часов против 2,8 часа). Снижение дозы примерно на 50 % рекомендуется для пациентов с MF и IPS с нарушением функции печени (см. Раздел «Метод использования и доза»).
Для пациентов с RTPH и нарушением функции печени, не связанной с RTPH, начальная доза вывода должна быть снижена на 50 %.
Доклинические данные о безопасности
Handositinib был оценен в исследованиях фармакологической безопасности, в исследованиях токсичности рецидивирующих доз, езоксичностью и токсическом воздействии препарата на репродуктивную функцию, а также в исследованиях канцерогенности. Отсутствующие органы, связанные с фармакологическим действием аруглитиниба в исследованиях использования рецидивирующих доз препарата, включают костное мозг, периферическую кровь и лимфоидную ткань. Иммуносупрессионные инфекции наблюдались у собак. Снижение кровяного давления, а также увеличение частоты сердечных сокращений было отмечено у собак, использующих телеметрические измерения; Снижение бокового объема дыхания было отмечено при изучении функции дыхательных путей у крыс. Допустимые дозы препарата (на основе значений максимума неродственного препарата) с учетом уровня, при котором нет побочного воздействия препарата, в исследованиях на собак и крыс были соответственно в 15,7 и 10,4 раза больше, чем максимальная доза, рекомендованная для людей два раза в день. Эффекты препарата в оценке нейрофармакологических эффектов роругулацелиниба не были обнаружены. В исследованиях на животных использование роругулацелиниба привело к снижению массы тела и увеличению уровня потерслентации. Не было обнаружено никаких доказательств тератогенного влияния препарата на исследования на крысах и кроликов. В то же время ограничения воздействия и самая высокая клиническая доза были низкими, поэтому сравнение результатов для людей ограничено. Влияние препарата на фертильность не было обнаружено. В исследованиях пренатального и постнатального развития животных, было обнаружено немного удлиненный период беременности, уменьшение количества участков имплантации и рождение меньшего количества потомков. У потомства наблюдалось снижение уровня средних значений начальной массы тела и короткий период снижения среднего увеличения веса. У кормящих крыс orugoslitinib и/или его метаболитов высвобождали в грудное молоко при концентрации, что было в 13 раз выше концентрации этих соединений в плазме кормящих женщин. Handositinib не обнаружил мутагенные или ключевые свойства. Handositinib не демонстрировал канцерогенные свойства в трансгенной модели (Tg.rash2 Mouse).
Клинические характеристики.
Индикация.
Миелофиброз.
Лечение заболеваний, связанных с спленомегалией, или симптомов первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз) у взрослых пациентов, миелофиброз из -за настоящей полицитемии или миелофиброза из -за незаменимой тромбоцитемии.
Истинная полицитемия.
Лечение истинной полицитемии у взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью гидроксисекоа.
Реакция «пересадка против хозяина» (RTPH).
Лечение пациентов в возрасте 12 лет с острой реакцией «трансплантат против хозяина» или хроническая реакция «пересадка против хозяина», которые имеют неадекватный ответ на кортикостероиды или другие системные препараты.
Противопоказание.
Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из экспиентов препарата. Беременность и грудное вскармливание.
Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.
Handositinib выделяется метаболизмом, который катализирует CYP3A4 и CYP2C9. Таким образом, использование лекарств, которые ингибируют влияние этих ферментов, может привести к увеличению воздействия рукколы.
Взаимодействия, которые приводят к необходимости снижения дозы аруглитиниба
Ингибиторы CYP3A4
Мощные ингибиторы CYP3A4 (босревир, кларитромицин, индейский, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нольфинавир, попраозол, сакинавир, телтрозозол, телестромицин, телестромицин, телестромицин, телестромицин.
У здоровых добровольцев одновременное введение рукколы (однократная доза 10 мг) с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазол привело к увеличению значений C -максимума и AUC ARUGOSLITINIB на 33 % и 91 % соответственно по сравнению со значениями C MAX и AUC при применении иризитолина. Половина жизни была продлена с 3,7 до 6 часов с одновременным использованием аругослитина с кетоконазолом.
При использовании рукколы с мощными ингибиторами CYP3A4 стандартная доза рукколы должна быть уменьшена примерно на 50 % и используется два раза в день. Пациенты следует тщательно изучить (например, два раза в неделю) для развития цитопении, и должно быть выполнено титрование дозы с учетом безопасности и эффективности (см. Раздел «Применение и доза»).
Двойные ингибиторы фермента CYP2C9 и CYP3A4
У здоровых добровольцев одновременное введение рукколы (однократная доза из 10 мг) с двойным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 флуконазол приводил к увеличению значений C -макс и AUC суперкоптина, соответственно, на 47 % и 232 % по сравнению с такими показателями при использовании ворота.
Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы на 50 % при использовании лекарств, которые являются двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазол). Не следует избегать использования рудгул с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг в день.
Ферментные индукторы
Индукторы CYP3A4 (авасимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), сурова Святого Иоанна (Hypericum perforatum и т. Д.)
Пациенты должны быть тщательно контролироваться, а доза должна быть титрована по безопасности и эффективности препарата (см. Раздел «Метод использования и доза»).
У здоровых добровольцев, которые использовали рукколу (в одной дозе 50 мг) после использования мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (при ежедневной дозе 600 мг в течение 10 дней) значения Arugosotybus AUC были на 70 % ниже после использования Жакаби отдельно. Экспозиция активных метаболитов рублегалиниба не изменилось. В целом, фармакодинамическая активность роругулацелиниба не подвергается изменениям, что подтверждает минимальное влияние индукции фермента CYP3A4 на фармакодинамику рулонности. Тем не менее, такой результат может быть связан с использованием высокой дозы аруглитиниба, что приводит к фармакодинамическому эффекту, индикатор которого приближается к макс . Вполне возможно, что в начале лечения аруглитиниба, а также мощный индуктор ферментов для отдельных пациентов необходимо увеличить дозу рукколы.
Другие взаимодействия, которые влияют на orugoslitinib
Легкие или умеренные ингибиторы CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазм, циметидин и т. Д.)
У здоровых добровольцев одновременное использование рукколы (одну дозу 10 мг) с эритромицином в дозе 500 мг два раза в день в течение четырех дней приводило к увеличению значений C -макс и AUC orugoslitinib на 8 % и 27 % соответственно по сравнению со значениями C MAX и AUC при использовании сумочки.
При одночасному застосуванні руксолітинібу з легкими або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад еритроміцином) корекція дози руксолітинібу не рекомендується. Однак на початку лікування руксолітинібом разом з помірним інгібітором ферменту CYP3A4 пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом щодо появи цитопенії.
Вплив руксолітинібу на інші лікарські засоби
Речовини, що транспортуються за участю Р-глікопротеїну або інших транспортерів
Руксолітиніб може пригнічувати активність Р-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) в кишечнику. Це може призвести до збільшення системної експозиції субстратів цих транспортерів, таких як дабігатрану етексилат, циклоспорин, розувастатин і, можливо, дигоксин. Рекомендується терапевтичний лікарський моніторинг або клінічний моніторинг задіяних субстратів.
Цілком можливо, що очікуване пригнічення в кишечнику Р-глікопротеїну і білка резистентності раку молочної залози може бути зведено до мінімуму, якщо проміжок часу між прийомом препаратів буде якомога довшим.
Дослідження за участю здорових добровольців показало, що руксолітиніб не інгібував метаболізм мідазоламу, який призначається перорально і є субстратом CYP3A4. Тому збільшення експозиції субстратів CYP3A4 при їх одночасному застосуванні з руксолітинібом не очікується. В іншому дослідженні за участю здорових добровольців встановлено, що руксолітиніб не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол та левоноргестрел. Таким чином, не очікується, що руксолітиніб вплине на ефективність пероральних контрацептивів при їх одночасному призначенні.
Особенности приложения.
Мієлосупресія
Лікування препаратом Джакаві може призвести до появи гематологічних небажаних реакцій на застосування препарату, включаючи тромбоцитопенію, анемію і нейтропенію. До початку лікування препаратом Джакаві необхідно зробити повний аналіз крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові. Лікування слід припинити пацієнтам з кількістю тромбоцитів менше 50 000/мм 3 (50 × 10 9 /л) або абсолютною кількістю нейтрофілів менше 500/мм 3 (0,5 × 10 9 /л) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Було визначено, що пацієнти з МФ та низьким рівнем тромбоцитів (< 200 000/мм 3 (< 200 × 10 9 /л)) на початку лікування більш схильні до розвитку тромбоцитопенії під час лікування.
