Для медицинского использования препарата

Форксига

( Forxiga ^® )

Место хранения:

Активное вещество: дапаглифлозин;

1 таблетка содержит 6,15 или 12,30 мг дапаглифлозина супонелового моногидрата в восстановлении на дапаглифлозин 5 или 10 мг;

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, безводная лактоза, кросс-отчет, диоксид кремния, стеарат магния, токс II желтый.

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Оральные гипоглицемирующие препараты. Препараты, используемые в сахарном диабете. Другие препараты, которые уменьшают уровень глюкозы в крови, за исключением препаратов инсулина. Код УАТС A10B x09.

Клинические характеристики.

Индикация.

Тип 2 Диабет.

Монотерапия

Когда диета и физические упражнения не обеспечивают достаточного гликемического контроля у пациентов, для которых использование метформина считается невозможным из-за непереносимости препарата.

Дополнительная комбинированная терапия

В сочетании с другими сахарными препаратами, включая инсулин, когда эти препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточного гликемического контроля.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или к любому вспомогательному веществу.

Способ применения и доза.

Дозировка

Монотерапия и дополнительная комбинированная терапия

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в день для монотерапии и дополнительной комбинированной терапии в сочетании с другими сахарными дозировками, включая инсулин. При использовании дапаглифлозина в сочетании с инсулином или средством, которые усиливают секрецию инсулина, такие как сульфонилсуха, с целью снижения риска гипогликемии необходимо учитывать использование низких доз инсулина или средства, которые усиливают секрецию инсулина (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами взаимодействия» и «боковые реакции»).

Специальные группы населения

Нарушение функции почек

Эффективность использования дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность препарата уменьшается у пациентов с умеренными расстройствами функции почек и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми расстройствами функции почек. Исправление препарата не рекомендуется для использования пациентами с нарушениями умеренных и тяжелых степеней (пациентов с оформлением креатинина [кК] <60 мл / мин или рассчитанная скорость гломеренной фильтрации [RCCF] <60 мл / мин / 1,73 м ² ; см. Разделы «Особенности применения», «Боковые реакции», «Фармакологические свойства»).

Пациенты с небольшим нарушением дозы коррекции функции почек не требуются.

Нарушение функции печени

Пациенты с легким или умеренным расстройством печени, коррекция дозы не требуется. Пациенты с тяжелыми препаратами отказов печени рекомендуются в исходной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, доза может быть увеличена до 10 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «фармакокинетика»).

Летние пациенты (≥ 65 лет)

В целом, регулировка дозы препарата в связи с возрастом пациента не требуется. При назначении препарата функция почек следует учитывать и риск снижения объема межклеточной жидкости (см. Разделы «Особенности применения» и «фармакокинетика»). Из-за ограниченного терапевтического опыта применения препарата пациентам старше 75 лет для начала лечения с дапаглифлозином таких пациентов не рекомендуется.

Метод приложения

ФОРКСИГА может принимать внутренне один раз в день в любое время суток независимо от еды. Таблетки следует проглотить в целом.

Неблагоприятные реакции.

Общая частота нежелательных явлений (краткосрочная обработка) у пациентов, получающих лечение дапаглифлифлозина в дозе 10 мг, была аналогична частоте при использовании плацебо. Несколько случаев нежелательных явлений привели к прекращению лечения и имели сбалансированный характер между исследуемыми группами. Наиболее частые нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения у пациентов, получавших дапаглифлозин при дозе 10 мг, имеют повышенные уровни креатинина в крови (0,4%), инфекцию мочевыводящих путей (0,3%), тошнота (0,2%). ), головокружение (0,2%) и сыпь (0,2%). У одного пациента было обнаружено дапаглифлозин, гепатит, вызванный препаратами и / или аутоиммунным гепатитом.

Наиболее частая нежелательная реакция, сообщила, была гипогликемия, которая зависела от типа базовой терапии, проведенной в каждом исследовании. Частота незначительных эпизодов гипогликемии была аналогичной между группами лечения, включая группу плацебо, за исключением расследования дополнительного лечения сульфониллурею и дополнительным лечением к инсулину. При проведении комбинированной терапии с использованием сульфонилмонов и дополнительной обработки к инсулину наблюдались более высокие показатели гипогликемии (см. Ниже раздел «Гипогликемия»).

