Для медицинского использования лекарственного средства

Флуконазол

(F LUC ONAZOL)

Состав :

Активный ингредиент: флуконазол;

100 мл раствора содержит 200 мг флуконазола;

Вспомогательные вещества: хлорид натрия, эретат динатрии, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Инфузионный раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачное бесцветное решение.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковое средство для системного применения. Производные триазола. ATH ATH J02A C01.

Фармакологические свойства .

Фармакодинамика .

Флуконазол является представителем нового класса противогрибковых агентов триазола, ингибитором мощного селективного синтеза стеролов в клетках грибов.

Показана активность флуконазола в оппортунистических грибковых инфекциях, в том числе вызванного Sandida SPP, в том числе генерализованный кандидоза ослабленного иммунитета животных. Sryptococcus Neoformans; включая внутричерепные инфекции; Misrosporum SPP. и Tychophyton SPP.

Также исследовали активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, в том числе инфекций , вызванных Blastomyces дерматиты, Sossidioides ittitis ( в том числе внутричерепного инфекции) и Nistoplasma capsulatum у животных с нормальным и иммуносупрессии.

Известны случаи суперинфекции причиной других , чем C. Albicans, которые имеют естественную устойчивость к флуконазолу (например Sandida krusei) видов Sandida. Такие случаи требуют альтернативной противогрибковой терапии.

Флуконазол является весьма специфическим для цитохрома P450 зависимых ферментов грибов. Флуконазол в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин и концентрацию стероидных гормонов у женщин детородного возраста.

Флуконазол в суточной дозе от 200 до 400 мг не оказывает существенного клинического эффекта на уровень эндогенных стероидов или к вынужденному ответ ACTG здоровых добровольцев. Перекрестные опыты с антипирина указывают на отсутствие флуконазол в дозе 50 мг с одноразовым или многократного применения его метаболизма.

Фармакокинетика.

Концентрация лекарственного средства в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация 90% достигается в течение 4-5 дней лечения с многоразовой применения 1 раз в сутки.

Введение в первый день ударной дозы, которая в два раза больше обычного суточная доза, позволяет достичь равновесной концентрации 90% на второй день. Фактический объем распределения препарата приближается общий объем воды в организме.

Степень связывания флуконазола с белками крови не превышает 11-12%.

Флуконазол достигает высокий проницаемый потенциал во всех средах изученного тела жидкости. Уровни препарата в слюне и мокроте такие же, как и концентрации его в плазме крови. У больных с грибковым Менингом, уровнем флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от его концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, выше, в сыворотке крови, достигается в слое стержня, слой эпидермис и дерма-в потовых железах. Флуконазол накапливается в скин-слое. При применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в сутки, концентрация флуконазола через 12 дней составляла 73 мкг / г, а через 7 дней после прекращения лечения концентрации составило 5,8 мкг / г. При использовании в дозе 150 мг 1 раз в неделю, концентрация флуконазола в грубом слое на 7-й день составил 23,4 мкг / г и 7,1 мкг / г 7 дней после второй дозы.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю была 4,05 мкг / г у здоровых и 1,8 мкг / г - у пациентов с гвоздями; Флуконазол определяли в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания лечения.

Препарат выводится в основном почками, причем примерно 80% от дозы введенного с мочой в неизменном виде.

Полураспада плазмы крови составляет 30 часов при пероральном введении в дозе 150 мг одноразового использования. Это позволяет вводить флуконазол однократно вагинального кандидоза и применять 1 раз в день или раз в неделю с другими заболеваниями.

Фармакокинетические параметры флуконазола у детей

Таблица 2.

Фармакокинетические параметры флуконазола с внутривенным применением у детей.

Примечание: * - Данные , полученные в последний день введения.

Недоношенные дети (срок беременности - приблизительно 28 недель) флуконазол вводил внутривенно в дозе 6 мг / кг каждый третьего дня до максимума 5 дней, в то время как новорожденные оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полураспада препарата составил 74 (44-185) часов на 1-й день, с уменьшением до 53 (30-131) часов на 7-й день и до 47 (27-68) часов - на 13-го.

AUS был 271 (интервал 173-385) на 1-й день, выросло до среднего 490 (интервал 292-734) на 7-й день и снизился до среднего 360 (интервал 167-566) на 13-й день.