Тромбоцитопенія, загалом, є оборотною і, як правило, коригується шляхом зниження дози препарату або тимчасового утримання від застосування препарату Джакаві (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Однак за клінічними показаннями може бути потрібне переливання тромбоцитів.
Пацієнтам з анемією може бути потрібне переливання крові. Для пацієнтів, у яких розвивається анемія, можлива зміна дози препарату або переривання лікування.
Пацієнти з рівнем гемоглобіну нижче 10,0 г/дл (100 г/л) на початку лікування мають більш високий ризик зменшення показника гемоглобіну до рівня нижче 8 г/дл (80 г/л) в процесі лікування порівняно з пацієнтами з більш високим рівнем гемоглобіну на вихідному рівні (79,3 % порівняно з 30,1 %). Для пацієнтів з рівнем гемоглобіну на вихідному рівні нижче 10,0 г/дл (100 г/л) рекомендується більш частий контроль гематологічних параметрів і клінічних симптомів небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату Джакаві. Нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів < 500 (< 0,5 × 10 9 /л)), загалом, була оборотною і, як правило, коригувалася шляхом тимчасового утримання від застосування препарату Джакаві (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). За клінічними показаннями необхідно робити повний аналіз крові, а дози препарату слід коригувати у міру необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
Інфекції
У пацієнтів, які приймали препарат Джакаві, спостерігали тяжкі бактеріальні, мікобактеріальні, грибкові, вірусні та інші опортуністичні інфекції. Стан пацієнтів необхідно оцінити щодо ризику розвитку тяжких інфекцій. Лікарі повинні уважно спостерігати за станом пацієнтів, які застосовують Джакаві, щодо симптомів інфекційних захворювань і швидко розпочати відповідне лікування у разі необхідності. Лікування препаратом Джакаві не слід розпочинати, поки не будуть усунені активні серйозні інфекційні захворювання.
У хворих, які приймали Джакаві, повідомлялося про туберкульоз. Згідно з локальними рекомендаціями, перед початком лікування пацієнти повинні бути обстежені на наявність активного і неактивного («прихованого») туберкульозу. Це може включати вивчення історії хвороби, визначення можливості попереднього контакту з хворими на туберкульоз та/або проведення відповідного скринінгу, наприклад, рентген легень, туберкулінові проби та/або аналіз вивільнення гамма-інтерферону, залежно від обставин. Існує ризик помилкових негативних результатів шкірної туберкулінової проби, особливо у пацієнтів, які мають тяжкі хвороби або ослаблений імунітет.
У пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом В, які приймали Джакаві, спостерігали підвищення вірусного навантаження (титр ДНК HBV) з підвищенням рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази або без такого. До початку лікування препаратом Джакаві рекомендується провести обстеження на наявність HBV. Пацієнти з хронічною HBV-інфекцією повинні проходити лікування та нагляд відповідно до клінічних рекомендацій.
Оперізувальний герпес
Лікарі повинні провести роз'яснювальну роботу серед пацієнтів щодо появи ранніх симптомів оперізувального герпесу, інформуючи пацієнтів про те, що лікування слід розпочати якомога раніше.
Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія
У хворих, які приймали Джакаві, повідомлялося про прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ). Лікарі повинні бути особливо уважні до симптомів, що вказують на ПМЛ, які пацієнти можуть не помітити (наприклад когнітивні, неврологічні або психічні симптоми). Пацієнти повинні перебувати під контролем щодо виникнення нових або погіршення наявних симптомів, а якщо такі симптоми виникають, слід розглянути необхідність звернутися до невролога та провести відповідні діагностичні заходи для виявлення ПМЛ. Якщо ПМЛ підозрюється, подальший прийом препарату має бути припинений доти, поки підозра на ПМЛ не буде виключена.
Порушення/підвищення рівня ліпідів
Лікування лікарським засобом Джакаві було пов'язане з підвищенням показників ліпідного обміну, включаючи загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та тригліцериди. Рекомендуються контроль рівня ліпідів та лікування дисліпідемії відповідно до клінічних рекомендацій.
У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів віком від 50 років з ревматоїдним артритом та принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася вища частота MACE, визначених як серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда (ІМ) та нелетальний інсульт, при застосуванні тофацитинібу порівняно з такою при застосуванні інгібіторів фактора некрозу пухлин (ФНП).
Повідомлялося про випадки MACE у пацієнтів, які отримували препарат Джакаві. Перед початком або продовженням терапії препаратом Джакаві слід зважити користь та ризики для кожного окремого пацієнта, особливо для пацієнтів віком від 65 років, пацієнтів, які палять або палили протягом тривалого часу, та пацієнтів з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань в анамнезі.
Тромбоз
У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів віком від 50 років з ревматоїдним артритом та принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася залежна від дози вища частота венозної тромбоемболії (ВТЕ), включно з тромбозом глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА), при застосуванні тофацитинібу порівняно з такою при застосуванні інгібіторів ФНП.
У пацієнтів, які застосовували препарат Джакаві, повідомлялося про випадки тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з мієлофіброзом та істинною поліцитемією частота розвитку тромбоемболії була порівнянною у групі застосування препарату Джакаві та контрольній групі.
Перед початком або продовженням терапії препаратом Джакаві слід зважити користь та ризики для кожного окремого пацієнта, особливо для пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних захворювань (також див. вище «Основні небажані серцеві реакції (MACE)»).
Пацієнтів із симптомами тромбозу необхідно негайно обстежити та призначити відповідне лікування.
Вторинні, вперше виявлені злоякісні новоутворення
У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів віком від 50 років з ревматоїдним артритом та принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася вища частота злоякісних новоутворень, зокрема раку легень, лімфом та немеланомного раку шкіри (НМРШ), при застосуванні тофацитинібу порівняно з такою при застосуванні інгібіторів ФНП.
У пацієнтів, які приймають інгібітори JAK, включаючи препарат Джакаві, повідомлялося про випадки лімфом та інших злоякісних новоутворень.
НМРШ, включаючи базальноклітинний рак, плоскоклітинний рак і клітинну карциному Меркеля, спостерігався у пацієнтів, які приймали руксолітиніб. Більшість цих пацієнтів з МФ та ІП в анамнезі мали тривале лікування гідроксисечовиною та попередні випадки НМРШ або передракові ураження шкіри. Пацієнтам з підвищеним ризиком раку шкіри рекомендовані періодичні обстеження шкіри.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти із порушенням функції нирок
Початкову дозу препарату Джакаві необхідно знизити для пацієнтів з тяжким порушенням ниркової функції. Для пацієнтів з МФ та термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, початкову дозу препарату потрібно визначати з урахуванням кількості тромбоцитів, тоді як рекомендована початкова доза для пацієнтів з ІП становить 10 мг одноразово (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Наступні дози препарату (одноразова доза 20 мг або дві дози по 10 мг, прийняті з інтервалом 12 годин окремо пацієнтами з МФ; одноразова доза 10 мг або дві дози по 5 мг, прийняті з інтервалом 12 годин пацієнтами з ІП) слід приймати тільки в дні проведення діалізу після завершення кожної процедури гемодіалізу. Додаткові зміни в режимі дозування препарату слід проводити на фоні ретельного контролю безпеки та ефективності застосування препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти із порушенням функції печінки
Початкову дозу препарату Джакаві слід знизити приблизно на 50 % для пацієнтів з МФ або ІП і порушенням функції печінки. Подальші зміни доз препарату повинні проводитися з урахуванням безпеки та ефективності застосування лікарського засобу. Для пацієнтів з РТПХ та порушенням функції печінки, не пов'язаним із РТПХ, початкову дозу препарату Джакаві слід знизити приблизно на 50 % (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Взаємодії
Якщо Джакаві одночасно застосовують з потужними інгібіторами CYP3A4 або подвійними інгібіторами ферментів CYP2C9 і CYP3A4 (наприклад флуконазолом), стандартну дозу Джакаві слід зменшити приблизно на 50 % і застосовувати двічі на добу (інформацію щодо частоти моніторингу див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасне застосування циторедуктивної терапії з препаратом Джакаві було пов'язане з цитопенією, що піддавалась лікуванню (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Синдром відміни препарату
Симптоми МФ можуть повернутися протягом приблизно одного тижня після тимчасового переривання або припинення застосування препарату Джакаві. Випадки відміни застосування препарату Джакаві спостерігалися серед пацієнтів, які перенесли більш тяжкі серйозні небажані реакції, зокрема, при наявності гострого супутнього захворювання. На сьогодні не встановлено, чи сприяє раптове припинення застосування препарату Джакаві розвитку цих явищ. Крім випадків, коли раптове припинення застосування препарату є необхідним, слід розглянути можливість поступового зменшення дози Джакаві, хоча користь такого поступового зменшення дози не доведена.