Во время клинических исследований, контролируемых плацебо, нежелательные реакции были обнаружены. Ни один из идентифицированных нежелательных реакций не был связан с дозой препарата. Нежелательные реакции, приведенные ниже, классифицируются в зависимости от частоты и класса системы органов (КСО). Частотные категории определены в соответствии с такими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100).

Нежелательные реакции ^в плацебо-контролируемых исследованиях

^И таблица предоставляет данные до 24 недель (краткосрочные) исследования, независимо от сохранения уровней гликемии.

^b См. Также соответствующий раздел ниже.

^С вульвовагинитом, воздушным шаром и инфекциями, связанными с сексуальной системой, включают, например, предварительно установленные периоды преобладающего применения: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая половая инфекция, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидоз, баланит, генитальный кандидоз, генитальный Инфекция, половая инфекция у мужчин, инфекция пениса, вульвита, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

^D Polyuria включает условия преобладающего использования: Полякурия, полиурия, повышенное распределение мочи.

^{Снижение} объема межклеточной жидкости включает, например, предварительно установленные периоды преобладающего применения: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

^F Среднее изменение процента по сравнению с начальным уровнем для дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо, соответственно, было: для общего холестерина на 1,4% по сравнению с 0,4%; Для HDL холестерина 5,5% по сравнению с 3,8%; Для холестерина ЛПНЛ 2,7% по сравнению с 1,9%; Для триглицеридов на 5,4% по сравнению с 0,7%.

^G Среднее изменение уровней гематокрита по сравнению с начальным уровнем составляло 2,15% для дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с 0,40% для плацебо.

* Наблюдался в ≥ 2% пациентов, получающих лечение дапаглифлозина в дозе 10 мг, а при ≥ 1% чаще, чем в группе плацебо.

** наблюдался в ≥ 0,2% пациентов, а при ≥ 0,1% чаще и, по меньшей мере, 3 пациента, получавшими дапаглифлозин лечение в дозе 10 мг, независимо от сохранения гликемических уровней по сравнению с группой приложений плацебо.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота случаев гипогликемии зависела от формы базовой терапии, используемой в каждом исследовании.

Частота незначительных эпизодов гипогликемии была аналогичной (<4%) между группами лечения, включая группу плацебо. Во всех исследованиях основные явления гипогликемии были ремешками и сопоставимыми между группами, получающими дапаглифлозин или плацебо. В исследованиях дополнительного лечения сульфониллурею и дополнительным лечением к инсулину было более высокая заболеваемость гипогликемией (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).

В рамках исследования дополнительного лечения к глымпирам незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе пациентов, получающих лечение дапаглифлизина в дозе 10 мг вместе с глымиридом (6,0%), чем в группе плацебо и глимпирида ( 2,1%).

В рамках исследования дополнительного лечения инсулина эпизоды инсулина гипогликемии чаще наблюдались в группе пациентов, получающих лечение дапаглифлозина в дозе 10 мг вместе с инсулином (40,3%), чем в группе применения плацебо и инсулин (34,0%).

Уменьшение объема межклеточной жидкости

Реакції, пов'язані з розвитком зменшення об'єму міжклітинної рідини (у тому числі повідомлення про випадки дегідратації, гіповолемії або артеріальної гіпотензії) були зареєстровані у 0,8 % і 0,4 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо соответственно; Серьезные реакции наблюдались в <0,2% пациентов и носили сбалансированный характер между группами применения дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).

Вульвовагинит, баланит и инфекции, связанные с сексуальной системой

Случаи вульвовагинита, баланита и инфекций, связанных с сексуальной системой, наблюдались в 4,8% и 0,9% пациентов, получающих дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Большинство инфекций носили легкую или умеренную природу серьезности; Пациенты ответили на начальный курс стандартного лечения, который в редких случаях привел к прекращению лечения дапаглифлозином. Эти инфекции были более распространены у женщин (9,7% и 3,4% в группе дапаглифлозина и плацебо); У пациентов, у которых были такие инфекции в истории, эти инфекции, скорее всего, будут иметь релегируемый характер.

Инфекции мочевых путей

Случаи инфекций мочевыводящих путей более распространены в использовании дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с использованием плацебо (4,3% против 3,7% соответственно; см. Раздел «Особенности применения»). Большинство инфекций носили легкую или умеренную природу серьезности; Пациенты ответили на начальный курс стандартного лечения, который в редких случаях привел к прекращению лечения дапаглифлозином. Эти инфекции были более распространены у женщин; У пациентов, у которых были такие инфекции в анамнезе, эти инфекции, скорее всего, имеют рецидивирующий характер.

Гормон патоидов (ПТГ)

Было небольшое увеличение уровней ПТГ в сыворотке в сыворотке, а у пациентов, у которых были более высокие концентрации PTG на начальном уровне, это увеличение было больше. Результаты измерений минеральной плотности костной ткани, проведенного у пациентов с нормальной или слегка нарушенной почек, не указывали потери костной массы в течение периода лечения в течение одного года.

Злокачественные новообразования

Во время клинических исследований общее количество пациентов с злокачественными опухолями или опухолями неопределенной этиологии было одинаково в случае дапаглифлозина (1,47%) и плацебо / компаратора (1,35%); Данные, полученные в ходе исследования животных, не указывали канцерогенный или мутагенный эффект препарата. При оценке случаев опухолей, наблюдаемых в различных системах органов, относительный риск, связанный с использованием дапаглифлозина, был выше 1 относительно некоторых опухолей (мочевого пузыря, предстательной железы, молочные железы) и ниже 1 относительно других опухолей (например, кровь и лимфатическая система, яичники, почки); В этом случае общий риск опухолей, связанных с использованием дапаглифлозина, не был повышен. Увеличение / снижение риска не было статистически значимым в любом из систем органов. Учитывая отсутствие данных о появлении опухолей в доклинические исследования, а также короткий скрытый период между первым воздействием препарата и диагностикой опухоли, причинно-следственные отношения считаются маловероятными. Поскольку существует значительный дисбаланс к риску опухолей молочных желез, мочевого пузыря и предстательной железы, это будет предметом дальнейшего изучения во время проведения исследований постэт.

Специальные группы населения

Летние пациенты (≥ 65 лет)

Среди пациентов ≥ 65 лет нежелательные реакции, связанные с почками или почечными расстройствами, были зарегистрированы у 2,5% пациентов, получающих лечение дапаглифлизина и 1,1% пациентов, получающих плацебо (см. Раздел «Особенности применения»). Наиболее частая нежелательная реакция, которая сообщала и связана с функцией почек, заключалась в том, чтобы увеличить уровни креатинина в сыворотке. Большинство из этих реакций были переданы и обратимыми. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет нежелательные реакции, которые были связаны с уменьшением объема межклеточной жидкости и чаще всего регистрируются как артериальная гипотензия, потраченные в 1,5% и 0,4% случаев при использовании дапаглифлозина и плацебо, соответственно (см. Раздел «Раздел» приложения ").

Передозировка.

Дапаглифлозин не нашел никаких признаков токсичности в здоровых участниках исследований в устном использовании одноразовых доз до 500 мг (в 50 раз выше, чем максимальная рекомендуемая доза для людей). Эти участники исследования могут обнаружить глюкозу в моче во время дозозависимого периода времени (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев обезвоживания, артериальной гипотензией или дисбаланса электролита, а также без клинически значимых действий на QTC интервал. Частота гипогликемии была аналогична частоте в группе плацебо. В клинических испытаниях, в которых дозы были использованы до 100 мг один раз в день (в 10 раз выше, чем максимальная рекомендуемая доза для людей) в течение 2 недель со здоровыми участниками исследований и пациентами с диабетом 2 типа, частота гипогликемии была немного выше, чем в Групповое применение плацебо и не была дозом. Частота нежелательных явлений, включая обезвоживание или артериальную гипотензию, была аналогична частоте в группе приложений плацебо; Клинически значимые дозы зависимые изменения в лабораторных показателях, включая уровни электролитов и биомаркеров почек в сыворотке, не были отмечены.

В случае передозировки следует начать соответствующее обслуживание, которое определяется клиническим состоянием пациента, должно начаться. Выход дапаглифлозина с гемодиализмом не изучался.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные об использовании дапаглифлозина не беременны. Исследования на животных выявили токсическое влияние препарата на почку во время их развития в течение периода времени, соответствующего второму и третьему триместру беременности у людей. Таким образом, использование дапаглифлозина не рекомендуется во время второго и третьего триместра беременности.

При установлении лечения беременности с дапаглифлозином следует остановить.