Объем распределения (мл / кг) 1183 (интервал 1070-1470) на 1 - й день, что позволило увеличить время от среднего показателя 1184 (интервал 510-2130) на 7 - й день и до 1328 (интервал 1040-1680) - на 13-й день.

Фармакокинетические параметры флуконазола у пожилых людей

Одновременное применение диуретиков существенно не влияет на производительность AUC или С _макс, кроме того, клиренс креатинина (74 мл / мин), процент восстановленного препарата без изменений в моче (0 - 24 часа, 22%) и оценки почечного клиренса флуконазол (0,124 мл / мин / кг) для пациентов пожилого возраста, как правило , ниже , чем аналогичные показатели у молодых здоровых добровольцев. Таким образом, разница в накоплении флуконазола у пациентов пожилого возраста связано со снижением показателей почечной функции в этой возрастной группе.

Клинические характеристики.

Индикация.

Лечение таких заболеваний у взрослых:

- криптококковый менингит;

- кокцидиоидоз;

- инвазивный кандидоз;

- кандидоз слизистых оболочек, в том числе кандидоз оральных и кандидоз пищевода, кандидоз, хронических кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием протезов) в неэффективности местной терапии.

Предотвращение таких взрослых болезней:

- рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- рецидив кандидоза ороглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

- профилактика кандидоза инфекций у больных с нейтропенией длинной (например, у больных со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию или пациенты при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол может применяться от рождения до лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактики кандидоза инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Он может быть использован в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапия с использованием препарата может быть начато до получения результатов культуры и других лабораторных исследований; После получения результатов антибактериальная терапия должна быть скорректирована соответственно.

Противопоказания .

Повышенная чувствительность к флуконазолу и вспомогательным веществам или другим веществам, подобным азол с химической структурой.

Одновременное назначение флуконазола и терфенадина противопоказано пациентам, получавших флуконазол в дозе 400 мг в день или более.

Пациенты, которые вводятся с помощью флуконазол, contraindicatedness препаратов, которые удлиняют интервал QT и метаболизируется с помощью CYP3A4 фермента (например, zysapride, астемизол, pymoside, хинидина и эритромицина).

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Противопоказанное совместимое приложение флуконазола и ниже лекарственных средств.

При одновременном применении флуконазола и цизаприда, единичные случаи нежелательных реакций от сердца, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии, такие как «piruet» описаны. Одновременное назначение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг zizatride 4 раза в день привело к значительному увеличению концентрации zisapride в плазме крови и удлинение интервала QT.

Пациенты , которые получают Флуконазол назначение цизаприда противопоказано (см. Раздел «Противопоказания).

Terfenadine.

Из-за случаев тяжелых аритмий расстройств, в то время как применение флуконазола и терфенадина были проведены исследования по взаимодействию этих препаратов.

В исследовании, при использовании флуконазола в дозе 200 мг, не наблюдается удлинение интервала QT. При применении доз 400 и 800 мг, было показано, что флуконазол в дозе 400 мг в сутки и более значительно повышает концентрацию терфенадина в плазме крови.

Одновременное назначение флуконазола в дозах 400 мг в день или больше с терфенадин противопоказан (см раздел «Противопоказания»).

Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в день в комбинации с терфенадин следует проводить под бдительным контролем.

Астемизол.

Совместимое применение флуконазола и астемизола может уменьшить очистку астемизола. Это увеличение концентрации астемизола в плазме крови может привести к продлению интервала QT и в редких случаях - до пароксизмальной желудочковой тахикардии, такой как «Пирут». Одновременное использование флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: совместимое применение флуконазола и пимозида или хинидина может привести к ингибированию метаболизма ламазида или хинидин, хотя подходящие исследования in vitro и in vivo не были проведены. Повышение концентрации pymozide или хинидина в плазме крови может вызвать расширение интервала QT и в редких случаях - приводит к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии, такие как «piruet». Одновременное использование флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин, сопутствующее применение флуконазола и эритромицин имеет потенциал , чтобы привести к увеличению риска кардиотоксичности (пролонгации QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия «пируэт») и, следовательно, последствия внезапной сердечной смерти. Использование комбинации препаратов противопоказано.

Не рекомендуется одновременное использование флуконазола и следующих лекарств.

Галофантрин : флуконазол может увеличить концентрацию гало-эстрона в плазме крови, подавляя CYP3A4. Одновременное применение этих препаратов может потенциально привести к увеличению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая tachycard типа «piruet») и, как следствие, к внезапной сердечной летальным последствиям. Избегайте применения комбинации данных препаратов.

Совместимое приложение флуконазола и следующих лекарств требует осторожности и регулировки дозы.

Влияние других препаратов на флуконазол.

Исследование взаимодействия показало, что одновременное использование пищи, cimethyline, антацидов или дальнейшего облучения всего тела для пересадки костного мозга, не имеет клинический значимый эффект на флуконазол поглощения с его пероральным введением.

Одновременное введение флуконазола и рифампицина привело к уменьшению AUS на 25% и длительности периода полураспада флуконазола на 20%.

У пациентов, получающих рифампицин и флуконазол одновременно, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы последнего.

Влияние флуконазола в другие лекарства.

Fluconazole является мощным ингибитором 2C9 изоонимента цитохрома P450 (CYP) и умеренного ингибитора CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP2S19. В дополнение к наблюдаемому / документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, в то же время применение с флуконазолом существует риск плазменных концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4. Поэтому использование таких комбинаций препаратов должно быть осторожным; В этом случае необходимо тщательно соблюдать состояние пациентов. Подавление эффекта флуконазола на ферменты хранится в течение 4-5 дней после его применения в связи с длительным периодом полураспада.

Альфентанил: При одновременном использовании alfentanilu в дозе 20 мг / кг флуконазола и 400 мг у здоровых добровольцев показали увеличение AUC в два раза по _10, возможно , за счет ингибирования CYP3A4. Может потребоваться отрегулировать дозу альфентанила.

Amitriptyline , Nortreptylin: Fluconazole повышает действие амитриптилин и Nortriptylin. Рекомендуется измерить концентрацию 5-NortriPtin и / или S-амитриптина в начале комбинированной терапии и через 1 неделя. При необходимости доза амитриптилин / Норрептиллин должна быть исправлена.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В в инфицированных мышей с нормальным иммунитетом и инфицированных мышей с ослабленным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшая добавка противогрибковый эффект в системной инфекции C. Albicans, нет взаимодействия в внутричерепного инфекции Cryptococcus neoformans, и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническая значимость результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Контрольные исследования были сообщения кровотечения (образование гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, hematurium и заземление), связанное с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном использовании флуконазола и варфарина произошло двойное увеличение времени протромбина, предположительно в результате ингибирования внутреннего метаболизма в CYP2S9. Коррекция дозы варфарина может быть необходима. Мы обязательно закрыть мониторинг протромбинового времени у пациентов, использующих кумарин антикоагулянтов.

Бензодиазепины коротких действий, такие как Мимазолам, триазолы.

При назначении мидазолама внутреннее использование флуконазола приводит к значительному увеличению концентрации первого и побочных психомоторных реакций.

Этот эффект более выражен при приеме мидазолама флуконазол капсул в сравнении с флуконазолом, который вводили внутривенно.

Одновременное использование флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально привело к увеличению AUC и периода полураспада в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Использование флуконазола в дозе 200 мг / день и 0,25 мг триазола устно привело к увеличению AUC и полураспада 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном использовании флуконазола и триазола, потенцирование и продление эффектов триазол наблюдалось.

Если пациент получает лечение флуконазола нужно установить дозу бензодиазепинов следует уменьшить в последнее время, и установить тщательное наблюдение за пациентами.

Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает увеличение карбамазепина в сыворотке на 30%. Существует риск развития токсичности от карбамазепина. Может потребоваться отрегулировать дозу карбамазепина в зависимости от его уровня концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов, некоторые антагонисты кальция (нифедипин, isradypin, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может потенциально увеличить экспозицию системы блокаторов кальция каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг о разработке побочных реакций.

Целекоксиб, в то время как использование флуконазола (200 мг в день) и целекоксиба (200 мг) С _макс и AUC целекоксиба были увеличены на 68% и 134% соответственно. При одновременном использовании Celecoxib и флуконазола могут быть необходимость вдвойне уменьшения дозы Celecoxib.

Циклофосфамид: одновременное использование циклофосфамида и флуконазола приводит к увеличению билирубина и креатинина в сыворотке. Эти препараты могут быть использованы одновременно с учетом риска увеличения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке.

Фентанил: 1 сообщил один летальный случай интоксикации с фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев показали, что флуконазол существенно замедляет выведение фентанила. Увеличение концентрации фентанила может привести к ингибированию дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться исправить дозу фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА - редуктазы, комбинированное применение флуконазола и ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин и) или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременное использование этих препаратов следует тщательно соблюдать пациентом в отношении появления симптомов миопатии и рабдомолиза и контролировать уровень киназы креатина. У випадку значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус: хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус : флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Надходили повідомлення про взаємодію Флуконазолу і такролімусу, внаслідок якої відбувалося підвищення концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. При одночасному призначенні Флуконазолу і такролімусу описані випадки підвищення нефротоксичності. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Слід ретельно наглядати за хворими, котрі отримують такролімус і Флуконазол одночасно.

Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E-3174), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом C _max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C _max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці.

Одночасне призначення Флуконазолу і фенітоїну може супроводжуватися підвищенням концентрації фенітоїну до клінічно значущого ступеня.

Якщо необхідне сумісне застосування двох препаратів, потрібен моніторинг рівня фенітоїну та підбір його дози для забезпечення терапевтичної концентрації у сироватці крові.

Преднізолон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Повідомлялося про взаємодію Флуконазолу та рифабутину, результатом якої було підвищення сироваткових рівнів останнього.

При одночасному призначенні Флуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину. Слід пильно спостерігати за хворими, які отримують рифабутин та Флуконазол одночасно.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C _max саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Флуконазол при одночасному прийомі подовжував період напіввиведення пероральних препаратів сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) у здорових добровольців.

Флуконазол і пероральні сульфонілсечовинні препарати можна призначати сумісно хворим на цукровий діабет, але при цьому треба зважати на можливий розвиток гіпоглікемії. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Прийом Флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвів до зниження середньої швидкості кліренсу теофіліну з плазми крові на 18 %.

При лікуванні Флуконазолом хворих, які застосовують теофілін у високих дозах, або хворих з підвищеним ризиком токсичної дії теофіліну, необхідно спостерігати за симптомами передозування теофіліну; при їхній появі терапію потрібно змінити належним чином.

Алкалоїди барвінку: хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, імовірно, через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС (центральної нервової системи) у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 днів) та флуконазолу перорально (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С _max та AUC _τ вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Не відомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Кінетичні дослідження показали підвищення рівнів зидовудину, які були пов'язані зі зниженням перетворення останнього на його основний метаболіт. За хворими, які застосовують таку комбінацію, необхідно спостерігати з метою виявлення побічної дії зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин.

Одночасне разове пероральне застосування азитроміцину у дозі 1200 мг внутрішньо і Флуконазолу в дозі 800 мг внутрішньо не призвело до жодних значущих фармакокінетичних взаємодій між Флуконазолом і азитроміцином. Немає значущого впливу на фармакокінетику при взаємодії Флуконазолу та азитроміцину.

При прийомі 50 мг Флуконазолу не було помічено ніякого суттєвого впливу на рівні гормонів, тоді як при прийомі 200 мг/добу спостерігалося збільшення площі під кривою «концентрація-час» (АUС) етинілестрадіолу на 40 % і левоноргестролу на 24 %.

У дослідженні при прийомі Флуконазолу у дозі 300 мг один раз на тиждень АUС етинілестрадіолу і норетиндрону була більшою відповідно на 24 % і на 13 %. Малоймовірно, що багаторазовий прийом Флуконазолу у наведених дозах мав негативний вплив на ефективність комбінованих оральних контрацептивів.

При дослідженні кінетики взаємодії у здорових добровольців, які застосовували флуконазол, багаторазове застосування гідрохлоротіазиду призводило до підвищення концентрації флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Вплив на цей показник не потребує зміни в дозуванні флуконазолу у пацієнтів, які застосовують діуретики, але лікарі не повинні забувати про можливу взаємодію.

Дослідження щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили, тому взаємодія є потенційно можливою.

Особливості застосування .

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам з порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ « Спосіб застосування та дози »).

Гепатобіліарна система. Пацієнтам з порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. У поодиноких випадках застосування Флуконазолу супроводжувалося токсичними ураженнями печінки, у тому числі з летальними наслідками.

У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта.

Гепатотоксична дія флуконазолу, як правило, була оборотною, ознаки її зникали після припинення терапії. Необхідно спостерігати за хворими, в яких під час лікування флуконазолом порушуються показники функції печінки, з метою виявлення ознак тяжчого ураження печінки. При появі клінічних ознак ураження печінки, які можуть бути пов'язані з застосуванням флуконазолу, препарат необхідно відмінити.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Дерматологічні реакції. Дуже рідко зустрічались ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Хворі на СНІД більш схильні до тяжких шкірних реакцій.

Якщо у хворого з поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипання, які можна пов'язати з флуконазолом, препарат слід відмінити.

За хворими з інвазивними/системними грибковими інфекціями при появі висипань необхідно пильно спостерігати і відмінити флуконазол при появі бульозних уражень або мультиформної еритеми.

Серцево-судинна система. Вкрай рідко були виявлені випадки подовження QT-інтервалу та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів, які застосовують флуконазол. Такі випадки стосувалися пацієнтів з тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол слід призначати з обережністю пацієнтам із даними потенційно проаритмічними станами. Одночасне застосування разом з лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують одночасно флуконазол у дозі менше 400 мг на добу разом із терфенадином у зв'язку з випадками тяжких аритмічних порушень.

У поодиноких випадках повідомлялося про виникнення анафілаксії внаслідок застосування флуконазолу.

Допоміжні речовини. Препарат містить 0,9 % розчин натрію хлориду. Кожна доза препарату 200 мг (флакон по 100 мл) містить 15 мМоль іонів натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Застосування у період вагітності або годування груддю .

Існуючі дані про разове або повторне застосування флуконазолу у звичайних дозах
(< 200 мг/добу) кільком сотням вагітних жінок протягом I триместру вагітності, не продемонстрували небажаних ефектів на плід. Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брадифренію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім'ячка, викривлення стегна, плечоліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв'язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози .

Добова доза флуконазолу залежить від природи та тяжкості фунгальної інфекції. Лікування інфекцій, що потребують багаторазового прийому препарату, має тривати до досягнення клініко-лабораторного ефекту. Недостатній термін лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Флуконазол застосовати перорально або внутрішньовенно шляхом інфузії зі швидкістю не більше 10 мл/хв. Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану пацієнта.

При переведенні з внутрішньовенного на пероральний прийом або навпаки немає необхідності змінювати добову дозу.

Терапію можна бути розпочати до отримання результатів культурального або інших лабораторних досліджень, а при їх отриманні додаються й антимікробні препарати.

Сумісність

Флуконазол для внутрішньовенного введення сумісний із такими розчинами:

- розчин Рінгера;

- розчин Хартмана;

- розчин калію хлориду у глюкозі;

- 4,2 % та 5 % розчин натрію бікарбонату;

- 3,5 % розчин амінозину;

- 0,9 % розчин натрію хлориду;

- діалафлекс (6,36 % розчин для інтраперитонеального діалізу).

Флуконазол можна вводити в інфузійну систему разом з одним із зазначених вище розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобами не описані, змішувати його з іншими препаратами перед інфузією не рекомендується.

Розчин для внутрішньовенних інфузій призначений лише для разового застосування. Розведення слід здійснювати в асептичних умовах. Розчин необхідно перевірити на наявність сторонніх частинок та зміну забарвлення. Розчин слід використовувати лише тоді, коли він прозорий та не містить сторонніх частинок. Невикористані залишки препарату необхідно знищити.

Криптококоз.

При криптококовому менінгіті та криптококових інфекціях інших локалізацій у перший день призначати 400 мг парентерально, а потім продовжувати лікування, застосовуючи дози від 200 до 400 мг 1 раз на добу. Тривалість терапії криптококової інфекції залежить від клінічної відповіді, але зазвичай триває щонайменше 6 - 8 тижнів для криптококового менінгіту. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдоз. Рекомендована доза становить 200-400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11-24 місяці чи довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.

Інвазивні кандидози.

При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших формах інвазивної кандидозної інфекції навантажувальна доза становить 800 мг у перший день, підтримуюча доза – по 400 мг/добу парентерально. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після перших негативних результатів культури крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом;

– кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом;

– кандидурія: рекомендована доза становить 200-400 мг/добу протягом 7-21 днів. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити;

– хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу протягом 14 днів;

– хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50-100 мг/добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100-200 мг/добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів з тривалою нейтропенією.

У разі наявності високого ризику генералізованої інфекції (у хворих з очікуваною, вираженою або довготривалою нейтропенією) рекомендована доза становить 200-400 мг 1 раз на добу. Флуконазол призначати за кілька днів до очікуваної нейтропенії; після того, як кількість нейтрофілів підвищується понад 1000 в 1 мм ³ , лікування слід продовжувати ще протягом 7 діб.

Пацієнти літнього віку.

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).

Ниркова недостатність.

Флуконазол виводиться з організму переважно з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригувати дозу препарату не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50-400 мг залежно від показання. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до нижченаведеної таблиці:

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Порушення функції печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Тривалість терапії у дітей, як і при відповідних інфекціях у дорослих, залежить від клінічного та антимікотичного ефекту.

Флуконазол застосовувати щодня 1 раз на добу.

Дозування препарату дітям із порушенням функцій нирок наведено вище. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю (див. нижче інформацію щодо застосування новонародженим, у яких часто спостерігається первинна незрілість нирок).

Діти віком від 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.

Діти віком від 28 днів до 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримуюча доза − 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати у перший день з метою більш швидкого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6-12 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить 3-12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Діти віком від народження до 27 днів.

У новонароджених флуконазол виводиться з організму повільно. Дані з фармакокінетики, на яких базуються дози для доношених новонароджених, зазначені нижче, наведено в розділі «Фармакокінетика».

– Доношені новонароджені віком від 0 до 14 днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 днів до 11 років, слід застосовувати кожні 72 години. Не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 72 години.

– Доношені новонароджені віком від 15 до 27 днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 днів до 11 років, слід застосовувати кожні 48 годин. Не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 48 годин.

Діти .

Препарат можна застосовувати дітям від народження.

Передозування .

Проявляється галюцинаціями та параноїдальною поведінкою.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію та у разі необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями (> 1/10) є головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази крові.

У деяких хворих, особливо у тих, які страждали на тяжкі захворювання (СНІД або рак), при лікуванні Флуконазолом спостерігалися зміни показників крові, функцій нирок та печінки, однак клінічні прояви цих змін та їхній зв'язок із застосуванням розчину Флуконазолу не були встановлені.

З боку центральної нервової системи: головний біль, запаморочення, судоми, порушення смаку, парестезії, тремор.

З боку травної системи: біль у животі, діарея, метеоризм, нудота, порушення травлення, блювання, запор, диспепсія, сухість у роті.

З боку печінки/жовчовидільної системи: токсичні ураження печінки, включаючи поодинокі летальні випадки, підвищення рівнів лужної фосфатази, білірубіну, аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ), холестаз, недостатність печінки, гепатити, гепатоцелюлярний некроз, жовтяниця, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та ії придатків: висипання, алопеція, ексфоліативні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, свербіж, медикаментозний дерматит, кропив'янка, підвищене потовиділення, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, ексфоліативний дерматит.

З боку кровотворної та лімфатичної системи: лейкопенія, включаючи нейтропенію та агранулоцитоз, тромбоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи: анафілаксія, включаючи ангіоневротичний набряк, набряк обличчя та свербіж шкіри; кропив'янка.

Метаболічні процеси/особливості харчування: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія, зниження апетиту.

Психічні порушення: безсоння, сонливість.

З боку серцево-судинної системи: подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго.

З боку опорно-рухового апарату та сполучних тканин: міалгія.

Загальні розлади та реакції у місці введення. підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень з участю дітей співставні з такими у дорослих.

Термін придатності . 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^° С. Зберігати в недоступному для дітей місці. Невикористаний лікарський засіб, що залишається, повинен бути знищений.

Несумісність .

Особливостей щодо несумісності препарату не відзначено. При внутрішньовенному введенні препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі « Спосіб застосування та дози ».

Упаковка.

По 100 мл препарату в контейнерах. По 1 контейнеру в полівінілхлоридній плівці разом з інструкцією для медичного застосування в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Євролайф Хелткеар Пвт. Лтд.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Хашра № 520, Бхагванпур, Руркі, Харідвар, Індія.

Заявник.

Ананта Медікеар Лтд.

Місцезнаходження заявника.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.