Допоміжні речовини
Джакаві містить лактозу. Пацієнтам зі встановленою непереносимістю деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція, не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто вважається таким, що не містить натрію.
Используйте во время беременности или грудного вскармливания.
Беременность
Дані щодо застосування препарату Джакаві вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах показали, що руксолітиніб є ембріотоксичним і фетотоксичним препаратом. Тератогенність не спостерігалася у щурів або кролів. В той же час, межі експозиції та найвища клінічна доза були низькими, тому тлумачення результатів з точки зору безпеки для людини є обмеженим. Потенційний ризик для людини невідомий. Як запобіжний захід застосування препарату Джакаві під час вагітності протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Жінки репродуктивного віку/контрацепція
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Джакаві. У разі настання вагітності під час лікування препаратом Джакаві оцінку співвідношення ризику/користі слід проводити на індивідуальній основі з ретельним розглядом потенційних ризиків для плода.
Грудное вскармливание
Препарат Джакаві не слід застосовувати під час годування груддю, тому, якщо лікування розпочато, годування груддю слід припинити. Невідомо, чи руксолітиніб та/або його метаболіти виділяються у грудне молоко людини. Ризик для дитини, яку годують груддю, не може бути виключений. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані досліджень на тваринах показали, що руксолітиніб і його метаболіти виділяються в грудне молоко тварин.
Фертильність
Дані, що стосуються впливу руксолітинібу на фертильність людини відсутні. Вплив препарату на фертильність у ході досліджень на тваринах не спостерігався.
Способность влиять на скорость реакции при вождении или других механизмах.
Джакаві не чинить або чинить незначну седативну дію. Проте пацієнтам, які відчувають запаморочення після застосування Джакаві, слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.
Препарат Джакаві слід застосовувати перорально, незалежно від прийому їжі.
Якщо прийом дози препарату пропущено, пацієнту не слід застосовувати додаткову дозу препарату, а наступного разу необхідно прийняти звичайну призначену дозу.
Лікування препаратом Джакаві повинен розпочинати лікар, який має досвід у застосуванні протипухлинних препаратів.
До початку терапії препаратом Джакаві необхідно зробити загальний аналіз крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові.
Показники загального аналізу крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові, необхідно контролювати кожні 2−4 тижні, а потім за клінічними показаннями до стабілізації доз препарату Джакаві (див. розділ «Особливості застосування»).
Дозировка
Початкова доза
Рекомендовану початкову дозу препарату Джакаві при мієлофіброзі (МФ) встановлюють з урахуванням кількості тромбоцитів (див. таблицю «Початкові дози при мієлофіброзі»).
Початкові дози при мієлофіброзі
Кількість тромбоцитів | Початкова доза |
|---|---|
Понад 200 000/мм 3 (> 200 × 10 9 /л) | 20 мг перорально двічі на добу |
від 100 000 до 200 000/мм 3 (100 × 10 9 /л – 200 × 10 9 /л) | 15 мг перорально двічі на добу |
75 000 до менше 100 000/мм 3 (75 × 10 9 /л – ˂ 100 × 10 9 /л) | 10 мг перорально двічі на добу |
50 000 до менше 75 000/мм 3 (50 × 10 9 /л – ˂ 75 × 10 9 /л) | 5 мг перорально двічі на добу |
Рекомендована початкова доза Джакаві для пацієнтів з істинною поліцитемією (ІП) становить 10 мг перорально двічі на добу.
Рекомендована початкова доза Джакаві при гострій та хронічній реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) становить 10 мг перорально двічі на добу. Джакаві можна застосовувати як додаток до тривалого застосування кортикостероїдів та/або інгібіторів кальциневрину (ІКН).
Зміна доз препарату
Дози можна титрувати з урахуванням безпеки та ефективності застосування препарату.
Мієлофіброз та істинна поліцитемія
Якщо ефективність застосування препарату вважається недостатньою, але кількісні показники крові при цьому знаходяться на відповідному рівні, дози препарату можна збільшити з 5 мг двічі на добу до максимальної дози 25 мг двічі на добу.
Початкову дозу препарату не слід підвищувати протягом перших чотирьох тижнів лікування, а потім її підвищують не частіше ніж через 2-тижневі проміжки часу.
Лікування слід припинити при кількості тромбоцитів менше 50 000/мм 3 (50 × 10 9 /л) або абсолютній кількості нейтрофілів менше 500/мм 3 (0,5 × 10 9 /л). При ІП лікування також необхідно перервати, якщо рівень гемоглобіну нижче 8 г/дл (80 г/л). Після встановлення показників крові вище цих рівнів застосування препарату може бути поновлено в дозі 5 мг двічі на добу з поступовим збільшенням дози на основі ретельного моніторингу показників загального аналізу крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові.
Слід зменшити дозу, я/кщо під час лікування кількість тромбоцитів зменшується, як зазначено у таблиці «Рекомендації щодо дозування для пацієнтів з МФ та тромбоцитопенією», з метою уникнення переривання лікування при тромбоцитопенії.
Рекомендації щодо дозування для пацієнтів з МФ та тромбоцитопенією
Кількість тромбоцитів | Доза в момент зниження тромбоцитів | ||||
25 мг двічі на добу | 20 мг двічі на добу | 15 мг двічі на добу | 10 мг двічі на добу | 5 мг двічі на добу | |
Нова доза | |||||
від 100 000 до < 125 000/мм 3 (100 × 10 9 /л – 125 × 10 9 /л) | 20 мг двічі на добу | 15 мг двічі на добу | Зміна відсутня | Зміна відсутня | Зміна відсутня |
від 75 000 до < 100 000/мм 3 (75 × 10 9 /л – 100 × 10 9 /л) | 10 мг двічі на добу | 10 мг двічі на добу | 10 мг двічі на добу | Зміна відсутня | Зміна відсутня |
від 50 000 до < 75 000/мм 3 (50 × 10 9 /л – 75 × 10 9 /л) | 5 мг двічі на добу | 5 мг двічі на добу | 5 мг двічі на добу | 5 мг двічі на добу | Зміна відсутня |
Менше 50 000/мм 3 (< 50 × 10 9 /л) | Лікування слід припинити | Лікування слід припинити | Лікування слід припинити | Лікування слід припинити | Лікування слід припинити |
При ІП зменшення дози також необхідно розглянути, якщо рівень гемоглобіну нижче 12 г/дл (120 г/л); зменшення дози є рекомендованим, якщо рівень гемоглобіну до < 10 г/дл (100 г/л).
Реакція «трансплантат проти хазяїна»
Зниження дози та припинення лікування слід розглянути стосовно пацієнтів з РТПХ та тромбоцитопенією, нейтропенією або підвищеним рівнем загального білірубіну після стандартної підтримуючої терапії, включаючи фактори росту, протиінфекційні засоби та переливання крові. Рекомендується зменшити дозу на один рівень (з 10 мг двічі на добу до 5 мг двічі на добу або з 5 мг двічі на добу до 5 мг один раз на добу). Пацієнтам, які не переносять Джакаві в дозі 5 мг 1 раз на добу, лікування слід припинити. Детальні рекомендації щодо дозування наведено в таблиці «Рекомендації щодо дозування під час терапії руксолітинібом пацієнтів з РТПХ та тромбоцитопенією, нейтропенією або підвищенням рівня загального білірубіну».