Кормление грудью

На сегодняшний день остается неизвестен, выделяются ли дапаглифлозин и / или его метаболиты в грудном молоке человека. Фармакодинамические / токсикологические исследования выявили экскрецию дапаглифлозина / метаболиты в молоке, а также фармакологически опосредованные эффекты в потомстве во время грудного вскармливания. Риск новорожденных / младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять во время грудного вскармливания.

Фертильность

Влияние дапаглифлозина на фертильность у людей не изучалось. У самцов и женщин применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при нанесении препарата в любой изученной дозе.

Дети.

Безопасность и эффективность дапаглифлозина для детей (в возрасте до 18 лет) в это время еще не установлено. Данные отсутствуют.

Особенности приложения .

Общий

Препарат Форксига не должен использоваться для пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Применение пациентам с нарушенной функцией почек

Эффективность использования дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность препарата снижается у пациентов с умеренными расстройствами функции почек и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелой почечной функцией (см. Раздел «Способ применения и доза»). У большинства пациентов с умеренной нарушением функции почек (пациенты с CCS <60 мл / мин или RCCF <60 мл / мин / 1,73 м ² ), полученные дапаглифлозином, нежелательные реакции наблюдались в виде увеличения уровней креатинина, Фосфор, паращитовидные гормона (ПТГ) и появление артериальной гипотензии. Forksiga не рекомендуется для использования пациентами с нарушениями умеренных и тяжелых степеней (пациентов с Kk <60 мл / мин или RCCF <60 мл / мин / 1,73 м ² ). Застосування препарату Форксіга не вивчалося у пацієнтів з тяжким порушення ниркової функції (КК < 30 мл/хв або рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м ² ) або термінальною стадією ниркової хвороби (ESRD).

Моніторинг ниркової функції рекомендується у таких випадках:

• перед початком лікування дапагліфлозином і принаймні один раз на рік після початку лікування (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»);

• перед початком застосування супутніх лікарських засобів, які можуть погіршити ниркову функцію, а також періодично після початку застосування препаратів;

• у випадку такої ниркової функції, що наближається до порушення ниркової функції помірного ступеня тяжкості принаймні від 2 до 4 разів на рік. У випадку, якщо показники ниркової функції опускаються нижче рівнів КК < 60 мл/хв або рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м ² , застосування дапагліфлозину слід припинити.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

Досвід застосування препарату в клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з порушенням функції печінки обмежений. Експозиція дапагліфлозину збільшується у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Застосування пацієнтам з ризиком розвитку зменшення об'єму міжклітинної рідини, артеріальної гіпотензії та/або електролітного дисбалансу

Завдяки своєму механізму дії дапагліфлозин збільшує рівень діурезу, що супроводжується помірним зниженням артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»), що може бути більш виражено у пацієнтів з дуже високими рівнями глюкози в крові.

Дапагліфлозин не рекомендується для застосування пацієнтам, які отримують петльові діуретини, або пацієнтам зі зменшенням об'єму міжклітинної рідини, наприклад у зв'язку з гострими захворюваннями (такими як захворювання шлунково-кишкового тракту).

Слід дотримуватися обережності пацієнтам, для яких падіння артеріального тиску, викликане застосуванням дапагліфлозину, може становити небезпеку, наприклад пацієнтам із встановленим серцево-судинним захворюванням, пацієнтам з артеріальною гіпотензією в анамнезі, які приймають антигіпертензивні лікарські засоби, або пацієнтам літнього віку.

Пацієнтам, які отримують дапагліфлозин і мають супутні захворювання, що можуть призвести до розвитку зменшення об'єму міжклітинної рідини, рекомендується проводити ретельний моніторинг ступеня зменшення об'єму міжклітинної рідини (наприклад, фізичне обстеження, вимірювання артеріального тиску, лабораторні аналізи, включаючи рівень гематокриту) та рівнів електролітів. Пацієнтам, у яких розвивається реакція зменшення об'єму міжклітинної рідини, рекомендується тимчасове припинення лікування дапагліфлозином до того часу, поки не буде усунений вплив виснаження на стан пацієнта (див. розділ «Побічні реакції»).

