ФАЗЛОДЕКС раствор для инъекций 250 мг шприц 5 мл №2

Место хранения:

Активное вещество : 1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестрант 250 мг;

Вспомогательные вещества : 96 % этанол , бензиловый спирт, бензилбензоат, редическое масло.

Лекарственная форма. Инъекционный раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного до желтой, вязкой жидкости.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Антиэстрогенные агенты. ATH L02B A03 код.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Fulvestrant - это конкурентоспособный антагонист эстрогенных рецепторов (EP), аффинности, к которому сопоставим с эстрадиолом. Fulvestrant блокирует трофический эффект эстрогенов без участия частичной агонистической (эстроген-подобной) активности. Механизм действия связан с негативным регулированием уровня белков эстрогенных рецепторов. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что Fulvestrant по сравнению с плацебо значительно снижает уровень белков NER с положительными опухолями EP. Также было значительное снижение экспрессии рецепторов прогестерона, что соответствует отсутствию характерных эффектов эффектов. Также было показано, что Fulvestrant в дозе 500 мг в большей степени, чем Fulvestrant в дозе 250 мг, подавляет EP и пролиферирующий маркер ki67 в опухолях молочной железы с неодиадувантным лечением женщин в постменопаузе.

Клиническая безопасность и эффективность препарата на более поздних этапах рака молочной железы

Клиническое исследование фазы III подтверждения было проведено с 736 женщинами в постменопаузе с более поздними этапами рака молочной железы, которые имели рецидивирующие заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирования после эндокринной терапии для поздних этапов заболевания. Исследование включало 423 пациента, в которых заболевание прогрессировало или заметное рецидив против антиэтиогенной терапии (подгруппы Ae) и 313 пациентов, в которых заболевание прогрессировало или рецидивируют на фоне ингибитора ароматазы (подгрупп AI). Это исследование сравнило эффективность и безопасность использования Phaslodex в дозе 500 мг (n = 362) с фашелодеком в дозе 250 мг (n = 374). Основная конечная точка была выживаемость без прогрессирования заболевания (GBP); Основные вторичные последствия эффективности включали частоту объективного ответа (лодки), частота клинической эффективности (ч) и общий выживание (ZV). Результаты эффективности для исследования подтверждения суммированы ниже в таблице 1.

Таблица 1. Обобщение результатов анализа основной конечной точки эффективности (GBP) и ключевых вторичных конечных точек в исследовании подтверждения

^{Фазлодекс} проявляется пациентами, заболевание которого вызывают или прогрессировали против антиэтиогенной терапии. Результаты в подгруппе АИ не являются окончательными.

Значение ^B Значение представлено для окончательного анализа выживания при обработке 75%.

^C Номинальное значение r без каких-либо корректировок, сделанных для повторяемости между первичным анализом общего выживания при обработке и обновленных обзорах 50% при 75% обработки.

^D BOOO был проанализирован у пациентов, чья реакция оценивалась на начальном уровне (то есть у них были проявления заболеваний, которые могут быть оценены на начальном уровне: 240 пациентов в группе использования фазлодекса в дозе 500 мг и 261 Пациенты в группе использования фазлодекса в дозе 250 мг).

^У пациентов с предпочтительной объективной реакцией на полный ответ, частичный ответ или стабилизацию заболевания в течение ≥ 24 недель.

GBP: выживание без прогрессирования заболевания; Боун: частота объективного ответа; OJ: объективный ответ; CHES: частота клинической эффективности; KE: Клиническая эффективность; ZV: полное выживание; К-М: Каплан Мейер; Ди: доверительный интервал; AI: ингибитор ароматазы; AE: антиэстроген.