Рекомендації щодо дозування під час терапії руксолітинібом пацієнтів з РТПХ та тромбоцитопенією, нейтропенією або підвищенням рівня загального білірубіну
Лабораторний параметр | Рекомендації щодо дозування |
Кількість тромбоцитів < 20 000/мм 3 (< 20 × 10 9 /л) | Зменшити дозу Джакаві на один рівень. Якщо кількість тромбоцитів залишається ≥ 20 000/мм 3 (≥ 20 × 10 9 /л) протягом 7 днів, дозу можна збільшити до початкового рівня, в іншому випадку слід забезпечити прийом зниженої дози. |
Кількість тромбоцитів < 15 000/мм 3 (< 15 × 10 9 /л) | Припинити прийом препарату Джакаві до досягнення кількості тромбоцитів ≥ 20 000/мм 3 (≥ 20 × 10 9 /л), потім відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. |
Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) від ≥ 500/мм 3 до < 750/мм 3 (0,5 × 10 9 /л – 0,75 × 10 9 /л) | Зменшити дозу Джакаві на один рівень. Потім відновити прийом препарату з початкової дози, якщо АКН > 1 000/мм 3 (> 1 × 10 9 /л). |
Абсолютна кількість нейтрофілів < 500/мм 3 (< 0,5 × 10 9 /л) | Припинити прийом Джакаві до досягнення АКН > 500/мм 3 (> 0,5 × 10 9 /л), потім відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. Якщо АКН >1 000/мм 3 (> 1 × 10 9 /л), відновити прийом препарату з початкової дози. |
Підвищення рівня загального білірубіну, не спричинене РТПХ (без РТПХ печінки) | > 3,0–5,0 × верхньої межі норми (ВМН): продовжити прийом Джакаві, знизивши дозу на один рівень до ≤ 3,0 × ВМН. |
> 5,0–10,0 × ВМН: припинити прийом Джакаві до 14 днів до досягнення рівня загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН. Якщо рівень загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН, відновити прийом препарату з поточної дози. Якщо рівень загального білірубіну не становить ≤ 3,0 × ВМН через 14 днів, відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. | |
> 10,0 × ВМН: припинити прийом Джакаві до досягнення рівня загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН, відновити прийом препарату зі зниженої на один рівень дози. | |
Підвищення рівня загального білірубіну, спричинене РТПХ (РТПХ печінки) | > 3,0 × ВМН: продовжити прийом Джакаві зі зниженої на один рівень дози до досягнення рівня загального білірубіну ≤ 3,0 × ВМН. |
Корекція дози препарату при супутньому застосуванні потужних інгібіторів CYP3A4 або подвійного інгібітору CYP2C9/3A4
Коли руксолітиніб застосовують з потужними інгібіторами CYP3A4 або подвійними інгібіторами ферментів CYP2C9 і CYP3A4 (наприклад із флуконазолом), стандартну дозу руксолітинібу слід зменшити приблизно на 50 % і приймати двічі на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати застосування руксолітинібу з флуконазолом у дозах, що перевищують 200 мг на добу.
Під час супутнього застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A4 або подвійними інгібіторами ферментів CYP2C9 і CYP3A4 рекомендується проводити більш частий (наприклад два рази на тиждень) контроль гематологічних параметрів і клінічних симптомів небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням Джакаві.
Особливі групи пацієнтів
Порушення функції нирок
Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози препарату не потрібна.
Для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) рекомендовану початкову дозу з урахуванням кількості тромбоцитів при МФ необхідно зменшити приблизно на 50 % і застосовувати двічі на день. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з ІП та РТПХ із тяжким порушенням функції нирок становить 5 мг двічі на добу. З точки зору безпеки та ефективності під час лікування препаратом Джакаві пацієнти повинні перебувати під ретельним контролем.
Щодо дозування для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, є тільки обмежені дані.
Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання на основі наявних даних свідчить, що початкова доза препарату для пацієнтів з МФ та термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, – це разова доза 15–20 мг або дві дози по 10 мг, що приймаються з інтервалом 12 годин; початкова доза застосовується після процедури діалізу і тільки в день проведення гемодіалізу. Для пацієнтів з МФ та кількістю тромбоцитів в діапазоні між 100 000/мм 3 (100 × 10 9 /л) і 200 000/мм 3 (200 × 10 9 /л) призначається разова доза 15 мг. Для пацієнтів з МФ та кількістю тромбоцитів > 200 000/мм 3 (> 200 × 10 9 /л) – разова доза 20 мг або дві дози по 10 мг, що приймаються з інтервалом 12 годин. Наступні дози препарату слід застосовувати тільки в дні проведення гемодіалізу, після завершення кожної процедури гемодіалізу (одноразове застосування або дві дози по 10 мг з інтервалом 12 годин).
Рекомендована початкова доза для пацієнтів з ІП та термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, становить 10 мг одноразово або 5 мг двічі на добу з інтервалом 12 годин та застосовується після діалізу лише в день процедури гемодіалізу. Ці рекомендації щодо дозування базуються на моделюванні, а будь-які модифікації дози для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності слід проводити з ретельним моніторингом безпеки та ефективності застосування препарату окремому пацієнту. Дані щодо застосування препарату пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі або тривалій веновенозній гемофільтрації, відсутні (див. розділ «Фармакокінетика»).
Немає даних про пацієнтів з РТПХ та термінальною стадією ниркової недостатності.
Порушення функції печінки
Для пацієнтів з МФ та будь-яким порушенням функції печінки рекомендовану початкову дозу з урахуванням кількості тромбоцитів необхідно зменшити приблизно на 50 % і застосовувати двічі на день. Наступні дози препарату слід коригувати на основі ретельного моніторингу безпеки та ефективності. Рекомендована початкова доза становить 5 мг двічі на добу для пацієнтів з ІП. Пацієнтам, у яких діагностовано порушення функції печінки, під час застосування препарату Джакаві необхідно проводити повний аналіз крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові, принаймні кожні один-два тижні протягом перших 6 тижнів після початку лікування препаратом Джакаві, а потім за клінічними показаннями, поки функція печінки та показники крові стабілізуються. Дозу препарату Джакаві можна титрувати з метою зменшення ризику появи цитопенії.
Пацієнтам з легким, помірним або тяжким порушенням функції печінки, не пов'язаним з РТПХ, початкову дозу руксолітинібу необхідно зменшити на 50 % (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнтам з ураженням печінки, пов'язаним з РТПХ, та підвищенням рівня загального білірубіну > 3 × ВМН слід частіше проводити аналіз крові щодо токсичності. Рекомендується зменшити дозу на один рівень.
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
Пацієнтам літнього віку додаткове коригування дози препарату не потрібне.
Припинення лікування
Лікування МФ та ІП препаратом може бути подовжено доти, доки співвідношення користь/ризик залишається позитивним. Проте лікування необхідно припинити через 6 місяців, якщо після початку терапії не спостерігається зменшення розмірів селезінки або полегшення симптомів.
Пацієнтам, які продемонстрували деякий ступінь клінічного поліпшення, лікування руксолітинібом рекомендується припинити, якщо у них спостерігається подальше збільшення розміру селезінки на 40 % порівняно з розміром на вихідному рівні (що приблизно еквівалентно збільшенню об'єму селезінки на 25 %), а також відсутнє подальше відчутне полегшення симптомів, пов'язаних із захворюванням.
При РТПХ слід розглянути можливість поступового зменшення дози препарату Джакаві пацієнтам, які відповідають на лікування, та після припинення прийому кортикостероїдів. Рекомендується знижувати дозу препарату Джакаві на 50 % кожні два місяці. Слід розглянути питання щодо повторного збільшення дози, якщо ознаки або симптоми РТПХ виникають знову під час або після зниження дози препарату Джакаві,
Дети.
Безпека та ефективність застосування препарату Джакаві дітям (віком до 18 років) з МФ та ІП не вивчались. Дані відсутні (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Безпека та ефективність застосування Джакаві дітям віком від 12 років з РТПХ підтверджуються даними рандомізованих досліджень фази 3 REACH2 та REACH3. Доза препарату Джакаві для дітей з РТПХ така сама, як і для дорослих. Безпеку та ефективність застосування препарату Джакаві дітям віком до 12 років не встановлено.
Передозування .