Інфекції сечовивідних шляхів

Розвиток інфекцій сечовивідних шляхів частіше спостерігався у випадку застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг в порівнянні з плацебо в об'єднаному аналізі тривалістю до 24 тижнів (див. розділ «Побічні реакції»). Пієлонефрит був нечастим явищем і спостерігався з такою ж частотою, як і в контрольній групі пацієнтів. Екскреція глюкози з сечею може бути пов'язана з підвищеним ризиком розвитку інфекції сечовивідних шляхів; таким чином, при лікуванні пієлонефриту або уросепсису може бути доцільним тимчасове припинення застосування дапагліфлозину.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку частіше мають порушення ниркової функції та/або проходять лікування антигіпертензивними лікарськими засобами, що можуть викликати зміни ниркової функції, такими як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ-1) та блокатори рецепторів ангіотензину-ІІ типу 1 (БРА). Для пацієнтів літнього віку надаються ті ж самі рекомендації стосовно ниркової функції, як і для всіх пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування», «Особливості застосування», «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»).

Серед пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували лікування дапагліфлозином, частіше ніж у групі плацебо спостерігалися небажані реакції, пов'язані з порушенням функції нирок або нирковою недостатністю. Найбільш частою небажаною реакцією, про яку повідомлялося і яка була пов'язана з нирковою функцією, було підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові; більшість з цих реакцій були минущими і оборотними (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку мають більший ризик розвитку зменшення об'єму міжклітинної рідини, а також частіше отримують лікування діуретиками. У пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували лікування дапагліфлозином, частіше спостерігалися небажані реакції, пов'язані з розвитком зменшення об'єму міжклітинної рідини (див. розділ «Побічні реакції»).

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтами віком понад 75 років обмежений, тому розпочинати лікування дапагліфлозином в цій популяції не рекомендується (див. розділи «Спосіб застосування» і «Фармакодинаміка»).

Серцева недостатність

Досвід застосування препарату у пацієнтів з I-II класом серцевої недостатності за класифікацією NYHA обмежений, а досвід застосування дапагліфлозину в рамках клінічних досліджень у пацієнтів з III-IV класом серцевої недостатності за класифікацією NYHA відсутній.

Застосування пацієнтам, які отримували лікування піоглітазоном

Хоча причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням дапагліфлозину і розвитком раку сечового міхура є малоймовірним (див. розділ «Побічні реакції»), як запобіжний захід дапагліфлозин не рекомендується для застосування пацієнтам, які одночасно приймають піоглітазон. Дані епідеміологічних досліджень свідчать про незначний ризик розвитку раку сечового міхура у пацієнтів з цукровим діабетом, які отримували лікування піоглітазоном.

Підвищений рівень гематокриту

При лікуванні дапагліфлозином спостерігалися випадки підвищених рівнів гематокриту (див. розділ «Побічні реакції»), тому дотримання обережності при застосуванні препарату пацієнтам з уже підвищеними рівнями гематокриту є виправданим.

Комбінації препаратів, які не вивчалися

Застосування дапагліфлозину не вивчалося в поєднанні з інгібіторами дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) або аналогами глюкагон-подібного пептиду-1 (ГПП-1).

Оцінка лабораторних аналізів сечі

Через механізм дії препарату пацієнти, які отримують препарат Форксіга, матимуть позитивні результати аналізу глюкози в сечі.

Лактоза

Таблетки містять лактозу безводну (1 таблетка по 5 мг містить 25 мг лактози, по 10 мг містить 50 мг лактози). Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Препарат Форксіга може не впливати або незначно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити про ризик розвитку гіпоглікемії під час застосування дапагліфлозину в поєднанні з сульфонілсечовиною або інсуліном.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Діуретики

Застосування дапагліфлозину може збільшити діуретичний ефект тіазидних і петльових діуретиків, а також може збільшити ризик розвитку дегідратації та артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інсулін та засоби, що посилюють секрецію інсуліну

Інсулін та засоби, що посилюють секрецію інсуліну, такі як препарати сульфонілсечовини, викликають розвиток гіпоглікемії. Таким чином, для зниження ризику розвитку гіпоглікемії при застосуванні в комбінації з дапагліфлозином може бути доцільним застосування більш низьких доз інсуліну або засобів, що посилюють секрецію інсуліну (див. розділ «Спосіб застосування та дози » і «Побічні реакції»).

Фармакокінетичні взаємодії

Метаболізм дапагліфлозину проходить в основному шляхом кон'югації з глюкуронідом, опосередкованої УДФ-глюкуронілтрансферазою 1А9 (UGT1A9).

У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин не пригнічував ізоферменти цитохрому P450 (CYP): 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 - та не індукував CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. Таким чином, не передбачається, що дапагліфлозин змінюватиме метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами.

Вплив інших лікарських засобів на дапагліфлозин

Дослідження з вивчення взаємодії, проведені за участю здорових добровольців з використанням в основному однієї дози препарату, свідчать про те, що фармакокінетика дапагліфлозину не змінюється під дією метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, воглібозу, гідрохлортіазиду, буметаніду, валсартану або симвастатину.

Після одночасного застосування дапагліфлозину з рифампіцином (індуктором різних активних переносників та ферментів, що метаболізують лікарські засоби) спостерігалося зниження на 22% системної експозиції (АUC) дапагліфлозину, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози з сечею. Коригування дози не рекомендується. Клінічно значущого ефекту при застосуванні препарату з іншими індукторами (наприклад, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом) не очікується.

Після одночасного застосування дапагліфлозину з мефенамовою кислотою (інгібітором UGT1A9) спостерігалося збільшення на 55 % системної експозиції дапагліфлозину, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози з сечею. Коригування дози не рекомендується.

Вплив дапагліфлозину на інші лікарські засоби

В дослідженнях з вивчення взаємодії, проведених за участю здорових добровольців з використанням в основному однієї дози препарату, дапагліфлозин не змінював фармакокінетику метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, гідрохлортіазиду, буметаніду, валсартану, дигоксину (субстрату P-gp) і варфарину (S‑варфарину, субстрату CYP2C19) або антикоагулянтні ефекти варфарину, що оцінювалися за допомогою МНВ [міжнародного нормалізованого відношення]. Поєднання разової дози дапагліфлозину 20 мг та симвастатину (субстрату CYP3A4) призводило до збільшення на 19% AUC симвастатину і збільшення на 31% AUC симвастатинової кислоти. Збільшення експозиції симвастатину і симвастатинової кислоти не вважається клінічно значущим.

Інші взаємодії

Вплив паління, дієти, продуктів рослинного походження та вживання алкоголю на фармакокінетику дапагліфлозину не вивчався.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дапагліфлозин – високопотужний (K _і : 0,55 нМ), селективний та зворотний інгібітор натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT2).

SGLT2 селективно експресується в нирках з відсутністю експресії в інших тканинах. SGLT2 є основним переносником, що відповідає за реабсорбцію глюкози з клубочкового фільтрату назад в кругообіг. Незважаючи на наявність гіперглікемії при цукровому діабеті 2 типу, реабсорбція відфільтрованої глюкози триває. Дапагліфлозин поліпшує рівні глюкози натще та після прийому їжі в плазмі крові за допомогою зменшення реабсорбції глюкози в нирках, що призводить до виведення глюкози із сечею. Це виведення глюкози (глюкуретичний ефект) спостерігається після першої дози препарату, триває протягом 24-годинного інтервалу дозування та зберігається протягом лікування. Кількість глюкози, виведеної нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та показника ШКФ. Дапагліфлозин не порушує нормальне продукування ендогенної глюкози у відповідь на гіпоглікемію. Дапагліфлозин діє незалежно від секреції та дії інсуліну. В клінічних дослідженнях препарату Форксіга спостерігається поліпшення функції бета-клітин (бета-клітини НОМА).

Виведення глюкози із сечею (глюкурез), індуковане дапагліфлозином, асоційовано з втратою калорій та зниженням маси тіла. Пригнічення спільного транспортування глюкози та натрію дапагліфлозином також асоціюється з незначним діурезом і тимчасовим виділенням натрію із сечею, що не було пов'язано зі змінами концентрацій натрію в сироватці крові.

Дапагліфлозин не пригнічує інші переносники глюкози, що є важливим для транспортування глюкози в периферичні тканини, та в > 1400 разів більш селективний відносно SGLT2 порівняно з SGLT1, головного переносника в кишечнику, що відповідає за абсорбцію глюкози.

Фармакодинамічні ефекти

У здорових учасників дослідження та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. Приблизно 70 г глюкози на добу виводилося із сечею (що відповідає 280 ккал/добу) при застосуванні дапагліфлозину в дозі 10 мг на добу пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу протягом 12 тижнів.

Така екскреція глюкози із сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до осмотичного діурезу та збільшення об'єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Збільшення об'єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу досягає приблизно 375 мл на добу.

Екскреція сечової кислоти із сечею також тимчасово була підвищена (протягом 3-7 днів) і супроводжувалася стійким зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові.

Клінічна ефективність і безпека

Було проведено одинадцять подвійних замаскованих, рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень за участю 5693 учасників з цукровим діабетом 2 типу для оцінки ефективності та безпеки препарату Форксіга; тривалість періоду лікування становила від 24 до 102 тижнів. Середня тривалість захворювання цукровим діабетом варіювалася від 1,4 до 16,9 року.

Глікемічний контроль

Монотерапія

Лікування дапагліфлозином із застосуванням препарату один раз на добу призвело до статистично значущого (p < 0,0001) зниження рівнів HbА1с в порівнянні з плацебо. У період подовження знижені рівні HbА1с підтримувалися до тижня 102.

У пацієнтів, які отримували дапагліфлозин як додаткове лікування до метформіну, глімепіриду або інсуліну, відмічалося статистично значуще зниження рівнів HbА1с через 24 тижні порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (p < 0,0001).

У дослідженнях із застосуванням комбінацій додаткового лікування (глімепіриду та інсуліну) і даних за 48 тижнів, зниження рівнів HbА1сбуло стійким. Крім того, у дослідженні додаткового лікування до метформіну зниження рівнів HbА1с було стійким до тижня 102.

Рівні глюкози в плазмі крові натще

Монотерапія дапагліфлозином у дозі 10 мг або застосування дапагліфлозину додатково до лікування метформіном, глімепіридом або інсуліном призвело до статистично значущого зниження рівнів глюкози в плазмі крові натще (від ‒1,64 до ‒1,20 ммоль/л) порівняно з плацебо. Цей ефект спостерігався в тиждень 1 лікування і підтримувався у ході проведення досліджень, що були подовжені до тижня 102.

Рівні глюкози в плазмі крові після прийому їжі

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг додатково до лікування глімепіридом призвело до статистично значущого зниження рівнів глюкози в плазмі крові через 2 години після прийому їжі через 24 тижні зі збереженням цих показників до тижня 48.

Маса тіла

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг додатково до лікування метформіном, глімепіридом або інсуліном призвело до статистично значущого зниження показників маси тіла через 24 тижні. У ході проведення довготривалих досліджень зниження маси тіла становило 4,65 кг порівняно із застосуванням гліпізиду.

Зміна маси тіла: спостерігалися більше поліпшення показників маси тіла і жирової маси тіла, ніж показників м'язових тканин і втрати рідини. Було продемонстровано чисельне зменшення вісцеральної жирової тканини порівняно з лікуванням плацебо при додаванні до метформіну.

Артеріальний тиск

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг призвело до зміни порівняно з вихідним рівнем показників систолічного артеріального тиску ( ‒4,4 мм. рт.ст.) і діастолічного артеріального тиску (‒2,1 мм. рт.ст.) у порівнянні з показниками систолічного (‒0,9 мм. рт.ст.) і діастолічного (‒0,5 мм. рт.ст.) артеріального тиску в групі застосування плацебо .

Безпека застосування препарату для серцево-судинної системи

Незалежний експертний комітет розглянув випадки явищ з боку серцево-судинної системи у рамках клінічної програми з дослідження препарату Форксіга та дійшов висновку, що застосування препарату Форксіга не пов'язано із збільшенням ризику розвитку серцево-судинних явищ у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок помірного ступеня тяжкості (рШКФ від ≥ 30 до < 60 мл/хв/1,732)

Середні показники зміни рівнів HbA1с від вихідного рівня у пацієнтів цієї категорії через 24 тижні становили ‒0,44 % і ‒0,32 % у групі дапагліфлозину в дозі 10 мг і плацебо відповідно.

Пацієнти з вихідним рівнем HbA1с ≥ 9 %

У пацієнтів з вихідним рівнем HbA1с ≥ 9,0 %, монотерапія дапагліфлозином у дозі 10 мг та застосування дапагліфлозину додатково до лікування метформіном призвело до статистично значущого зниження рівнів HbA1с на тижні 24.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Дапагліфлозин швидко і добре всмоктувався після перорального застосування. Максимальні концентрації дапагліфлозину в плазмі крові (C _max ) звичайно досягалися протягом 2 годин після застосування препарату натще. Середні геометричні значення C _max і AUCτ дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації після застосування дапагліфлозину в дозах 10 мг один раз на добу становили 158 нг/мл і 628 нг•год/мл відповідно. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування препарату в дозі 10 мг становить 78 %. Застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів знижувало C _max дапагліфлозину на 50% і подовжувало показник T _max приблизно на 1 годину, але не змінювало показник AUC порівняно з прийомом препарату натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими. Таким чином, препарат Форксіга може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Дапагліфлозин зв'язується з білками приблизно на 91%. При різних захворюваннях зв'язування препарату з білками не змінювалося (наприклад при порушенні функції нирок або печінки). Середній об'єм розподілу дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації становив 118 л.

Біотрансформація

Дапагліфлозин широко метаболізується у печінці та нирках, в першу чергу з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозин 3‑O-глюкуронід або інші метаболіти не забезпечують глюкозознижувальну дію, а метаболізм, опосередкований CYP, у людей представляв незначний шлях для кліренсу.

Виведення

Середній кінцевий період напіввиведення з плазми крові (t _1/2 ) для дапагліфлозину у здорових учасників дослідження становив 12,9 години після одноразового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг. Дапагліфлозин і пов'язані з ним метаболіти в основному виводяться за допомогою екскреції із сечею, причому менше 2 % дапагліфлозину виводиться в незміненому виді.

Лінійність

Вплив дапагліфлозину збільшувався пропорційно збільшенню дози дапагліфлозину, а його фармакокінетика не змінювалася з часом при повторному добовому дозуванні.

Особливі популяції

Порушення функції нирок

Добова екскреція глюкози з сечею при рівноважній концентрації препарату значною мірою залежала від функції нирок. В учасників дослідження з цукровим діабетом 2 типу та нормальною функцією нирок або з порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня виводилося відповідно 85, 52, 18 і 11 г глюкози на добу. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.

Порушення функції печінки

Не було клінічно значущих відмінностей у середніх показниках C _max і AUC дапагліфлозину у учасників дослідження з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня та у здорових учасників дослідження в контрольній групі. В учасників дослідження з порушенням функції печінки тяжкого ступеня середні показники C _max і AUC дапагліфлозину були відповідно вище, ніж показники у здорових учасників дослідження в контрольній групі.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

В осіб віком до 70 років клінічно значущого збільшення експозиції препарату в залежності тільки від віку не спостерігалося. Однак можна очікувати підвищеної експозиції препарату у зв'язку з віковим зниженням функції нирок.

Стать

Середній показник AUC для дапагліфлозину у жінок, за оцінками, був приблизно на 22 % вище, ніж у чоловіків.

Расова належність

Ніяких клінічно значущих відмінностей у системній експозиції препарату між представниками європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси не спостерігалося.

Маса тіла

При вивченні експозиції дапагліфлозину була виявлена низька експозиція препарату при збільшеній масі тіла. Отже, пацієнти з низькою масою тіла можуть мати дещо підвищену експозицію препарату, а пацієнти з високою масою тіла – дещо знижену експозицію препарату. Однак відмінності в експозиції не вважаються клінічно значущими.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 10 мг: таблетки жовтого кольору, двоопуклі, ромбовидні, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням „10” на одному боці та „1428” на іншому.

таблетки 5 мг : таблетки жовтого кольору, двоопуклі, круглі, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням „5” на одному боці та „1427” на іншому.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання . Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі до 25 °С.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

1. Виробник « in bulk »:

Брістол-Майєрс Сквібб Мануфактурінг Компані/ Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company.

2. Виробник, відповідальний за первинне та вторинне пакування, контроль якості, випуск серії:

Брістол-Майєрс Сквібб С.р.л / Bristol Myers Squibb Srl.

Місцезнаходження.

1. п.о.скринька 609, Стейт Роад №.3, 77.5 км, Хьюмасао, США/ pobox 609, State Road

No. 3, km 77.5, Humacao, USA.

2 . Лок. Фонтана дель Черазо-03012, Ананьї (ФР), Італія/ Loc. Fontana del Ceraso-03012, Anagni (FR), Italy.