Две клинические экзамены фазы III были проведены в целом с 851 женщинами в постменопаузе с более поздними этапами рака молочной железы, которые имели рецидивируемое заболевание на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирования после гормональной терапии для поздних стадий заболевания. 77% населения исследования пострадали от рака молочной железы с положительными эстрогенными рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность месячного введения Fazlodex в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастрозоля (ингибитор ароматазы). В целом, Fazlodex в ежемесячной дозе 250 мг был по крайней мере так же эффективным, как анастрозол, по отношению к выживанию без прогрессирования заболевания, объективной реакции и времени до смерти. Между двумя группами лечения не было никаких статистически значимых различий в любой из этих конечных точек. Основная конечная точка была выживанием без прогрессирования заболевания. Объединенный анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83% пациентов, получающих Fazlodex, по сравнению с 85% пациентов, получающих анастрозол. Объединенный анализ обоих исследований показал, что соотношение рисков для фазлодекса в дозе 250 мг и анастрозола относительно параметра выживания без прогрессирования заболевания составляло 0,95 (95% ди 0,82-1.10). Уровень объективной реакции для Fazlodex в дозе 250 мг составил 19,2% по сравнению с 16,5% для анастроксов. Среднее время до смерти составляло 27,4 месяца для пациентов, получающих Fazlodex и 27,6 месяца для пациентов, получающих анастрозолу. Соотношение рисков Fazlodex в дозе 250 мг и анасттоксола времени до смерти составляло 1,01 (95% ди 0,86-1.19).

Влияние на эндометрию в постменопаузе

Предварительные клинические данные указывают на отсутствие стимулирующих эффектов полной воды в эндометрию в постменопаузе. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в период постменопауза, полученного этинилестрадиолом из 20 мкг в день, показало, что по сравнению с предварительным лечением плацебо, предварительное обращение с дозой 250 мг привело к значительному снижению стимуляции Эффекты на эндометрию в период постменопауза в соответствии с ультразвуковым измерением. Толщина эндометрия.

Неоadwant лечение с продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получающие лечение или фазелодекс в дозе 500 мг или фаселодекс в дозе 250 мг, не привели к клинически значимым изменениям в толщине эндометрия, что указало отсутствие агонистов эффекта. В настоящее время нет никаких доказательств нежелательного воздействия на эндометрию при лечении пациентов с раком молочной железы. Нет доступных данных относительно морфологической структуры эндометрии.

В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациентов в предменопаузе с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения с полным и плацебо, без статистически значимых различий в толщине эндометрия, которые были подтверждены данные ультразвуковой экспертизы.

Воздействие на кость

Долгосрочные данные о последствиях Фульвестранта на костях отсутствуют. Неоадувантное лечение с продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получающие лечение или фазелодекс в дозе 500 мг или фаселодекс в дозе 250 мг, не привели к клинически значимым изменениям в уровнях сывороточных маркеров кости. Ремоделирование.

Педиатрическая популяция

Фазлодекс не проявляется для лечения детей.

В открытом исследовании фазы II, безопасность, эффективность и фармакокинетика Фулюстнанта в 30 девочек от 1 до 8 лет с увеличением преждевременных сексуальных созреваний, связанных с синдромом Albright-Mc-Kunhen-Sternberg (MAS). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг / кг полночью. В этом 12-месячном исследовании был изучен спектр конечных точек относительно эффективности препарата под Мас. Результаты исследования показали снижение частоты вагинального кровотечения и уменьшают созревание костного возраста. Минимальные концентрации равновесия фулвестранта у детей в этом исследовании соответствуют концентрациям препарата у взрослых (см. Раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых вопросов, связанных с безопасностью препарата, не возникла во время этого небольшого исследования, но пять летних данных еще не доступны.

Фармакокинетика.

Поглощение

После введения фазлодекса в виде внутримышечной инъекции длительного действия фулвестрант медленно поглощается, а максимальная концентрация в плазме крови (C _max ) достигается примерно через 5 дней. В режиме применения PHASLODEX в дозе 500 мг уровни воздействия уравновешенного состояния равновесия или близко к нему достигаются в течение первого месяца лечения (средний коэффициент [CV) (CV)]: AUC 475 [33,4%] Ndday / мл, C _Max 25, 1 [35,3%] нг / мл, с _мин . 16,3 [25,9%] нг / мл, соответственно). В равновесном состоянии концентрации наполнителя в плазме крови хранятся в относительно узком диапазоне с примерноми трехкратным разницей между максимальными и минимальными концентрациями. После внутримышечного введения в дозировке диапазона от 50 до 500 мг, воздействие примерно пропорционально дозы.

Распределение

Fulvestrant широко и быстро распределен. Значительный объем воображаемого распределения (VD _SS ), который составляет от около 3 до 5 л / кг, указывает на преимущественно экстраваскулярное распределение. Фульвестрант в основном (99%) связывается с белками плазмы крови. Основными компонентами связывания являются доли очень низкой плотности липопротеина (LPDL), липопротеинов низкой плотности (LDL) и липопротеинов высокой плотности (HDL). Исследование взаимодействия на конкурентное связывание белков не проводилось. Роль глобулина, которая связывается с половыми гормонами (GZSG), не установлена.

Биотрансформация

Метаболизм фульвестранта не полностью изучен, но включает в себя сочетание численных возможных метаболических маршрутов бионтрасформации, которые аналогичны метаболическим маршрутам бионтрансформации эндогенных стероидов. Выявленные метаболиты (включая 17-кетоновые метаболиты, сульфол, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенных моделях либо менее активны, либо проявляют активность фурнитуры. Исследования с использованием наркотиков печени человека и рекомбинантных человеческих ферментов показывают, что CYP3A4 представляет собой один изонзим P450, участвующий в окислении полноправного; Однако считается, что in vivo не связан с путями P450. Данные N VITRO указывают на то, что полноценные данные не подавляют ISOENZYMES CYP450.

Разведение

Fulevestrant в основном выводится в метаболизированной форме. Главный способ удаления - с фекалиями, в то время как менее 1% выводится в моче. Fulvestrant имеет высокий клиренс, 11 ± 1,7 мл / мин / кг, что указывает на высокий коэффициент экстракции печени. Терминал Halive (T _1/2 ) после внутримышечного введения определяется скоростью поглощения и оценивается как 50 дней.

Отдельные категории пациентов

В популяции фармакокинетического анализа фазовых исследований III нет различий в фармакокинетическом профиле полного вещества ввиду возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массу тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности.

Нарушение функции почек

Степень воздействия света или умеренного нарушения функции почек на фармакокинетику полного вознаграждения не достигает клинически значительного значения.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика Фульвестранта была оценена в клиническом исследовании с использованием одной дозы препарата, проводимого с участием пациентов с легкой и умеренной функцией печени (класс A и B для Child-Pew. Выделение использовалась высокой дозой препарата для внутримышечных инъекций. По сравнению со здоровыми лицами у пациентов с нарушением функции печени было увеличение AUC примерно в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение воздействия такого значения у пациентов, вводимых Fazlodex, будет хорошо передано. Пациенты с тяжелой функцией печени (класс C для Child-Pew) не были оценены.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика Фульвестранта была оценена в клиническом исследовании, проведенном с участием 30 девушек с увеличением преждевременных сексуальных созреваний, связанных с синдромом Albright-Mc-Kuner-Sternberg (см. Раздел Фармакодинамики). Педиатрические пациенты имели возраст от 1 до 8 лет и получали внутримышечно, полную воду в дозе 4 мг / кг ежемесячно. Геометрическое среднее (стандартное отклонение) минимальная концентрация в равновесии (CMIN, SS) и AUCS, составляла 4,2 (0,9) нг / мл и 3680 (1020) нг / мл соответственно. Хотя полученные данные ограничены, минимальные концентрации равновесия в детских отношениях, вероятно, будут соответствовать таким у взрослых.

Клинические характеристики.

Индикация.

Fazlodex проявляется для лечения женщин в постменопаузе с локально прогрессивной или метастатической раком молочной железы с положительными рецепторами эстрогена в рецидиве заболевания на фоне или после адъювантной терапии антиэстрогенами или прогрессированием заболевания против антиэстрогенной терапии.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к активному ингредиенту или к любому из веществ помощи.

Беременность и лактация (см. «Применение во время беременности или грудного вскармливания»).

Сильная недостаточность печени (см. Разделы «Особенности применения» и «фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Исследование клинического взаимодействия с мимазолами (субстрат CYP3A4) продемонстрировал, что Fulvestrant не подавляет CYP3A4. Исследование клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP3A4) и кетоконазол (ингибитор CYP3A4) показали клинически значимые изменения в клиренве фулвестранта. Таким образом, для пациентов, которые одновременно оформлены фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP 3A4, коррекция дозы не требуется.

Особенности приложения.

Fazlodex следует использовать с осторожностью пациентам с расстройством печени от легкой в ​​средней степени тяжести (см. Раздел «Способ применения и доза», «противопоказания» и «фармакокинетика»).

Фазлодекс должен быть осторожен для использования пациентов с серьезными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл / мин).

Принимая во внимание внутримышечный путь введения, Fazlodex следует использовать с осторожностью при лечении пациентов с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или тех, кто принимает антикоагулянты.

Троморбобобольческие явления обычно наблюдаются у женщин, пациентов с прогрессирующим раком молочной железы и были зарегистрированы в клинических исследованиях Fazlodex (см. Раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении Phasellodex пациентам, которые являются частью группы риска.

Нет данных о долгосрочных исследованиях воздействия Fulvestrant для костей. Из-за механизма действия полноцента, существует потенциальный риск развития остеопороза.

Педиатрическая популяция

Fazlodex не рекомендуется для использования детям и подросткам, поскольку его безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлены (раздел «Фармакодинамика»).

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Пациентам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения.

Беременность

Fazlodex противопоказан во время беременности (см. Раздел «Противопоказания»). Было показано, что фулвестрант проходит через плацентурный барьер после однократного внутримышечного введения препарата у крыс и кроликов. Исследования животных выявили репродуктивную токсичность, в том числе увеличение частоты аномалий и смерти плода. Если пациент становился беременным во время лечения Fazlodex, он должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода и потенциального риска прерывания беременности.

Грудное вскармливание

Во время лечения фазлодекс грудное вскармливание должно быть прекращено. Fulvestrant выводится из организма в молоке в затягивании крыс. В настоящее время неизвестно, выделено ли FULLESTRANT в молочном молоке человека. Принимая во внимание возможность младенцев, которые находятся на грудном вскармливании, серьезные нежелательные реакции, вызванные фурнитурой, грудью, противопоказаны во время применения этого лекарственного средства (см. Раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Эффект лечения фазлодекса о фертильности у людей не исследован.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Фазлодекс не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак, оскільки при лікуванні Фазлодексом повідомлялося про дуже часті випадки астенії, пацієнтам, у яких під час керування транспортними засобами або роботі з механізмами розвинулася ця небажана реакція, слід дотримуватися обережності.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Дорослі жінки (включаючи осіб літнього віку)

Рекомендована доза становить 500 мг з інтервалом один місяць, через 2 тижні після першої ін'єкції вводиться додаткова доза 500 мг.

Окремі категорії пацієнтів

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) коригування дози не потрібно. Ефективність та безпеку лікарського засобу не оцінювали у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), тому таким пацієнтам препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості коригування дози не потрібно. Однак таким пацієнтам Фазлодекс слід застосовувати з обережністю з огляду на можливе зростання експозиції фулвестранту. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Фазлодекс слід вводити у вигляді двох послідовних, повільних (1-2 хвилини на ін'єкцію), внутрішньом'язових ін'єкцій по 5 мл, по одній у кожну сідницю.

Інструкція з введення

Застереження: не стерилізувати в автоклаві безпечну голку (вкриту ковпачком підшкірну голку « BD SafetyGlide Ô ») перед використанням.

Упродовж усього часу використання та видалення руки повинні знаходитися позаду голки.

Для кожного з двох шприців:

• Витягнути скляний циліндр шприца з картриджа і перевірити, чи він не пошкоджений.

• Зламати печатку білого пластикового ковпачка на сполучній частині (насадці Люера) шприца Люера, щоб видалити ковпачок з приєднаною гумовою насадкою (див. Мал. 1).

Малюнок 1.