Антидот при передозуванні препаратом Джакаві невідомий. Застосування одноразових доз препарату до 200 мг супроводжувалося прийнятною переносимістю препарату. Застосування вищих доз препарату, ніж рекомендовані повторні дози, супроводжувалося підвищеними рівнями мієлосупресії, включаючи лейкопенію, анемію і тромбоцитопенію. В таких випадках слід застосовувати відповідну підтримувальну терапію. Не очікується, що проведення гемодіалізу призведе до прискореного виведення руксолітинібу з організму.
Неблагоприятные реакции.
Резюме профілю безпеки
Мієлофіброз
Найбільш частими небажаними реакціями, про які повідомлялося, були тромбоцитопенія та анемія.
Гематологічні небажані реакції (будь-який ступінь за Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ [CTCAE]) включали випадки анемії (83,8 %), тромбоцитопенії (80,5 %) і нейтропенії (20,8 %).
Анемія, тромбоцитопенія і нейтропенія є дозозалежними ефектами.
Три найбільш часті негематологічні небажані реакції: синці (33,3 %), інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію) (24,3 %) та запаморочення (21,9 %).
Три найбільш часті негематологічні відхилення лабораторних показників від норми були представлені підвищеними рівнями аланінамінотрансферази (40,7 %), підвищеними рівнями аспартатамінотрансферази (31,5 %) і гіпертригліцеридемією (25,2 %). У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ не спостерігалося гіпертригліцеридемії чи підвищення рівня аспартатамінотрансферази ступеня тяжкості 3 або 4 за CTCAE, а також не спостерігалося підвищення рівня аланінамінотрансферази чи гіперхолестеринемії ступеня тяжкості 4 за CTCAE.
Припинення терапії через побічні реакції незалежно від причинно-наслідкового зв'язку спостерігалося у 30,0 % пацієнтів.
Істинна поліцитемія
Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося, були анемія та підвищення рівня аланінамінотрансферази.
Гематологічні побічні реакції (будь-якого ступеня за CTCAE) включали анемію (61,8 %), тромбоцитопенію (25,0 %) та нейтропенію (5,3 %). Анемія та тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня за CTCAE спостерігалися у 2,9 % або 2,6 % пацієнтів відповідно.
Трьома найбільш частими негематологічними побічними реакціями були збільшення маси тіла (20,3 %), запаморочення (19,4 %) та головний біль (17,9 %).
Трьома найбільш частими негематологічними відхиленнями лабораторних показників (будь-якого ступеня за CTCAE), ідентифікованими як побічні реакції, були підвищення рівнів аланінамінотрансферази (45,3 %), підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (42,6 %) та гіперхолестеринемія (34,7 %). Підвищення рівнів аланінамінотрансферази чи гіперхолестеринемія 4 ступеня за CTCAE не спостерігались, був зареєстрований 1 випадок підвищення рівнів аспартатамінотрансферази 4 ступеня за CTCAE.
Припинення терапії через побічні реакції незалежно від причинно-наслідкового зв'язку спостерігалося у 19,4 % пацієнтів.
Гостра РТПХ
Найчастішими загальними небажані реакціями були тромбоцитопенія, анемія та нейтропенія.
Гематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали тромбоцитопенію (85,2 %), анемію (75,0 %) та нейтропенію (65,1 %). Анемія 3 ступеня була зареєстрована у 47,7 % пацієнтів (ступінь 4 не передбачений відповідно до CTCAE версії 4.03). Тромбоцитопенія 3 та 4 ступенів відмічалась у 31,3 % та 47,7 % пацієнтів.
Три найчастіші негематологічні побічні реакції включали цитомегаловірусну (ЦМВ) інфекцію (32,3 %), сепсис (25,4 %) та інфекції сечовивідних шляхів (17,9 %).
Три найчастіші негематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали підвищений рівень аланінамінотрансферази (54,9 %), підвищений рівень аспартатамінотрансферази (52,3 %) та гіперхолестеринемію (49,2 %). Більшість з них були 1 та 2 ступенів тяжкості.
Припинення терапії через небажані явища, незалежно від причинного зв'язку, спостерігалися у 29,4 % пацієнтів.
Хронічна РТПХ
Найчастішими загальними небажані реакціями були анемія, гіперхолестеринемія та підвищений рівень аспартатамінотрансферази.
Гематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали анемію (68,6 %), тромбоцитопенію (34,4 %) та нейтропенію (36,2 %). Анемія 3 ступеня була зареєстрована у 14,8 % пацієнтів (ступінь 4 не передбачений відповідно до CTCAE версії 4.03). Нейтропенія 3 та 4 ступенів відмічалась у 9,5 % та 6,7 % пацієнтів.
Три найчастіші негематологічні побічні реакції включали артеріальну гіпертензію (15,0 %), головний біль (10,2 %) та інфекції сечовивідних шляхів (9,3 %).
Три найчастіші негематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали гіперхолестеринемію (52,3 %), підвищений рівень аспартатамінотрансферази (52,2 %) та підвищений рівень аланінамінотрансферази (43,1 %). Більшість з них були 1 та 2 ступенів тяжкості.
Припинення терапії через небажані явища, незалежно від причинного зв'язку, спостерігалися у 18,1 % пацієнтів.
Резюме побічних реакцій під час клінічних досліджень
Безпеку у пацієнтів з МФ оцінено за даними довготривалих спостережень в рамках двох досліджень фази 3 (COMFORT I та COMFORT II), включно з даними, отриманими у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи руксолітинібу (n = 301), та у пацієнтів, які пройшли курс лікування руксолітинібом після переходу з контрольної групи (n = 156). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти небажаних реакцій на препарат (НРП), у пацієнтів з МФ становить 30,5 місяця (діапазон від 0,3 до 68,1 місяця).
Безпеку у пацієнтів з ІП оцінено за даними довготривалих спостережень в рамках двох досліджень фази 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), включно з даними, отриманими у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи руксолітинібу (n = 184), та у пацієнтів, які пройшли курс лікування руксолітинібом після переходу з контрольної групи (n = 156). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти НРП, у пацієнтів з ІП становить 41,7 місяця (діапазон від 0,03 до 59,7 місяця).
Безпеку застосування препарату Джакаві пацієнтам з гострою РТПХ вивчали у дослідженні фази 3 REACH2, включаючи дані, отримані у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи препарату Джакаві (n = 152), та пацієнтів, які пройшли курс лікування препаратом Джакаві після переходу з групи найкращої наявної терапії (ННТ) (n = 49). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти НРП, становила 8,9 тижня (діапазон від 0,3 до 66,1 тижня).
Безпеку застосування препарату Джакаві пацієнтам з хронічною РТПХ вивчали у дослідженні фази 3 REACH3, включаючи дані, отримані у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи препарату Джакаві (n = 165), та пацієнтів, які пройшли курс лікування препаратом Джакаві після переходу з групи найкращої наявної терапії (n = 61). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти НРП, становила 41,4 тижня (діапазон від 0,7 до 127,3 тижня).
У програмі проведення клінічних досліджень тяжкість небажаних реакцій на застосування препарату була оцінена на основі CTCAE, що визначають ступінь 1 – легкий ступінь, ступінь 2 – помірний ступінь, ступінь 3 – тяжкий ступінь, ступінь 4 – небезпечний для життя або інвалідизуючий, ступінь 5 – летальний.
Небажані реакції на застосування препарату, що спостерігалися в ході проведення клінічних досліджень за участю пацієнтів з МФ та ІП (таблиця «Частота побічних реакцій на препарат у 3 фазі досліджень за участю пацієнтів з МФ та ІП»), а також гострою та хронічною РТПХ (таблиця «Частота побічних реакцій на препарат, про які повідомлялось у дослідженнях 3 фази за участю пацієнтів з РТПХ»), перераховано за класами систем органів MedDRA. У кожному класі системи органів найбільш часті небажані реакції наводяться в першу чергу. Частоту для кожної небажаної реакції визначали так: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100; рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо встановити за наявними даними).
Частота побічних реакцій на препарат у 3 фазі досліджень за участю пацієнтів з МФ та ІП
Небажані реакції | Частота у пацієнтів з МФ | Частота у пацієнтів з ІП |
Інфекції та інвазії | ||
Інфекції сечовивідних шляхів d | Дуже часто | Дуже часто |
Оперізувальний герпес d | Дуже часто | Дуже часто |
Пневмония | Дуже часто | Часто |
Сепсис | Часто | Редко |
Туберкулез | Редко | Невідомо e |
Реактивація вірусу гепатиту В | Невідомо e | Редко |
Розлади з боку крові та лімфатичної системи a,d | ||
Анемія a | ||
Ступінь 4 за CTCAE c (< 6,5 г/дл (< 65 г/л)) | Дуже часто | Редко |
Ступінь 3 за CTCAE c (< 8,0–6,5 г/дл (< 80-65 г/л)) | Дуже часто | Часто |
Будь-який ступінь за CTCAE c | Дуже часто | Дуже часто |
Тромбоцитопенія a | ||
Ступінь 4 за CTCAE c (< 25000/мм 3 ) | Часто | Редко |
Ступінь 3 за CTCAE c (50000–25000/мм 3 ) | Дуже часто | Часто |
Будь-який ступінь за CTCAE c | Дуже часто | Дуже часто |
Нейтропенія a | ||
Ступінь 4 за CTCAE c (< 500/мм 3 ) | Часто | Редко |
Ступінь 3 за CTCAE c (< 1000–500/мм 3 ) | Часто | Редко |
Будь-який ступінь за CTCAE c | Дуже часто | Часто |
Панцитопенія a,b | Часто | Часто |
Кровотечі (будь-які кровотечі, включаючи внутрішньочерепні крововиливи, кровотечі шлунково-кишкового тракту, синці та інші кровотечі) | Дуже часто | Дуже часто |
Синці | Дуже часто | Дуже часто |
Кровотечі шлунково-кишкового тракту | Дуже часто | Часто |
Внутрішньочерепні крововиливи | Часто | Редко |
Інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію) | Дуже часто | Дуже часто |
Розлади з боку обміну речовин і харчування | ||
Гіперхолестеринемія a Будь-який ступінь за CTCAE c | Дуже часто | Дуже часто |
Гіпергліцеринемія a Будь-який ступінь за CTCAE c | Дуже часто | Дуже часто |
Увеличение массы тела | Дуже часто | Дуже часто |
Розлади з боку нервової системи | ||
Головокружение | Дуже часто | Дуже часто |
Головная боль | Дуже часто | Дуже часто |
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | ||
Підвищений рівень ліпази, будь-який ступінь за CTCAE c | Дуже часто | Дуже часто |
Запор | Дуже часто | Дуже часто |
Метеоризм | Часто | Часто |
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів | ||
Підвищений рівень аланінамінотрансферази a | ||
Ступінь 3 за CTCAE c (> 5–20 × ВМН) | Часто | Часто |
Будь-який ступінь CTCAE c | Дуже часто | Дуже часто |
Підвищений рівень аспартатамінотрансферази a | ||
Будь-який ступінь за CTCAE c | Дуже часто | Дуже часто |
Розлади з боку судинної системи | ||
Артеріальна гіпертензія | Дуже часто | Дуже часто |
а Частота визначається на основі нових або посилених відхилень лабораторних показників від норми порівняно з вихідним рівнем.
b Панцитопенія визначається як рівень гемоглобіну < 100 г/л, кількість тромбоцитів < 100 × 10 9 /л і кількість нейтрофілів < 1,5 × 10 9 /л (або низький рівень лейкоцитів 2 ступеня, якщо кількість нейтрофілів не встановлена) одночасно в межах однієї лабораторної оцінки.
c Загальні критерії термінології для позначення небажаних явищ (CTCAE), версія 3.0; ступінь 1 – легкий ступінь, ступінь 2 – помірний ступінь, ступінь 3 – тяжкий ступінь і ступінь 4 – небезпечний для життя.
d Ці НРП описано в тексті інструкції.
эн Ці НРП з постмаркетингового досвіду.
Після відміни препарату у пацієнтів з МФ можливе повернення симптомів МФ, таких як втомлюваність, біль у кістках, лихоманка, свербіж, нічне потіння, симптоматична спленомегалія і втрата маси тіла. В клінічних дослідженнях при МФ загальна оцінка симптомів МФ, виражена в балах, поступово повертається до вихідних значень протягом 7 днів після припинення застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота побічних реакцій на препарат, про які повідомлялось у дослідженнях 3 фази за участю пацієнтів з РТПХ
Небажані реакції | Гостра РТПХ (REACH2) | Хронічна РТПХ (REACH3) |
Частота | Частота | |
Інфекції та інвазії | ||
ЦМВ інфекції | Дуже часто | Часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE 3 | Дуже часто | Часто |
Сепсис | Дуже часто | - |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | Дуже часто | - |
Інфекції сечовивідних шляхів | Дуже часто | Часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | Часто | Часто |
Вірусні інфекції БК | - | Часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | - | Редко |
Розлади з боку крові та лімфатичної системи | ||
Тромбоцитопенія 1 | Дуже часто | Дуже часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Дуже часто | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | Дуже часто | Дуже часто |
Анемія 1 | Дуже часто | Дуже часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Дуже часто | Дуже часто |
Нейтропенія 1 | Дуже часто | Дуже часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Дуже часто | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | Дуже часто | Часто |
Панцитопенія 1,2 | Дуже часто | - |
Розлади з боку обміну речовин і харчування | ||
Гіперхолестеринемія 1 | Дуже часто | Дуже часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Часто | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | Часто | Редко |
Увеличение массы тела | - | Часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | - | Дані відсутні 5 |
Розлади з боку нервової системи | ||
Головная боль | Часто | Дуже часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | Редко | Часто |
Розлади з боку судинної системи | ||
Артеріальна гіпертензія | Дуже часто | Дуже часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | Часто | Часто |
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | ||
Підвищена активність ліпази 1 | - | Дуже часто |
Ступінь 3 за CTCAE | - | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | - | Редко |
Підвищена активність амілази 1 | - | Дуже часто |
Ступінь 3 за CTCAE | - | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | - | Часто |
Тошнота | Дуже часто | - |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | Редко | - |
Запор | - | Часто |
Ступінь ≥ 3 за CTCAE | - | Дані відсутні 5 |
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів | ||
Підвищений рівень аланінамінотрансферази 1 | Дуже часто | Дуже часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Дуже часто | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | Часто | Редко |
Підвищений рівень аспартатамінотрансферази 1 | Дуже часто | Дуже часто |
Ступінь 3 за CTCAE | Часто | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | Дані відсутні 5 | Редко |
Порушення з боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини | ||
Підвищення рівня креатиніну фосфокінази в крові 1 | - | Дуже часто |
Ступінь 3 за CTCAE | - | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | - | Часто |
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів | ||
Підвищення рівня креатиніну в крові 1 | - | Дуже часто |
Ступінь 3 за CTCAE | - | Часто |
Ступінь 4 за CTCAE | - | Дані відсутні 5 |
1 Частота визначається на основі нових або посилених відхилень лабораторних показників від норми порівняно з вихідним рівнем. 2 Панцитопенія визначається як рівень гемоглобіну < 100 г/л, кількість тромбоцитів < 100 × 10 9 /л та кількість нейтрофілів < 1,5 × 10 9 /л (або низький рівень лейкоцитів ступеня 2, якщо кількість нейтрофілів відсутня) одночасно при одній і той самій лабораторній оцінці. 3 CTCAE версії 4.03. 4 Сепсис ступеня тяжкості ≥ 3 включає 20 (10 %) випадків захворювання ступеня 5. 5 Дані відсутні: про жодний випадок не повідомлялось. | ||
Опис окремих побічних реакцій на застосування лікарського засобу
Анемия
У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ медіана часу до першого прояву анемії зі ступенем тяжкості 2 за CTCAE або вищим становила 1,5 місяця. Один пацієнт (0,3 %) припинив лікування через розвиток анемії.
У пацієнтів, які отримували руксолітиніб, середня величина максимального зниження рівня гемоглобіну від вихідного рівня становила 10 г/л після 8−12 тижнів терапії, після чого рівень гемоглобіну поступово відновлювався до нового рівноважного показника, який був приблизно на 5 г/л нижчим за вихідний. Ця закономірність спостерігалася у пацієнтів незалежно від того, чи проводилася їм під час лікування трансфузія.
У рандомізованому, плацебоконтрольованому дослідженні COMFORT I 60,6 % пацієнтам з МФ, які отримували лікування лікарським засобом Джакаві, та 37,7 % пацієнтам з МФ, які отримували плацебо, проводили переливання еритроцитарної маси в період рандомізованого лікування. У дослідженні COMFORT II частота переливання еритроцитарної маси становила 53,4 % у групі застосування лікарського засобу Джакаві та 41,1 % у групі оптимального доступного лікування.
У рандомізованому періоді базових досліджень про анемію менш часто повідомляли у пацієнтів з ІП, ніж у пацієнтів з МФ (40,8 % порівняно з 82,4 %). У популяції пацієнтів з ІП про події зі ступенем тяжкості 3 та 4 за CTCAE повідомляли у 2,7 %, тоді як у популяції пацієнтів з МФ частота становила 42,56 %.
Під час досліджень фази 3 за участю пацієнтів з гострою та хронічною РТПХ про анемію ступеня тяжкості 3 за CTCAE повідомлялось у 47,7 % та 14,8 % пацієнтів.
Тромбоцитопенія
У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ, у яких розвинулася тромбоцитопенія зі ступенем тяжкості 3 або 4, медіана часу до першого прояву становила приблизно 8 тижнів. Загалом тромбоцитопенія була оборотною після зниження дози або переривання лікування. Медіана часу до відновлення кількості тромбоцитів понад 50000/мм 3 становила 14 днів. У рандомізований період переливання тромбоцитарної маси проводилось 4,7 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та 4,0 % пацієнтів, які отримували контрольні схеми лікування. Припинення лікування через тромбоцитопенію спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували контрольні схеми лікування. У пацієнтів з кількістю тромбоцитів до початку лікування 100000–200000/мм 3 була більш висока частота тромбоцитопенії зі ступенем тяжкості 3 або 4 порівняно з пацієнтами з кількістю тромбоцитів > 200000/мм 3 (64,2 % порівняно з 38,5 %).
У рандомізований період базових досліджень тромбоцитопенія рідше виникала у пацієнтів з ІП (16,8 %) порівняно з пацієнтами з МФ (69,8 %). Частота тяжких випадків (тобто зі ступенем 3 або 4 за CTCAE) тромбоцитопенії у пацієнтів з ІП (2,7 %) була нижчою, ніж у пацієнтів з МФ (11,6 %).
У дослідженні фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ тромбоцитопенія зі ступенем тяжкості 3 та 4 спостерігалась у 31,3 % та 47,7 % пацієнтів. У дослідженні фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ частота розвитку тромбоцитопенії зі ступенем тяжкості 3 та 4 була нижчою (5,9 % та 10,7 %), ніж у пацієнтів з гострою РТПХ.
Нейтропенія
У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ, у яких розвинулася нейтропенія зі ступенем тяжкості 3 або 4, медіана часу до першого прояву становила приблизно 12 тижнів. У рандомізований період про переривання лікування або зниження дози через нейтропенію повідомляли у 1,0 % пацієнтів, а у 0,3 % пацієнтів лікування було відмінено через нейтропенію.
У рандомізований період досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП про нейтропенію повідомляли у 1,6 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, порівняно з 7 % пацієнтів контрольної групи. В групі руксолітинібу в одного пацієнта розвинулася нейтропенія ступеня тяжкості 4 за CTCAE. Під час тривалого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, повідомлялося про нейтропенію 4 ступеня за CTCAE у 2 пацієнтів.
У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з гострою РТПХ нейтропенія зі ступенем тяжкості 3 або 4 спостерігалась у 17,9 % та 20,6 % пацієнтів. У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з хронічною РТПХ частота розвитку нейтропенії зі ступенем тяжкості 3 або 4 була нижчою (9,5 % та 6,7 %), ніж у пацієнтів з гострою РТПХ.
Кровотечі
У базових дослідженнях фази 3 за участю пацієнтів з МФ про випадки кровотечі (включаючи внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту, синці та інші кровотечі) повідомляли у 32,6 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та 23,2 % пацієнтів, які отримували контрольне лікування (плацебо або оптимальне доступне лікування). Частота подій зі ступенем тяжкості 3−4 була подібною у пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом або контрольне лікування (4,7 % порівняно з 3,1 %). Більшість пацієнтів з кровотечею під час лікування повідомляли про синці (65,3 %). Про синці частіше повідомляли пацієнти, які отримували руксолітиніб, порівняно з тими, хто отримував контрольне лікування (21,3 % порівняно з 11,6 %). Про внутрішньочерепні крововиливи повідомляли у 1 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували контрольне лікування. Про кровотечі шлунково-кишкового тракту повідомляли у 5,0 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, порівняно з 3,1 % при контрольному лікуванні. Про інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію) повідомляли у 13,3 % пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, та у 10,3 % при контрольному лікуванні.
Під час тривалого спостереження в рамках клінічних досліджень фази 3 за участю пацієнтів з МФ сукупна частота випадків кровотечі зросла пропорційно збільшенню часу спостереження. Утворення синців є найчастішим повідомлюваним випадком кровотечі (33,3 %). Внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту відмічались у 1,3 % та 10,1 % пацієнтів відповідно.
У порівняльний період досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП про випадки кровотечі (включаючи внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту, синці та інші кровотечі) повідомляли у 16,8 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, у 15,3 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE, та у 12,0 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE 2. Про синці повідомляли у 10,3 % пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, у 8,1 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE, та у 2,7 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE 2. Про внутрішньочерепні крововиливи або кровотечі шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які отримували руксолітиніб, не повідомляли. У одного пацієнта, який отримував лікування руксолітинібом, був випадок кровотечі зі ступенем тяжкості 3 (кровотеча після проведення процедури); про випадки кровотечі зі ступенем тяжкості 4 не повідомляли. Про інші кровотечі (включаючи носову кровотечу, кровотечу після проведення процедури, кровоточивість ясен) повідомляли у 8,7 % пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, у 6,3 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE, та у 6,7 % пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE 2.
Під час тривалого спостереження в рамках досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП сукупна частота випадків кровотечі зросла пропорційно збільшенню часу спостереження. Утворення синців є найчастішим повідомлюваним випадком кровотечі (17,4 %). Внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту відмічались відповідно у 0,3 % та 3,5 % пацієнтів.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ випадки кровотеч відмічались у 25,0 % та 22,0 % пацієнтів відповідно у групах руксолітинібу та ННТ. Випадки кровотеч були загалом схожі у пацієнтів обох груп лікування: синці (5,9 % у групі руксолітинібу проти 6,7 % у групі ННТ), кровотечі шлунково-кишкового тракту (9,2 % проти 6,7 %) та інші кровотечі (13,2 % проти 10,7 %). Внутрішньочерепні крововиливи відмічались у 0,7 % пацієнтів у групі ННТ та не були зафіксовані у жодного пацієнта в групі руксолітинібу.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ випадки кровотеч відмічались у 11,5 % та 14,6 % пацієнтів відповідно у групах руксолітинібу та ННТ. Випадки кровотеч були загалом схожі у пацієнтів обох груп лікування: синці (4,2 % у групі руксолітинібу проти 2,5 % у групі ННТ), кровотечі шлунково-кишкового тракту (1,2 % проти 3,2 %) та інші кровотечі (6,7 % проти 10,1 %). Про випадки внутрішньочерепних крововиливів не повідомлялось у жодній групі лікування.
Інфекції
У базових дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ про інфекцію сечовивідних шляхів зі ступенем тяжкості 3 або 4 повідомляли у 1,0 % пацієнтів, про оперізувальний герпес – у 4,3 % та про туберкульоз – у 1,0 %. У клінічних дослідженнях фази 3 про сепсис повідомляли у 3,0 % пацієнтів. Результати розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували лікування руксолітинібом, продемонстрували відсутність тенденції до зростання частоти сепсису з часом.
У рандомізований період досліджень фази 3 у пацієнтів з ІП про інфекцію сечовивідних шляхів зі ступенем тяжкості 3 за CTCAE повідомляли в одному випадку (0,5 %), випадків зі ступенем тяжкості 4 не було. Частота оперізувального герпесу була подібною у пацієнтів з ІП (4,3 %) та пацієнтів з МФ (4,0 %). Було одне повідомлення про постгерпетичну невралгію зі ступенем тяжкості 3 за CTCAE у пацієнтів з ІП. Пневмонія спостерігалась у 0,5 % пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, порівняно з 1,6 % пацієнтів, які отримували контрольне лікування. Жоден пацієнт в групі руксолітинібу не повідомляв про сепсис чи туберкульоз.
Під час довготривалого спостереження в рамках досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП часто повідомлялося про інфекції сечовивідних шляхів (11,8 %), оперізувальний герпес (14,7 %) та пневмонію (7,1 %). Сепсис був зареєстрований у 0,6 % пацієнтів. При тривалому спостереженні у жодного пацієнта не спостерігався туберкульоз.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ інфекції сечовивідних шляхів відмічались у 9,9 % (ступінь ≥ 3, 3,3 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 10,7 % (ступінь ≥ 3, 6,0 %) у групі ННТ. ЦМВ інфекції відмічались у 28,3 % (ступінь ≥ 3, 9,3 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 24,0 % (ступінь ≥ 3, 10,0 %) у групі ННТ. Випадки сепсису відмічались у 12,5 % (ступінь ≥ 3, 11,1 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 8,7 % (ступінь ≥ 3, 6,0 %) у групі ННТ. Вірусна інфекція BK спостерігалась тільки у групі руксолітинібу у 3 пацієнтів, у яких зареєстровано один випадок ступеня 3. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, інфекції сечовивідних шляхів відмічались у 17,9 % (ступінь ≥ 3, 6,5 %) пацієнтів, а ЦМВ інфекції відмічались у 32,3 % (ступінь ≥ 3, 11,4 %) пацієнтів. ЦМВ інфекції з ураженням органа відмічались у дуже небагатьох пацієнтів; ЦМВ коліт, ЦМВ ентерит та ЦМВ інфекція шлунково-кишкового тракту будь-якого ступеня тяжкості відмічались у чотирьох, двох та одного пацієнта. Випадки сепсису, включаючи септичний шок, будь-якого ступеня тяжкості відмічались у 25,4 % (ступінь ≥ 3, 21,9 %) пацієнтів.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ інфекції сечовивідних шляхів відмічались у 8,5 % (ступінь ≥ 3, 1,2 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 6,3 % (ступінь ≥ 3, 1,3 %) у групі ННТ. Вірусна інфекція BK (Betapolyomavirus) відмічалась у 5,5 % (ступінь ≥ 3, 0,6 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 1,3 % у групі ННТ. ЦМВ інфекції відмічались у 9,1 % (ступінь ≥ 3, 1,8 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 10,8 % (ступінь ≥ 3, 1,9 %) у групі ННТ. Випадки сепсису відмічались у 2,4 % (ступінь ≥ 3, 2,4 %) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 6,3 % (ступінь ≥ 3, 5,7 %) у групі ННТ. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, інфекції сечовивідних шляхів та вірусні інфекції БК (Betapolyomavirus) відмічались у 9,3 % (ступінь ≥ 3, 1,3 %) та 4,9 % (ступінь ≥ 3, 0,4 %) пацієнтів. ЦМВ інфекції та випадки сепсису відмічались у 8,8 % (ступінь ≥ 3, 1,3 %) та 3,5 % (ступінь ≥ 3, 3,5 %) пацієнтів.
Підвищений рівень ліпази
У рандомізований період дослідження RESPONSE зниження рівнів ліпази було вищим у групі руксолітинібу порівняно з контрольною групою, головним чином через різницю у підвищеннях 1 ступеня (18,2 % проти 8,1 %). Підвищення ступеня ≥ 2 були подібними у групах лікування. Під час дослідження RESPONSE 2 частота була порівнянною у групі руксолітинібу та контрольній групі (10,8 % проти 8 %). Під час тривалого спостереження в рамках досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП у 7,4 % та 0,9 % пацієнтів повідомлялось про підвищення рівня ліпази 3 та 4 ступеня. У цих пацієнтів не повідомлялося про супутні ознаки та симптоми панкреатиту та про підвищений рівень ліпази.
У дослідженнях фази 3 за участю пацієнтів з МФ високі рівні ліпази відмічались у 18,7 % та 19,3 % пацієнтів в групі руксолітинібу порівняно з 16,6 % та 14,0 % у контрольних групах під час досліджень COMFORT I та COMFORT II. Про супутні ознаки та симптоми панкреатиту не повідомлялося у пацієнтів із підвищеним рівнем ліпази.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ нові або погіршені значення ліпази зафіксовано у 19,7 % пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 12,5 % у групі ННТ; відповідне збільшення випадків ступеня 3 (3,1 % проти 5,1 %) та ступеня 4 (0 % проти 0,8 %) захворювання було подібним. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, значення підвищеної активності ліпази відмічались у 32,2 % пацієнтів; захворювання ступенів 3 та 4 відмічалось у 8,7 % та 2,2 % пацієнтів.
У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ нові або погіршені значення ліпази відмічались у 32,1 % пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 23,5 % у групі ННТ; відповідне збільшення випадків ступеня 3 (10,6 % проти 6,2 %) та ступеня 4 (0,6 % проти 0 %) захворювання було подібним. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, значення підвищеної активності ліпази відмічались у 35,9 % пацієнтів; захворювання ступенів 3 та 4 відмічалось у 9,5 % та 0,4 % пацієнтів.
Підвищений систолічний артеріальний тиск
Ybahoviхdoslidжennhanх fpaзi 3 Upaццntiw зp piduщennana ystoli- вд. Искусство. ТАКАЙНА -МАДИНА Коунтроль Ydoslidжennnion комфорт я (paцiцnti зmf) serednnє зbhlahnnhannane siestoliчnogo -or ММ Искусство. pri -likuvannni ruksoliynibompomporwannono з з з з з з з з з з з з з з з з з з з з з з з rt. Искусство. Верна. Ruзwoltati -odoslishenhannane Comfort Ii Prodemonstruvali neзnaчnu -vhydmihnniSTH oTrIMOUVALIROKSOLININIB, PORIWNANO -зTO,
Randomзowavaniй perjaod obahovogogogogogogogogogogo -odosledжenhannhanny зROSTALA na 0,65 мм рт. Искусство. grupi ruksolinibubuporwannono з зniжennnym nna 2 м. Искусство. В -джупьоптимальжорооопюпопно.
Дети
Всього 20 пацієнтів віком від 12 до < 18 років з РТПХ були проаналізовані щодо безпеки: 9 пацієнтів (5 у групі руксолітинібу та 4 у групі ННТ) у дослідженні REACH2 та 11 пацієнтів (4 у групі руксолітинібу та 7 у групі ННТ) у дослідженні REACH3. З огляду на подібну експозицію, що спостерігається у дітей та дорослих, небажані реакції на руксолітиніб при застосуванні у рекомендованій дозі 10 мг двічі на добу подібні за частотою та ступенем тяжкості.
Пацієнти літнього віку
Всього 29 пацієнтів у дослідженні REACH2 та 25 пацієнтів у дослідженні REACH3 віком > 65 років, які отримували руксолітиніб, були проаналізовані щодо безпеки. Не було виявлено нових проблем з безпеки, а профіль безпеки у пацієнтів віком > 65 років загалом узгоджується з профілем безпеки, що спостерігався у пацієнтів віком від 18 до 65 років.
Подозревать уведомление о внезапных реакциях
Неблагоприятные реакции после регистрации лекарственного продукта важны. Это позволяет контролировать соотношение пользы/риска при использовании этого лекарственного продукта. MeDiGhoniM ata -farmaцewtiчnimpraцiwnikam, atakoжpцiцntam abo їхnimakonnym Випадки, ведущий Ihnformaццni -cystemu з Farmakonagladi з oposilanannm: https://aisf.dec.gov.ua
Дата окончания срока.
3 года.
Условия хранения.
ЗberiGATIPRITYMPERATURI nvehehe 25 ° C. Держись вне досягаемости детей.
Упаковка.
По 14 таблеток у блістері, по 4 блістери у коробці із картону пакувального.
Категория отпуска. По рецепту.
Продюсер.
Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.
Расположение производителя и адрес места деятельности.
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
РУКСОЛИТИНИБ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа