ДЖАКАВИ табл. 15 мг блистер №56

Для медицинского использования лекарственного средства

Jacava

(Jakavi ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент: Rucolitinib;

1 таблетка содержит 5 мг, 15 мг или 20 мг Rucolytic (в фосфатной форме);

Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, гликолят натрия гликолята (тип a), гидроксипропилцеллюлоза, напечатанный, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 5 мг: круглые, изогнутые, белые или почти белые таблетки, примерно 7,5 мм в диаметре, тиснение "NVR" на одной стороне и «L5» - на другом;

Таблетки 15 мг: овальные, изогнутые, белые или почти белые таблетки, примерно 15,0 х 7,0 мм, с тиснением «NVR» на одной стороне и «L15» - на другом;

Таблетки 20 мг: удлиненные, изогнутые, белые или почти белые таблетки, примерно 16,5 х 7,4 мм, с тиснением «NVR» на одной стороне и «L20» - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы белка киназы.

ATH L01XE18 код.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Rukosolytic является селективным ингибитором Jak1 и Jak2 (Jak2 (значение IC ₅₀ для ферментов Jak1 и Jak2 составляет 3,3 нмоль и 2,8 нмоль). Эти ферменты являются посредниками при передаче сигналов ряда цитокинов и факторов роста, которые важны для гематопоэза и иммунной системы. Миелофиброз (МФ) и настоящая полицитемия (IP) являются миелололиферативными новообразованиями, которые, как известно, сопровождаются нарушением регулирования в передаче сигналов с участием Jak1 и Jak2. В основе нарушения регулирования являются высокие уровни цитокинов цитокинов, которые активируют путь мутаций jak-stat, в которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация jak2v617f, а также привести к исключение негативных регуляторных механизмов. У пациентов с МФ происходит нарушение регулирования в передаче сигналов при участии JAK, независимо от состояния мутации Jak2V617F. Активация мутаций JAK2 (V617F или EXON 12) наблюдаются более чем на 95% пациентов с IP. RuuxesoLytic ингибирует трансмиссию проливации к ячению и пролиферацию клеток в цитокатеральных клеточных злокачественных новообразованиях, а также расходующимся циту-пролиферирующимся клетками BA / F3 путем экспрессии модифицированного белка Jak2V617F с IC ₅₀ , расположенным в 80-320 нмоль.

Фармакодинамические эффекты

Ruxesolytic ингибирует цитокиным фосфорилированием статистика в цельной крови у здоровых людей и пациентов с МФ и IP. Использование RUBSOLYTIC приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования Stat3 через 2 часа после дозы препарата с возвращением фосфорилирования значений в значениях, близких к уровню выхода, 8 часов как у здоровых людей, так и у пациентов с МФ, указывает на отсутствие накопления родительского препарата или активных метаболитов. Увеличение уровней воспалений, связанных с появлением системных симптомов, таких как фактор некроза опухоли α (FnPα), интерлейкин-6 (IL-6) и C-реактивный белок (SRB) у пациентов с МФ, снизился после лечения рубсолитинибом. Со временем пациенты с признаками из огнеупора к фармакодинамическим эффектам в лечении рубсполита не развивались. Точно так же у пациентов с IP наблюдалось увеличение выходных значений воспалений, и эти значения уменьшались после лечения рубшолитом. В тщательном исследовании QT-интервьюирования у здоровых участников не было обнаружено никаких признаков продления QT / QTC в использовании RUBSOLYB в одноразовых дозах или в дозах, превышающих терапевтическую (до 200 мг), что указывает на то, что Ruucolytib не имеет никакого эффекта на сердечную реполяризацию.

Фармакокинетика .

Поглощение

Ruuxesolytic относится к соединениям класса 1 в соответствии с системой биофармацевтической классификации (BCS) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрой растворением. В ходе клинических исследований было обнаружено, что рукосолитиниб быстро поглощается после перорального введения с достижением максимальной концентрации препарата в плазме крови (C _Max ) примерно через 1 час после приготовления препарата. Учитывая данные исследования массы тела человеческого всасывания человеческого всасывания трената после перорального введения препарата в виде рубдолитических или метаболитов, образующихся во время первого прохода, составляет 95% или более. Средняя C _Max или общая экспозиция (AUC) руполитов увеличилась пропорционально увеличению одноразовой дозы в диапазоне
от 5 до 200 мг. Клинически значимые изменения в фармакокинетике рубсолитов после принятия препарата с большим содержанием жира не наблюдались. При использовании препарата с высоким содержанием жира среднее значение C _Max умеренно уменьшилось (на 24%), в то время как среднее значение AUC остается почти без изменений (увеличение на 4%).

Распределение

У пациентов с MF и IP средний объем распределения в равновесии составляет приблизительно 75 литров. Клинически значимые концентрации рубсполита при связывании с белками плазмы крови (предпочтительно альбумин) в условиях in vitro примерно на 97%. Автодержавное исследование всего тела у крыс показало, что Rucolytinib не проникает в барьер в крови мозга.

Биотрансформация

Rukosolytib в основном метаболизируется с CYP3A4 (> 50%), с дополнительным участием фермента CYP2C9. Начальное соединение представляет собой доминирующую форму в плазме крови человека, представляющих циркуляторную циркуляцию около 60% вещества, связанного с препаратом. В плазме крови обнаружены два основных и активных метаболита, которые составляют 25% и 11% AUC исходного соединения. Эти метаболиты от 1/2 до 1/5 связаны с JAK, фармакологической активностью родительского соединения. В целом, сумма всех активных метаболитов обеспечивает до 18% от общей фармакодинамики рубсолиба. В клинически значимых концентрациях рубсолитиниба не подавляют активность ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, Cyp3a4 и не является мощным индуктором ферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 на основе результатов исследований, проведенных в Vitro . Данные, полученные под in vitro , указывают на то, что Rucolytinib может подавлять активность фермента CYP3A4, P-гликопротеина и белка рака молочной железы (BCRP) в кишечнике.

Разведение

Rukosolytib в основном выводится метаболизмом. Средний период полураспада в рубцолита составляет примерно 3 часа. После одноразового устного введения дозы [ ¹⁴ C]-компиляционного рубсолита со здоровым выводом взрослых происходила преимущественно метаболизмом, при этом 74% радиоактивного помеченного соединения выводились в моче и 22% - с фекалиями. Неизменное исходное соединение составляло менее 1% от общего количества радиометренного соединения.

Линейность / нелинейность

Пропорциональность доз препарата было продемонстрировано в исследованиях использования одноразовых и многократных доз препарата.

Специальные группы пациентов

Влияние возраста, пола или расы

В исследованиях с участием здоровых добровольцев разных гендерных и рас не соблюдаются существенные различия в фармакокинетике рубсолитически. Во время популяции фармакокинетическая оценка у пациентов с МФ, никакой очевидной структуры между пероральным оформлением и возрастом и гонками пациентов не обнаружено. Прогнозируемое устное оформление у пациентов с МФ составило 17,7 л / ч у женщин и 22,1 л / год у мужчин с изменчивостью 39%. У пациентов с IP-клирентом составил 12,7 л / ч с изменчивостью 42%. Во время популяции фармакокинетическая оценка у пациентов с IP не была обнаружена никакой зависимости между пероральным оформлением, сексом, возрастом и расой пациентов.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность подготовки Jacawa в педиатрической практике не установлены.

Нарушение функции почек

Функция почек оценивалась с использованием модифицированной диеты с заболеваниями почек (MDRD) и зазор креатинина. После использования одной дозы Rubsolyte 25 мг, воздействие RUBSOLYBA было аналогично у пациентов с различной степенью почечной функции и пациентами с нормальной функцией почек. Однако значение метаболитов AUC в плазме крови в плазме крови, как правило, увеличилось с увеличением степени тяжести функции почек и наиболее значительно увеличивалась у пациентов с тяжелыми расстройствами почек. Неизвестно ли увеличить экспозицию метаболитов для вопросов безопасности. Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с тяжелой почечной функцией и клеммной стадией почечной недостаточности. Использование препарата только во времена диализа уменьшает экспозицию метаболитов, а также фармакодинамический эффект, особенно в днях между процедурами диализа.

Нарушение функции печени

После использования одной дозы рубсолита 25 мг, среднее значение auc of rupposolytic увеличивалось у пациентов с легким, умеренным и тяжелым функцией печени на 87%, 28% и 65% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Очистить взаимосвязь между AUC и степенью нарушения функции печени, с учетом точек для классификации Childa-Pus, не было обнаружено. Терминальный период полураспада был вытянут у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой участников здорового исследования (4,1-5 часов по сравнению с 2,8 часа). Сокращение дозы препарата примерно на 50% рекомендуется для пациентов с функцией печени.

Доклинические данные безопасности

Рукосолитик оценивали в фармакологических исследованиях безопасности, токсичности использования повторных доз препарата, генотоксичность и токсические эффекты препарата для репродуктивной функции, а также в исследованиях канцерогенности. Целевые органы, связанные с фармакологическим действием в рубшолитах в исследованиях применения повторных доз препарата, включают костный мозг, периферические крови и лимфоидные ткани. Инфекции, обычно связанные с иммуносупрессией, были отмечены у собак. Боковое снижение артериального давления, а также увеличение частоты сердечных сокращений, отмечалось в исследовании на собаках с использованием телеметрических измерений; Снижение стороны минуты объема дыхания отмечалось при изучении функций дыхательных путей у крыс. Допустимые дозы препарата (на основе значений C _MAX несвязанного препарата) с учетом уровня, в котором нет побочного эффекта препарата, в исследованиях на собаках и крысах были соответственно 15,7 и в 10,4 раза больше, чем Максимум рекомендуется для людей. Доза препарата 25 мг два раза в день. Эффекты препарата в оценке нейрофармакологических последствий рубсполита не были обнаружены. В исследованиях на животных применение RUBSOLYBIB привело к снижению массы тела плодов и повысить уровень потери после имплантации. Никаких доказательств тератогенного влияния препарата в исследованиях на крысах и кроликах не было обнаружено. Тем не менее, допустимые пределы выставки по сравнению с самой высокой клинической дозой препарата были низкими, поэтому результаты ограничены людьми. Эффекты препарата на фертильность не были обнаружены. В исследованиях пренатального и постнатального развития животных было выявлено слегка удлиненный период беременности, уменьшая количество мест имплантации, а также рождение меньшего количества экскреции. Каналь снижает уровни средних значений начальной массы тела и короткий период снижения среднего увеличения массы тела. В молочных крысах рубдита и / или его метаболитов были выделены в грудном молоке в концентрации, что было выше 13 раз, чем концентрация этих соединений в кормящихся самах в плазме в крови. Руксолитиниб не выявил мутагенные или кластогенные свойства. Rucolytinib не выявил канцерогенные свойства в трансгенной модели (линии мыши TG.Rash2).

Клинические характеристики.

Индикация.

Миелофиброз

Лечение заболеваний, связанных со спленомегалией или симптомами первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз) у взрослых пациентов, миелофиброза в результате истинной полицитемии или миелофиброза из-за существенной тромбоцитемии.

Истинная полицитемия

Лечение истинной полицитемии у взрослых пациентов с сопротивлением или непереносимостью гидрокси-сегресс.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или к любому из вспомогательных веществ препарата. Беременность и период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Rukosolytib выводится из организма путем метаболизма, который катализируется CYP3A4 и CYP2C9. Таким образом, использование препаратов, которые подавляют эффект этих ферментов, могут привести к увеличению воздействия Rubsolyb.

Взаимодействия, приводящие к необходимости уменьшить дозу рубсолиба

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 (BEARCTER, CLALITROMECIN, INTONION, itriconazole, кетоконазол, лопинавир / ритонавир, Mirebrdil, Nephazodon, Nealfinavir, Podonanzol, Sakhnivavir, Telemer, Telithromycin, Voriconazole и т. Д.)

У здоровых людей одновременная цель Jacawa (одна доза 10 мг) с мощным ингибитором CYP3A4 с кетоконазолом привела к увеличению значений C _Max и AUC ruxesolyts на 33% и 91% соответственно, по сравнению с C _Max и Aucs при использовании рубсполита отдельно. День-жизнь была вытянута с 3,7 до 6 часов с одновременным использованием Rubsolybus с кетоконазолом.

При нанесении Jacawa с мощными ингибиторами CYP3A4 стандартная доза Jacawa должна быть уменьшена примерно на 50% и применяется два раза в день. Пациенты должны быть тщательно изучены (например, два раза в неделю) о развитии цитопении, а титрование дозы препарата следует проводить с учетом безопасности и эффективности.

Двухкомпонентные ингибиторы фермента CYP2C9 и CYP3A4

Принимая во внимание результаты виртуального моделирования, вопрос снижения дозы препарата на 50% с использованием лекарственных средств, которые являются двухкомпонентными ингибиторами CYP2C9 и Cyp3a4 (например, флуконазол).

Индукторы ферментов

Индукторы CYP3A4 (Avasimib, карбамазепин, фенобарбитал, фенитун, рифабутин, рифампин (рифампицин), нормарий Нормарий (Peryericum Perforatum) и т. Д.)

Пациенты должны находиться под тщательным надзором, и доза препарата должна быть титрована на основе безопасности и эффективности препарата.

У здоровых людей, используемых RUBSOLITIC (в одноразовой дозе 50 мг) после применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (в суточной дозе 600 мг в течение 10 дней), AUC Rucolytic значение составляло на 70% ниже, чем после применения Джакавы отдельно. Экспозиция активных метаболитов рубсолита не изменилась. В целом, фармакодинамическая активность рубсполита оставалась прежней, подтверждающая, что индукция фермента CYP3A4 минимально влияет на фармакодинамику рубсолиба. Однако такой результат может быть связан с использованием высокой дозы рубсолита, что приводит к фармакодинамическому эффекту, приближающимся к e _max . Возможно, что в начале лечения с рубшолитическим, наряду с мощным индуктором ферментов для отдельных пациентов, является необходимым увеличением дозы рубсолиба.

Другие взаимодействия, влияющие на Ruucolytic

Легкие или умеренные ингибиторы CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, ампенвир, атазанавир, дилтиагем, циметидин и др.)

У здоровых людей одновременное введение RUBSOLYTIB (одна доза 10 мг) с эритромицином в дозе 500 мг два раза в день в течение четырех дней привело к увеличению значений C _Max и AUC Rucolytic на 8% и 27% соответственно, по сравнению с значениями C _MAX и AUC при применении руксолитов отдельно.

При одновременном использовании рубсолитов с легкими или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицин), доза RUBSOLYBIB не рекомендуется. Но в начале лечения рубшолитическими, вместе с умеренным ферментом ингибитором, пациенты CYP3A4 должны находиться под бдительным наблюдением на появлении цитопении.

Влияние рубсолиба на другие лекарства

Вещества, перевозки с R-гликопротеинами или другими конвейерами

Rucolytinib может подавлять активность P-гликопротеина и белкового сопротивления рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Это может привести к увеличению системы воздействия подложек этих конвейеров, таких как дэбигатскую этоксилат, циклоспорин, дислокацию и, возможно, дигоксин. Рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг или клинический мониторинг вовлеченных субстратов. Возможно, что ожидаемое угнетение в кишечнике P-гликопротеина и белкового сопротивления рака молочной железы могут быть минимизированы, если интервал времени между препаратами будет как можно дольше.

Бомопоэтические факторы роста

Одновременное использование гемотопоэтических факторов роста и приготовление Jakawi не изучено на сегодняшний день. Неизвестно, снижает ли ингибирование янас-киназы (Jak) с наркоданом Джакава, эффективность гемотопоэтических факторов роста или или коэффициентов гемопоэтического роста влияет на эффективность подготовки Якавы.

Циторедуктивная терапия

Одновременное применение цитовуктивной терапии и приготовление Jakawi не изучено сегодня. Безопасность и эффективность этого одновременного применения неизвестны.

Дослідження за участю здорових добровольців показало, що руксолітиніб не інгібує метаболізм мідазоламу, який призначається перорально і є субстратом CYP3A4. Тому збільшення концентрації субстратів CYP3A4 при їх одночасному застосуванні з Джакаві не очікується. В іншому дослідженні за участю здорових добровольців встановлено, що Джакаві не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол та левоноргестрел. Таким чином, не очікується, що руксолітиніб вплине на ефективність пероральних контрацептивів при її одночасному призначенні.

Особливості застосування.

Мієлосупресія

Лікування препаратом Джакаві може призвести до появи гематологічних небажаних реакцій на застосування препарату, включаючи тромбоцитопенію, анемію і нейтропенію. До початку лікування препаратом Джакаві необхідно зробити повний аналіз крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові. Лікування слід припинити у пацієнтів з кількістю тромбоцитів менше 50000/мм ³ або абсолютною кількістю нейтрофілів менше 500/мм ³ . Було визначено, що пацієнти з низьким рівнем тромбоцитів (<200000/мм ³ ) на початку лікування більш схильні до розвитку тромбоцитопенії під час лікування. Тромбоцитопенія, загалом, є оборотною і, як правило, коригується шляхом зниження дози препарату або тимчасового утримання від застосування препарату Джакаві. Однак, за клінічними показаннями може знадобитися переливання тромбоцитів. Пацієнтам з анемією може знадобитися переливання крові. Для пацієнтів, у яких розвивається анемія, можлива зміна дози препарату або переривання лікування. Пацієнти з рівнем гемоглобіну нижче 10,0 г/дл на початку лікування мають більш високий ризик розвитку рівня гемоглобіну нижче 8 г/дл в процесі лікування в порівнянні з пацієнтами з більш високим рівнем гемоглобіну на вихідному рівні (79,3% в порівнянні з 30,1%). Для пацієнтів з рівнем гемоглобіну на вихідному рівні нижче 10,0 г/дл рекомендується більш частий контроль гематологічних параметрів і клінічних симптомів пов'язаних із застосуванням препарату Джакаві небажаних реакцій. Нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів <500), загалом, була оборотною і, як правило, коригувалася шляхом тимчасового утримання від застосування препарату Джакаві. За клінічними показаннями необхідно робити повний аналіз крові, а дози препарату слід коригувати у міру необхідності.

Інфекції

Стан пацієнтів необхідно оцінити щодо ризику розвитку тяжких бактеріальних, мікобактеріальних, грибкових і вірусних інфекцій. У хворих, що приймали Джакаві для лікування МФ було репортовано туберкульоз. Згідно з локальними рекомендаціями, перед початком лікування, пацієнти повинні бути обстежені на наявність активного і неактивного («прихованого») туберкульозу. Це може включати історію хвороби, можливий попередній контакт з хворими туберкульозом, та / або відповідний скринінг, наприклад, рентген легень, туберкулінові проби та / або аналіз вивільнення інтерферон-гамма, залежно від обставин. Лікарям нагадують про ризик помилкових негативних результатів туберкулінової проби, особливо у пацієнтів, які мають важкі хвороби або ослаблений імунітет. Лікування препаратом Джакаві не слід розпочинати, поки не будуть усунені активні серйозні інфекційні захворювання. Лікарі повинні уважно спостерігати за станом пацієнтів, які застосовують Джакаві, щодо симптомів інфекційних захворювань і швидко розпочати відповідне лікування у разі необхідності. У пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом В, що приймали Джакаві, спостерігали підвищення вірусного навантаження (титр ДНК HBV) з та без пов'язаного підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази. Вплив Джакаві на вірусну реплікацію у пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом В не встановлений. Пацієнти з хронічною HBV-інфекцією повинні проходити лікування та нагляд відповідно до клінічних рекомендацій.

Оперізувальний герпес

Лікарі повинні провести роз'яснювальну роботу серед пацієнтів щодо появи ранніх симптомів оперізувального герпесу, інформуючи пацієнтів про те, що лікування слід розпочати якомога раніше.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія

У хворих, що приймали Джакаві для лікування МФ було репортовано прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ). Лікарі повинні бути особливо уважні до симптомів, які вказують на ПМЛ, які пацієнти можуть не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні або психіатричні симптоми або ознаки). Пацієнти повинні перебувати під контролем щодо виникнення нових або погіршення наявних симптомів або ознак, та якщо такі симптоми / ознаки виникають, слід розглянути необхідність звернутися до невролога та провести відповідні діагностичні заходи для ПМЛ. Якщо ПМЛ підозрюється, подальший прийом препарату має бути припинений доти, поки підозра на ПМЛ не буде виключена.

Немеланомний рак шкіри

Немеланомний рак шкіри (НМРШ) спостерігався у пацієнтів, що приймали руксолітиніб. Більшість цих пацієнтів в анамнезі мали тривале лікування гідроксисечовиною та попередні випадки НМРШ або передракові ураження шкіри. Причинний зв'язок з руксолітинібом не було встановлено. Для пацієнтів з підвищеним ризиком раку шкіри рекомендовані періодичні обстеження шкіри.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із порушеною функцією нирок

Початкову дозу препарату Джакаві необхідно знизити для пацієнтів з тяжким порушенням ниркової функції. Для пацієнтів з МФ та термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, початкова доза препарату повинна визначатися з урахуванням кількості тромбоцитів. Наступні дози препарату (одноразова доза 20 мг або дві дози по 10 мг, прийняті з інтервалом 12 годин окремо; одноразова доза 10 мг або дві дози по 5 мг, прийняті з інтервалом 12 годин, для пацієнтів з ІП) слід приймати тільки в дні проведення діалізу після завершення кожної процедури гемодіалізу. Додаткові зміни в режимі дозування препарату слід проводити на фоні ретельного контролю безпеки та ефективності застосування препарату.

Пацієнти із порушеною функцією печінки

Початкову дозу препарату Джакаві слід знизити приблизно на 50% для пацієнтів з порушенням функції печінки. Подальші зміни доз препарату повинні проводитися з урахуванням безпеки та ефективності застосування лікарського засобу.

Взаємодії

Якщо Джакаві буде одночасно застосовується з потужними інгібіторами CYP3A4 або двокомпонентними інгібіторами ферментів CYP2C9 і CYP3A4 (наприклад, з флуконазолом), стандартну дозу Джакаві слід зменшити приблизно на 50% і застосовувати двічі на добу.

Одночасне застосування циторедуктивної терапії або гемопоетичних факторів росту з препаратом Джакаві на даний час не вивчено. Безпека і ефективність таких супутніх застосувань препаратів невідома.

Синдром відміни препарату

Симптоми МФ можуть повернутися протягом приблизно одного тижня після тимчасового переривання або припинення застосування препарату Джакаві. Випадки відміни застосування препарату Джакаві спостерігалися серед пацієнтів, які перенесли більш тяжкі серйозні небажані реакції, зокрема, при наявності гострого супутнього захворювання. На даний час не встановлено, чи сприяє раптове припинення застосування препарату Джакаві розвитку цих явищ. Крім випадків, коли раптове припинення застосування препарату є необхідним, слід розглянути можливість поступового зменшення дози Джакаві, хоча користь такого поступового зменшення дози не доведена.

Допоміжні речовини

Джакаві містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати Джакаві.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Джакаві вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах показали, що руксолітиніб є ембріотоксичним і фетотоксичним препаратом. Тератогенність не спостерігалася у щурів або кролів. Проте межа експозиції порівняно з найвищою клінічною дозою була низькою, тому результати мають обмежене значення для людини. Потенційний ризик для людини невідомий. Як запобіжний захід застосування препарату Джакаві під час вагітності протипоказано. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Джакаві. У випадку вагітності, що може статися під час лікування препаратом Джакаві, оцінку співвідношення ризику/користі слід проводити на індивідуальній основі.

Годування груддю

Препарат Джакаві не слід застосовувати під час годування груддю, тому якщо лікування розпочато, годування груддю слід припинити. Невідомо, чи руксолітиніб та/або його метаболіти виділяються у грудне молоко людини. Ризик для дитини, яку годують груддю, не може бути виключений. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані, отримані з досліджень на тваринах, показали, що руксолітиніб і його метаболіти виділяються в грудне молоко тварин.

Фертильність

Дані, що стосуються впливу руксолітинібу на фертильність людей, на сьогоднішній день відсутні. Вплив препарату на фертильність у ході досліджень на тваринах не спостерігався.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Джакаві не чинить або чинить незначний седативний ефект. Проте пацієнтам, які відчувають запаморочення після застосування Джакаві, слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Джакаві слід застосовувати перорально, незалежно від прийому їжі. Якщо прийом дози препарату пропущено, пацієнту не слід застосовувати додатку дозу препарату, а наступного разу необхідно прийняти звичайну призначену дозу. Лікування препаратом Джакаві повинен розпочинати лікар, який має досвід у застосуванні протипухлинних препаратів. До початку терапії препаратом Джакаві необхідно зробити загальний аналіз крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові. Показники загального аналізу крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові, необхідно контролювати кожні 2-4 тижні, а потім за клінічними показаннями до стабілізації доз препарату Джакаві.

Дозування

Початкова доза

Рекомендована початкова доза препарату Джакаві при мієлофіброзі становить 15 мг двічі на добу для пацієнтів з кількістю тромбоцитів в діапазоні між 100000/мм ³ і 200000/мм ³ і 20 мг двічі на добу для пацієнтів з кількістю тромбоцитів >200000/мм ³ . Рекомендована початкова доза Джакаві для пацієнтів з істинною поліцитемією становить 10 мг перорально двічі на день. Немає достатньо інформації про застосування препарату пацієнтам з кількістю тромбоцитів у діапазоні між 50000/мм ³ і 100000/мм ³ . Максимальна рекомендована початкова доза для таких пацієнтів становить 5 мг двічі на добу; дозування препарату слід підбирати з обережністю.

Зміна доз препарату

Дози препарату можна титрувати з урахуванням безпеки та ефективності застосування препарату. Лікування слід припинити при кількості тромбоцитів менше 50000/мм ³ або абсолютній кількості нейтрофілів менше 500/мм ³ . При ІП лікування також необхідно перервати, якщо рівень гемоглобіну нижче 8 г/дл. Після встановлення показників крові вище цих рівнів застосування препарату може бути поновлено в дозі 5 мг двічі на добу з поступовим збільшенням дози на основі ретельного моніторингу показників загального аналізу крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові. При наявності тромбоцитопенії з метою уникнення тимчасового припинення лікування слід розглянути можливість зниження дози препарату, якщо кількість тромбоцитів знижується нижче 100000/мм ³ . При ІП зменшення дози також необхідно розглянути, якщо рівень гемоглобіну нижче 12 г/дл, та є рекомендованим, якщо рівень гемоглобіну нижче 10 г/дл. Якщо ефективність застосування препарату вважається недостатньою, але кількісні показники крові при цьому знаходяться на відповідному рівні, дози препарату можна збільшити з 5 мг двічі на добу до максимальної дози 25 мг двічі на добу.

Початкову дозу препарату не слід підвищувати протягом перших чотирьох тижнів лікування, а потім її підвищують не частіше ніж через 2-тижневі проміжки часу. Максимальна доза препарату Джакаві становить 25 мг двічі на добу.

Корекція дози препарату при супутньому застосуванні потужних інгібіторів CYP3A4 або флуконазолу

Коли Джакаві застосовують з потужними інгібіторами CYP3A4 або двокомпонентними інгібіторами ферментів CYP2C9 і CYP3A4 (наприклад із флуконазолом), стандартну дозу Джакаві слід зменшити приблизно на 50% і приймати двічі на добу. Під час супутнього застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A4 або двокомпонентними інгібіторами ферментів CYP2C9 і CYP3A4 рекомендується проводити більш частий (наприклад два рази на тиждень) контроль гематологічних параметрів і клінічних симптомів пов'язаних із застосуванням Джакаві небажаних реакцій.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок певна корекція дози препарату не потрібна. Для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) рекомендовану початкову дозу з урахуванням кількості тромбоцитів при МФ необхідно зменшити приблизно на 50% і застосовувати двічі на день. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з ІП та тяжким порушенням функції нирок становить 5 мг двічі на добу. З точки зору безпеки та ефективності під час лікування препаратом Джакаві пацієнти повинні перебувати під ретельним контролем. Щодо дозування для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, є тільки обмежені дані. Початкова доза препарату для пацієнтів з МФ та термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі – це разова доза 15 – 20 мг або дві дози по 10 мг приймаються 12 годин окремо, та застосовується після процедури діалізу і тільки в день проведення гемодіалізу. Для пацієнтів з МФ та кількістю тромбоцитів в діапазоні між 100000/мм ³ і 200000/мм ³ призначається разова доза 15 мг. Для пацієнтів з МФ та кількістю тромбоцитів >200000/мм ³ – разова доза 20 мг або дві дози по 10 мг приймаються 12 годин окремо. Наступні дози препарату слід застосовувати тільки в дні проведення гемодіалізу, після завершення кожної процедури гемодіалізу. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з ІП та термінальною стадією ниркової недостатності, що перебувають на гемодіалізі, становить 10 мг одноразово або 5 мг двічі на добу з інтервалом 12 годин та повинна бути призначена після діалізу та лише в день процедури гемодіалізу. Ці рекомендації щодо дозування базуються на моделюванні та будь-які модифікації дози для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності слід проводити з ретельним моніторингом безпеки та ефективності застосування препарату. Дані, що стосуються застосування препарату пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі або тривалій вено-венозній гемофільтрації, відсутні.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з будь-яким порушенням функції печінки рекомендовану початкову дозу з урахуванням кількості тромбоцитів необхідно зменшити приблизно на 50% і застосовувати двічі на день. Наступні дози препарату слід коригувати на основі ретельного моніторингу безпеки та ефективності. Пацієнтам, у яких діагностовано порушення функції печінки, під час застосування препарату Джакаві необхідно проводити повний аналіз крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові, принаймні кожні один-два тижні протягом перших 6 тижнів після початку лікування препаратом Джакаві, а потім за клінічними показаннями, поки функція печінки та показники крові стабілізуються. Дозу препарату Джакаві можна титрувати з метою зменшення ризику появи цитопенії.

Пацієнти літнього віку (≥65 років)

Пацієнтам літнього віку додаткове коригування дози препарату не потрібне.

Припинення лікування

Лікування препаратом може бути подовжено до тих пір, поки співвідношення «користь-ризик» залишається позитивним. Проте лікування необхідно припинити через 6 місяців, якщо після початку терапії не спостерігається зменшення розмірів селезінки або полегшення симптомів. Пацієнтам, які продемонстрували деякий ступінь клінічного поліпшення, лікування руксолітинібом рекомендується припинити, якщо у них спостерігається подальше збільшення розміру селезінки на 40% порівняно з розміром на вихідному рівні (що приблизно еквівалентно збільшенню об'єму селезінки на 25%), а також відсутнє подальше відчутне полегшення симптомів, пов'язаних із захворюванням.

Діти.

Не застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років, оскільки застосування препарату Джакаві дітям не вивчалося.

Передозування .

Антидот при передозуванні препаратом Джакаві не відомий. Застосування одноразових доз препарату до 200 мг супроводжувалося прийнятною гострою переносимістю препарату. Застосування вищих доз препарату, ніж рекомендовані повторні дози, супроводжувалося підвищеними рівнями мієлосупресії, включаючи лейкопенію, анемію і тромбоцитопенію. В таких випадках слід застосовувати відповідну підтримувальну терапію. Не очікується, що проведення гемодіалізу призведе до прискореного виведення руксолітинібу з організму.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Оцінка безпеки проводилась на основі даних від 855 пацієнтів (з МФ або ІП), що отримували Джакаві у 2 та 3 фазах досліджень.

Мієлофіброз

На етапі рандомізації у двох базових дослідженнях COMFORT-I та COMFORT-II середня тривалість призначення Джакаві становила 10,8 місяця (діапазон 0,3 до 23,5 місяця). Більшість пацієнтів (68,4%) отримували препарат щонайменше 9 місяців. З 301 пацієнта 111 (36,9%) мали вихідну кількість тромбоцитів між 100000/мм ³ та 200000/мм ³ , а 190 пацієнтів (63,1%) мали вихідну кількість тромбоцитів більше 200000/мм ³ .

У цих клінічних дослідженнях припинення лікування через побічні реакції незалежно від причинного зв'язку спостерігалося в 11,3% пацієнтів. Найбільш частими небажаними реакціями, про які повідомлялося, були тромбоцитопенія та анемія. Гематологічні небажані реакції (будь-який ступінь Загальних критеріїв термінології для позначення небажаних явищ [CTCAE]) включали випадки анемії (82,4%), тромбоцитопенії (69,8%) і нейтропенії (16,6%). Анемія, тромбоцитопенія і нейтропенія є дозозалежними ефектами. Три найбільш часті негематологічні небажані реакції: синці (21,3%), запаморочення (15,3%) і головний біль (14,0%). Три найбільш часті негематологічні відхилення лабораторних показників від норми були представлені підвищеними рівнями аланінамінотрансферази (27,2%), підвищеними рівнями аспартатамінотрансферази (19,9%) і гіперхолестеринемією (16,9%).

Істинна поліцитемія

Безпеку Джакаві оцінювали у дослідженнях за участю 110 пацієнтів з ІП у 3 фазі відкритого, рандомізованого, контрольованого дослідження RESPONSE. Побічні реакції при застосуванні препарату, наведені нижче, відображають початковий період дослідження (до 32 тижня) з однаковою експозицією для руксолітинібу та оптимального доступного лікування відповідно до середньої тривалості застосування Джакаві 7,8 місяця. Середній вік пацієнтів, що отримували Джакаві, становив 60 років.

Припинення лікування через побічні реакції незалежно від причинного зв'язку спостерігалося у 3,6% пацієнтів, що отримували Джакаві, та 1,8% пацієнтів, що отримували найкраще доступне лікування.

Гематологічні побічні реакції (будь-якого ступеня CTCAE) включали анемію (43,6%) та тромбоцитопенію (24,5%). Анемія або тромбоцитопенія 3 та 4 ступенів CTCAE спостерігалися у 1,8% та 5,5% пацієнтів відповідно.

Трьома найбільш частими негематологічними побічними реакціями були запаморочення (15,5%), запор (8,2%) та оперізувальний герпес (6,4%).

Трьома найбільш частими негематологічними відхиленнями лабораторних показників (будь-якого ступеня CTCAE) були гіперхолестеринемія (30,0%), підвищення рівнів аланінамінотрансферази (22,7%) та аспартатамінотрансферази (20,9%). Всі ці випадки належали до 1 та 2 ступенів CTCAE, за винятком одного випадку підвищення рівня аланінамінотрансферази 3 ступеня CTCAE.

Безпека довготривалого застосування. Середня тривалість застосування Джакаві становила 18,6 місяця (діапазон 0,3 до 35,9 місяця). При збільшенні тривалості застосування частота побічних реакцій зростала; однак нових побічних реакцій не виникало. Після коректування експозиції побічні реакції, як правило, були порівнянними з тими, що спостерігалися в початковий період дослідження.

Резюме побічних реакцій під час клінічних досліджень в таблиці

У програмі проведення клінічних досліджень тяжкість небажаних реакцій на застосування препарату була оцінена на основі CTCAE, що визначають ступінь 1 – легкий ступінь, ступінь 2 – помірний ступінь, ступінь 3 – тяжкий ступінь і ступінь 4 – небезпечний для життя.

Небажані реакції на застосування препарату, що спостерігалися в ході проведення клінічних досліджень (Таблиця 1) перераховано за класами систем органів MedDRA. У кожному класі системи органів найбільш часті небажані реакції наводяться в першу чергу. Частоту для кожної небажаної реакції визначали так: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100; рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

Частота побічних реакцій на препарат у 3 фазі досліджень (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE)

^а Частота на основі даних про небажані явища.

^b Частота на основі лабораторних значень.

^с Загальні критерії термінології для позначення небажаних явищ (CTCAE), версія 3.0; ступінь 1 – легкий ступінь, ступінь 2 – помірний ступінь, ступінь 3 – тяжкий ступінь і ступінь 4 – небезпечний для життя.

^d Ці НРП описано в тексті інструкції.

^е Частота на основі всіх пацієнтів, що брали участь в клінічних дослідженнях руксолітинібу (N = 4755)

Після відміни препарату у пацієнтів з МФ може спостерігатися повернення симптомів МФ, таких як втомлюваність, біль у кістках, лихоманка, свербіж, нічне потіння, симптоматична спленомегалія і втрата маси тіла. В клінічних дослідженнях при МФ загальна оцінка симптомів МФ, виражена в балах, щодо симптомів мієлофіброзу поступово повертається до значення вихідного рівня протягом 7 днів після припинення застосування препарату.

Термін придатності.

2 роки (для таблеток у блістерах); 2 роки (для таблеток у флаконах).

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30°C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 4 блістери у коробці з картону пакувального. По 60 таблеток у флаконі. По 1 флакону у коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.