• Звільнити безпечну голку («BD SafetyGlideÔ») від зовнішньої упаковки. Приєднати безпечну голку до насадки Люера (див. Мал. 2).

• Прокрутити до щільного прилягання.

• Прокрутити, щоб закріпити голку на сполучній частині шприца Люера.

• Витягнути захисний ковпачок з голки прямо, щоб уникнути пошкодження кінчика голки.

• Наблизити наповнений шприц до точки введення.

• Зняти з голки ковпачок.

• Перед введенням парентеральні розчини необхідно візуально перевірити на наявність твердих часток та зміну забарвлення.

• Видалити із шприца надлишок повітря.

Малюнок 2

• Вводити повільно внутрішньом'язово (1-2 хвилини/ін'єкцію) у сідницю. Для зручності користувача зріз голки повинен бути направлений на плече важеля (див. Мал. 3).

Малюнок 3.

• Одразу після виведення голки натиснути одним пальцем на плече важеля, щоб активувати захисний поршневий механізм (див. Мал. 4).

ПРИМІТКА: при активації тримати голку направленою у сторону від себе та інших. Прислухатися до клацання та візуально переконатися, що кінчик голки повністю закрився.

Малюнок 4.

Утилізація

Попередньо заповнені шприци призначені тільки для одноразового використання.

Будь-які невикористані вироби медичного призначення або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Безпека та ефективність Фазлодексу для дітей у віковій категорії від народження до 18 років не встановлені. Доступна на даний час інформація наведена в розділах «Фармакокінетика» і «Фармакодинаміка», однак рекомендацій щодо дозування зробити не можна.

Передозування.

Випадки передозування у людей не спостерігались. Дослідження на тваринах свідчать, що високі дози фулвестранту не спричиняли інших ефектів крім тих, що прямим або непрямим чином пов'язані з антиестрогенною дією. У випадку передозування рекомендується симптоматичне підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

Побічними реакціями, про які повідомляється найчастіше, є реакції у місці ін'єкції, астенія, нудота та збільшення рівнів печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ).

Наведені нижче побічні реакції класифіковані за частотою та класами систем органів. Групування за частотою проводили згідно з наступним порядком: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100). У межах групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення їхньої серйозності.

Таблиця 2. Небажані реакції на препарат.

^a Включено небажані реакції на препарат, для яких зв'язок із Фазлодексом не може бути встановлений через основне захворювання.

^b Термін «реакції у місці ін'єкції» не включає в себе терміни «геморагії у місці ін'єкції» і «гематома у місці ін'єкції».

^c Явище не спостерігалося у великих клінічних дослідженнях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

Частота була розрахована з використанням верхньої межі 95 % довірчого інтервалу для оцінки точки. Вона розраховувалася як 3/560 (де 560 – це кількість пацієнтів у великих клінічних дослідженнях), що відповідає частоті категорії «нечасто».

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати попередньо заповнені шприци в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Температурні коливання поза діпазоном від 2 до 8 °С повинні бути обмежені. При цьому слід уникати зберігання при температурах вище 30 °C і не перевищувати 28-денного періоду, при якому середня температура зберігання продукту становить нижче 25 °C (але вище 2-8 °С). Після коливань температури препарат повинен бути негайно повернутий у рекомендовані умови зберігання (зберігання і транспортування в холодильнику при температурі від 2 до 8 °С). Температурні коливання чинять кумулятивний ефект на якість препарату і 28-денний період не повинен перевищуватися протягом 4-річного терміну придатності Фазлодексу. Вплив температур нижче 2 °С не призводить до пошкодження препарату за умови, що препарат не зберігається при температурі нижче -20 °C.

Несумісність.

Оскільки дослідження сумісності відсутні, цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

1 картонна коробка містить контурну чарункову упаковку, запечатану поліпропіленовою плівкою, що містить 2 попередньо заповнені скляні шприци з контролем першого відкриття, кожен з яких містить по 5 мл розчину, з двома безпечними голками «BD SafetyGlideÔ».

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АстраЗенека ЮК Лімітед/AstraZeneca UK Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, Чешир, SK10 2NА, Велика Британія/

Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom.