ГАЗИВА конц. для инф. 1000 мг фл. 40 мл №1

Место хранения:

Активное вещество: obinutuzumab;

1 флакон содержит 1000 мг obinutuzumabu, что соответствует концентрации разбавления от 25 мг / мл;

Вспомогательные вещества: L-гистидин; L-гистидин гидрохлорид моногидрат; трегалозы дигидрат; полоксамеры 188; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для решения для инфузии.

Основные физико-химические свойства: жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Другие противоопущенные средства. Моноклональные антитела.

Код АТС L01X C15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Obinutuzumab - гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитела типа II подкласса IgG1, который был получен путем гуманизации родительское мышиное антитело B-Ly1 и клеточных линий, полученных в яичника китайского хомяка технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Obinutuzumab - рекомбинантный гуманизированный моноклональное анти-CD20 антитела типа II изотипа IgG1, полученного hlikoinzhynirynhu. Он, в частности атакует трансмембранный внеклеточную петлю антигена CD20 на поверхности злокачественных и доброкачественных пре-В и зрелых В-лимфоцитов, но не на поверхности гемопоэтических стволовых клеток, про-В-лимфоцитов, плазмы нормальных клеток, или других нормальные ткани. Hlikoinzhynirynh Fc-область obinutuzumabu приводит к более высокому сродству к рецептору FcɣRIII иммунных эффекторных клеток, таких как естественных клеток-киллеров (NK), макрофагов и моноцитов по сравнению с антителами, которые не подвергались воздействию hlikoinzhynirynhu.

В доклинических исследованиях obinutuzumab индукции прямые гибели клеток и клеток опосредует антитело-зависимую цитотоксичность (ADCC) и антитело-клеточный фагоцитоз (ADCP), привлекая FcɣRIII положительным иммунных эффекторных клеток. Кроме того, условия в естественных условиях obinutuzumab komplementzalezhnu опосредствованного цитотоксичности (CDC) низкой степени. По сравнению с антителами типа I. obinutuzumab антитела типа II характеризуется повышенной способностью индуцировать непосредственную гибель клеток с сопутствующим снижением CDC в эквивалентных дозах. Obinutuzumab как антитело hlikoinzhynirynhu, подвергнутого, характеризуется повышенным антитело-клеточная цитотоксичность (АСД) по сравнению с антителами, которые не подвергались воздействию hlikoinzhynirynhu в эквивалентных дозах. В моделях животных obinutuzumab опосредует сильное истощение В-лимфоцитов и противоопухолевой эффективности.

В базовом клиническом испытании BO21004 / CLL11 91% (40 из 44) пациентов (которые могут быть оценены) , которые получали лекарства газа ^®, наблюдаемое истощение B-лимфоцитов (которая определяется как уменьшение количества В-лимфоцитов CD19 + <0,07 × 10 ⁹ / л) в конце периода лечения; Истощение лимфоцитов продолжалось в течение первых 6 месяцев периода наблюдения. Восстановление В-лимфоцитов наблюдалось у 35% (14 из 40) пациентов без прогрессирования заболевания и у 13% (5 из 40) пациентов на фоне прогрессирования заболевания в течение 12-18 месяцев наблюдения.

Фармакокинетика.

Для анализа данных фармакокинетические (ФК) 678 больных с неходжкинской лимфомы (НХЛ) и хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), которые участвовали в исследованиях I, II и III фазы, где они получили obinutuzumab была построена модель населения FC. Эта модель популяционно-FC используется для описания характеристик FC obinutuzumabu у пациентов с ХЛЛ.

Поглощение

Obinutuzumab внутривенно, так как понятие поглощения не применяется. Исследование, которое obinutuzumab вводить другими способами, которые были проведены. Согласно модели FC населения после инфузии 1 день 6 Индикатор цикла , рассчитанного срединной C _макс у пациентов с ХЛЛ был 473,2 пг / мл, а индекс АУК (τ) был в 9516 мг • г / мл.

Распределение

После внутривенного центрального объема отсека распределения (2,76 л) примерно соответствует объему сыворотки, что свидетельствует о том, что распределение в значительной степени ограничена плазмы и интерстициальной жидкости.

Биотрансформация

Метаболизм obinutuzumabu непосредственно не изучены. Антитела, полученные в основном катаболизма.

Ликвидация

Obinutuzumabu клиренс у пациентов с ХЛЛ в цикле 6 лечения составляет около 0,083 л / день с медианным устранения t½ 30,3 дней. Устранение obinutuzumabu состоит из модели временной зазор переменной с двумя параллельными дорожками, описывающих зазор, зазор линейного и нелинейного пути через зазор, который изменяется в зависимости от времени. В начале лечения является доминирующей переменной во времени линейного пути клиренса, на долю которых приходится основной зазор пути. При продолжении лечения снижается воздействие дороги, и начинает доминировать линейный клиренс пути. Это указует на то опосредованное целенаправленное распределение лекарственного средства (TMDD), когда первоначальный избыток клеток CD20 приводит к быстрому истощению obinutuzumabu. Однако, как только большинство CD20-клеток свяжется obinutuzumabom, влияние этого явления на фармакокинетику TMDD снижается.

Фармакокинетические-фармакодинамических отношения

В популяции фармакокинетический анализ показал, что секс kovariatoyu, что объясняет некоторые результаты изменчивости в разных пациентах, так как мужчины клиренс в устойчивом состоянии (CLSS) больше, чем 22%, а объем распределения (V) - 18%. Тем не менее, результаты анализа населения показали , что различия в экспозиции не являются существенными ( в течение цикла 6 лечения рассчитывается средний показатель AUC и С _макс составляли соответственно 11 282 мг • г / мл и 578,9 пг / мл у женщин и 8451 мг • г / мл 432,5 пг / мл у мужчин), что указывает на отсутствие необходимости в корректировке дозы через секс.

Пациенты летнего возраста

Население Фармакокинетического анализ obinutuzumabu показал, что возраст не влияет на фармакокинетику obinutuzumabu. Наблюдения не обнаружили существенных различий между obinutuzumabu фармакокинетики у пациентов в возрасте <65 лет (п = 265), пациенты в возрасте 65-75 лет (п = 197) и пациентов> 75 лет (п = 128).

Дети

Исследования изучения obinutuzumabu фармакокинетики у детей были проведены.

Нарушение функции почек

Население Фармакокинетического анализ показал, что obinutuzumabu клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику obinutuzumabu. Obinutuzumabu фармакокинетики у пациентов с легкой (CC 50-89 мл / мин, N = 306) и умеренной (CC 30 до 49 мл / мин, п = 72) функция почек была сходной с показателями у пациентов с нормальной функцией почек (КК ³ 90 мл / мин, п = 207). Данные о фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 15-29 мл / мин) ограничен (п = 5), рекомендации так коррекции дозы не может быть предоставлена.

Нарушение функции печени

были проведены Пациенты с нарушением функции печени формальных Фармакокинетические исследования.

Клинические характеристики.

Индикация.

Газ ^® в комбинации с хлорамбуцил показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), ранее не получавших лечения и имеют сопутствующие заболевания , что предотвращает от терапии флударабина в полных дозах.

Противопоказание.

Реакции повышенной чувствительности к активному веществу или к любому эксципиенту.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, было проведено.

Фармакокинетические взаимодействия

Obinutuzumab не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450 (CYP450), urodyn-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УВТ) и переносчики, такие как Р-гликопротеина. Ввиду этого фармакокинетических взаимодействий с препаратами метаболизируются с этими ферментными системами, как ожидается.

Фармакодинамические взаимодействия

Проведение вакцинации живыми вакцинами во время противовирусного лечения и восстановления В-лимфоцитов не рекомендуется из-за эффекта иммуносупрессивной obinutuzumabu (см. Раздел «Особенности применения»).

Obinutuzumabu комбинация с хлорамбуцил может увеличить нейтропения (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности приложения.

Для улучшения контроля качества биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента должны быть четко и указать торговое название и номер партии препарата, который вводят.

Инфузионные реакции (IR)

Среди побочных реакций (PR) у пациентов , которые вводили лекарственное средство газы ^®, IP - часто наблюдается , что происходит главным образом во время первой инфузии 1000 мг. Пациенты , которые использовали комбинированные меры для предотвращения IP (соответствующего глюкокортикоид, оральные анальгетики / жаропонижающих, отказ от антигипертензивного лекарства утром в день , на котором для первой инфузии и дозы дня 1 цикл 1 в течение 2 -х дней), описанные в разделе «дозировки и Администрация», наблюдается снижение частоты ИС на всех уровнях. Частота IP 3 - 4-летние градусы (измеренные с помощью относительно небольшого числа пациентов) была одинаковой до и после предупредительных мер. Следует принять меры предосторожности, чтобы уменьшить частоту IP (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Частота и тяжесть симптомов инфузионных реакций значительно уменьшились после первой 1000 мг, и большинство пациентов ИК в ходе этих сессий ^® закачки газа не развивалась (см. Раздел «Побочные реакции»).

Подавляющее большинство пациентов IP были легкой или средней тяжести, им удалось преодолеть за счет замедления или приостановления первой инфузии, но и сообщали о серьезных и угрожающих жизни ИК, требующих симптоматическое лечение. Клинически ИС не может отличаться от аллергических реакций, вызванных иммуноглобулина Е (IgE) (например, анафилаксии). У больных с высокой опухолевой нагрузкой (т.е. с высокими уровнями лимфоцитов в периферической крови с ХЛЛАМИ [> 25 × 10 ⁹ / л]) подвержены повышенным риском серьезных IR. У пациентов с нарушенной функцией почек (КК <50 мл / мин) и пациентов со счетом> 6 по совокупной оценке масштаба заболевания (CIRS) и КК <70 мл / мин риск IP, в том числе тяжелой, выше (см. Раздел " Побочные эффекты").

Кроме того, сообщалось о случаях синдрома высвобождения цитокинов во время лечения с газами наркотиков ^®. Информация о профилактике этого синдрома видеть. В разделе «Способ применения и доза».

Если пациент разрабатывает IP, вливание должно быть уделено тяжести реакции. В IP 4-й степени инфузии должна быть прекращена навсегда прекратить лечение и лекарства. Когда IP класс 3 настой следует приостановить и провести лечение доступным для борьбы с симптомами. Когда IP 1 - 2-й степени настой следует замедлить и правильно лечить симптомы. После того, как исчезновение симптомов инфузии может быть возобновлена ​​(за исключением ИК-4-й степени), но со скоростью, которая не превышает половину предыдущего и, если пациент не происходит то же самое неблагоприятное событие той же степени тяжести, вновь прибегнуть к постепенное увеличение скорости инфузии интервалов, что позволило в терапевтической дозе. Если предыдущая скорость инфузии плохо переносятся, должно следовать инструкции скорости инфузии для 1-дневных и 2-дневного цикла 1 (см. Таблица 3 в «дозировке и администрации»).

Если пациенты появляются нижеподписавшийся явления проводить вливание ^® газа не может продолжать:

· Острые респираторные симптомы, угрожающие жизни;

· IP 4 года степень (т.е. угрожающих жизни) или

· Второй вид IP класса 3 (расширение / рецидива) (после первой инфузии или восстановления в течение следующего инфузии).

У пациентов с существующей до лечения сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний легких следует тщательно наблюдать в течение всего периода инфузии и в postinfuziynomu. Во время внутривенной инфузии препарата ^® газы могут развиться гипотензия. Из - за этого, следует рассмотреть вопрос о целесообразности воздерживаться от применения антигипертензивных препаратов за 12 часов до начала лечения, в течение времени , инфузионные газов ^®, и в течение первого часа после инъекции. Для пациентов с высоким риском развития гипертонического криза следует взвесить преимущества и риски временного прекращения антигипертензивных препаратов.

Аллергические реакции, включая анафилактический шок

Сообщается о развитии анафилаксии у пациентов , получающих лекарства газа ^®. Аллергические реакции могут быть трудно отличить от ИК. Если настой подозревается в разработке реакции гиперчувствительности (например, симптомы, которые обычно возникают после предыдущей администрации и редко во время первой инфузии) инфузии должна быть остановлена ​​навсегда прекратить лечение и лекарства. У больных с известными реакциями гиперчувствительности obinutuzumabu, вызванных иммуноглобулина Е (IgE), лечение следует не преследует (см. Раздел «Противопоказания»).

Синдром лизис опухолей (SLP)

Сообщается о развитии синдрома лизиса опухоли (SLP) во время лечения с газами ^®. Пациенты с риском для SLP (например, у пациентов с высоким бременем опухоли и / или высокими уровнями циркулирующих лимфоцитов [> 25 × 10 ⁹ / L] и / или почечной дисфункцией [КК <70 мл / мин]) должны получать профилактику. Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и использование urykostatykiv (например , аллопуринол) или соответствующих альтернативных процедур , такие как uratoksydaza (например rasburykaza) и начать в течение 12-24 часов до инфузии ^® газов в соответствии со стандартной практикой (см. Раздел «Дозировка и администрация» ). Он должен быть тщательный контроль всех пациентов, подверженных риску в течение первых дней лечения, обращая особое внимание на индикаторы функции почек калия и мочевой кислоты. Соблюдайте все дополнительные рекомендации в соответствии со стандартной практикой. Для лечения SLP необходимо исправить отклонение электролита, мониторинг почечной функции и водный баланс и проводить поддерживающую терапию, в том числе диализа, если указан.

Нейтропения

Во время лечения с газами ^® сообщили о развитии тяжелой и угрожающей жизни нейтропении, включая фебрильную нейтропению. Пациенты, которые развивают нейтропения следует тщательно наблюдать и делать регулярные анализы крови, в то время как нейтропения прошло. При необходимости провести соответствующее лечение также необходимо учитывать некоторые факторы гранулоцитарных колоний. Любые признаки оппортунистических инфекций следует относиться соответствующим образом. В случае тяжелой или угрожающей жизни нейтропении следует рассмотреть вопрос о применении передачи следующей дозы. Особенно рекомендуется у больных с тяжелой или длительной (более 1 недели) антимикробных профилактики нейтропении во время лечения до тех пор, пока нейтропения не легче для 1-го или 2-й степени. Следует также рассмотреть вопрос о назначении противовирусной и противогрибковой профилактики. Кроме того, сообщалось о случаях поздней нейтропении (которая развивалась через 28 дней после завершения лечения), или длительной нейтропении (продолжительностью более 28 дней после завершения / прекращения). У пациентов с нарушенной функцией почек (КК <50 мл / мин), имеют более высокий риск развития нейтропении (см. Раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопения

Во время лечения с газами ^® наблюдаемых случаев тяжелой и угрожающей жизни тромбоцитопении, в том числе тяжелой тромбоцитопении (которая развивается в течение 24 часов инфузии). У пациентов с нарушенной функцией почек (КК <50 мл / мин), имеют более высокий риск тромбоцитопении (см. Раздел «Побочные реакции»). Также сообщалось о случаях фатальных кровотечений у пациентов , получавших медикаментозной газа ^®, в течение цикла 1. четкая корреляция между тромбоцитопении и кровотечений не установлены.

Пациенты должны тщательно соблюдаться с точки зрения возникновения тромбоцитопении, в частности, в течение первого цикла лечения; необходимы регулярные анализы крови, пока все явления не приходят, в случае тяжелой или угрожающей жизни тромбоцитопении следует рассмотреть вопрос о применении передачи следующей дозы. Переливание препаратов крови (например, тромбоциты, переливание крови) в соответствии с принятыми правилами лечебного учреждения применяется по усмотрению врача. Вы должны также принимать во внимание все приложения, связанные с наркотиками, которые могут усиливать эффекты, связанные с тромбоцитопенией, тромбоцитов ингибиторов, таких как антикоагулянтов и, особенно в течение первого года лечения.

Обострение существующих заболеваний сердечно - сосудистой системы

У больных с заболеваниями сердечно - сосудистой системы во время лечения с газами ^® развитых аритмий (например, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти события могут происходить как часть IP и заканчивается смертью. В связи с этим, у пациентов с историей сердечной болезни следует тщательно наблюдать. Крім того, таким пацієнтам гідратацію слід проводити з обережністю, щоб попередити можливе перенавантаження рідиною.

Інфекції

Препарат Газіва ^® не слід вводити на фоні активної інфекції, також необхідно обережно ставитися до застосування препарату Газіва ^® пацієнтам із рецидивами або хронічними інфекціями в анамнезі. Під час та після завершення терапії препаратом Газіва ^® можуть розвиватися серйозні бактеріальні, грибкові та вірусні інфекції. Повідомлялося про випадки летальних інфекцій. У пацієнтів з оцінкою > 6 за CIRS і КК < 70 мл/хв ризик розвитку інфекцій, у тому числі тяжких, більш високий (див. розділ «Побічні реакції»).

Реактивація гепатиту В

У пацієнтів, які отримують лікування анти-CD20 антитілами, у тому числі препаратом Газіва ^® , може спостерігатися реактивація вірусу гепатиту В (ВГВ), яка у деяких випадках може призвести до блискавичного гепатиту, печінкової недостатності та смерті (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком лікування препаратом Газіва ^® всім пацієнтам проводять скринінг на вірус гепатиту В. Мінімально такий скринінг має включати аналізи на статус поверхневого антигену вірусу гепатиту В (HBsAg) та статус антитіл до серцевинного антигену вірусу гепатиту В (HBcAb). Скринінг можна доповнити іншими прийнятними маркерами. Пацієнтам з активним гепатитом В лікування препаратом Газіва ^® проводити не можна. Пацієнти із позитивними серологічними тестами на гепатит В повинні проконсультуватися із гепатологом, перш ніж починати лікування, окрім того, за ними необхідно ретельно спостерігати та лікувати згідно з медичними стандартами, щоб не допустити реактивації гепатиту.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Під час лікування препаратом Газіва ^® у пацієнтів відзначали розвиток прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»). У будь-якого пацієнта із вперше виявленою або змінами у вже існуючій неврологічній симптоматиці можливий діагноз ПМЛ. Симптоми ПМЛ неспецифічні і можуть змінюватися залежно від ділянки ураження головного мозку. Розповсюдженими бувають рухові симптоми із ознаками ураження кортикоспінального тракту (наприклад м'язова слабкість, параліч та сенсорні порушення), сенсорні відхилення, мозочкові симптоми та дефекти полів зору. Можуть виникати деякі симптоми, які вважаються «кортикальними» (наприклад афазія або зорово-просторова дезорієнтація). Діагностика ПМЛ передбачає (але не обмежується) консультацію невролога, магнітно-резонансну томографію головного мозку (МРТ) та люмбальну пункцію (аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема). Під час діагностичних досліджень для виявлення можливої ПМЛ терапію препаратом Газіва ^® призупиняють, а в разі підтвердження діагнозу ПМЛ – остаточно відміняють. У цьому випадку також може бути доцільним відміна або зменшення доз будь-якої супутньої хіміотерапії або імуносупресивної терапії. Пацієнта необхідно направити до невролога для обстеження і лікування ПМЛ.

Імунізація

Безпека імунізації живими або атенуйованими противірусними вакцинами після терапії препаратом Газіва ^® не вивчалася, проводити вакцинацію живими противірусними вакцинами під час лікування і до відновлення В-лімфоцитів не рекомендується.

Внутрішньоутробна експозиція обінутузумабу і вакцинація новонароджених живими противірусними вакцинами

Через можливе зниження числа В-лімфоцитів у новонароджених після експозиції обінутузумабу під час вагітності необхідно спостерігати за новонародженими на предмет виснаження В-лімфоцитів, а вакцинацію живими вірусними вакцинами відкласти до того часу, коли рівень В-лімфоцитів у новонародженого відновиться (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливості зберігання готового розчину

Хімічна та фізична стабільність препарату після розведення була продемонстрована в розчині натрію хлориду для ін'єкцій 9 мг/мл (0,9 %) в концентрації від 0,4 мг/мл до 20 мг/мл протягом 24 годин при температурі від 2 °С до 8 °С, а також протягом наступних 48 годин (включаючи час інфузії) при температурі ≤ 30 °С.

З мікробіологічної точки зору приготовлений інфузійний розчин слід використати негайно. Якщо розчин не використовують відразу, то термін і умови зберігання препарату є відповідальністю користувача. Як правило, термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, за умови, що процедура розведення відбулася у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку

Жінкам дітородного віку необхідно застосовувати ефективний засіб контрацепції протягом лікування препаратом Газіва ^® та ще 18 місяців після завершення терапії.

Вагітність

Дослідження репродуктивної функції на тваринах не продемонструвало ознак внутрішньоутробної токсичності або тератогенних ефектів, але закінчилося повним виснаженням В-лімфоцитів у потомства. Протягом перших 6 місяців життя рівень В-лімфоцитів та імунна функція у потомства відновилися. Крім того, сироваткові концентрації обінутузумабу у потомства були схожими на материнські на 28-й день після пологів, що дає підстави вважати, що обінутузумаб проникає через плаценту. Дані щодо застосування обінутузумабу вагітним жінкам відсутні. Препарат Газіва ^® не слід вводити вагітним жінкам, за винятком випадків, коли користь від препарату переважає потенційний ризик.

У разі експозиції під час вагітності у новонародженої дитини можна очікувати виснаження В-лімфоцитів, що обумовлено фармакологічними властивостями препарату. Отже, необхідно спостерігати за новонародженими на предмет виснаження В-лімфоцитів, а вакцинацію живими вірусними вакцинами відкласти до того часу, коли рівень В-лімфоцитів у новонародженого відновиться (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю

Дослідження на тваринах продемонстрували, що обінутузумаб виділяється у грудне молоко.

Оскільки людський імуноглобулін G (IgG) виділяється в грудне молоко жінок, тоді як можливість абсорбції та ризик для новонародженого залишаються невідомими, жінкам слід рекомендувати відмовитися від годування груддю під час терапії препаратом Газіва ^® та протягом ще 18 місяців після останньої дози препарату Газіва ^® .

Репродуктивна функція

Спеціальні дослідження на тваринах для вивчення впливу обінутузумабу на репродуктивну функцію не проводилися. Під час досліджень токсичності повторних доз побічний вплив на репродуктивні органи самців та самок не спостерігали.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Газіва ^® не впливає або впливає незначним чином на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час першої інфузії препарату Газіва ^® дуже розповсюдженими є інфузійні реакції, і тому пацієнтам, у яких розвиваються симптоми, пов'язані з проведенням інфузії, рекомендується не керувати транспортними засобами та не працювати з механізмами, поки симптоми не минуть.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Газіва ^® слід вводити під пильним наглядом досвідченого лікаря та в умовах, де можливе негайне проведення усіх заходів невідкладної допомоги.

Дозування

Профілактика та премедикація для попередження синдрому лізису пухлини (СЛП)

Вважається, що пацієнти з великим пухлинним навантаженням, та/або високим рівнем циркулюючих лімфоцитів (> 25 × 10 ⁹ /л), та/або порушенням функції нирок (КК < 70 мл/хв) мають ризик розвитку СЛП, і таким пацієнтам слід провести профілактику. Профілактика має складатися з адекватної гідратації та застосування урикостатиків (наприклад, алопуринолу ), або відповідних альтернативних засобів лікування, таких як уратоксидаза (наприклад, расбуриказа ), та розпочинатися за 12-24 години до початку інфузії препарату Газіва ^® згідно зі стандартною практикою (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти мають надалі отримувати повторну профілактику перед кожною наступною інфузією, якщо це буде визнано доцільним.

Профілактика та премедикація для попередження інфузійних реакцій (ІР)

Під час внутрішньовенних інфузій препарату Газіва ^® може розвиватися гіпотензія як симптом інфузійної реакції. Через це може бути доцільним утримання від застосування антигіпертензивних препаратів за 12 годин до початку лікування, протягом усього часу проведення інфузії препарату Газіва ^® , а також протягом першої години після введення препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 1. Премедикація, яку необхідно проводити перед інфузією препаратом Газіва ^® з метою зниження ризику розвитку інфузійних реакцій

¹ 100 мг преднізону/преднізолону або 20 мг дексаметазону, або 80 мг метилпреднізолону. Гідрокортизон застосовувати не слід, оскільки він не був ефективним для зменшення частоти розвитку ІР.

² Наприклад 1 000 мг ацетамінофену/парацетамолу.

³ Наприклад 50 мг дифенгідраміну.

Доза

Рекомендована доза препарату Газіва ^® наведена у таблиці 2.

Цикл 1

Рекомендована доза препарату Газіва ^® становить 1 000 мг, яку вводять протягом 1-го дня, 2-го дня, 8-го дня та 15-го дня першого 28-денного циклу лікування. Необхідно підготувати 2 інфузійні пакети для проведення інфузій у 1-й та 2-й дні (100 мг для 1-го дня і 900 мг для 2-го дня). Якщо під час введення першого пакета не виникало потреби змінювати швидкість або переривати інфузію, другий пакет можна ввести у той же день (перерва у введенні дози не потрібна, повторна премедикація не потрібна), за умови забезпечення достатнього часу, належних умов та медичного нагляду протягом усієї інфузії. Якщо під час введення перших 100 мг препарату виникла необхідність зміни швидкості або переривання інфузії, другий пакет розчину слід вводити наступного дня.

Цикли з 2 -го по 6 -й

Рекомендована доза препарату Газіва ^® становить 1 000 мг, яку вводять у 1-й день.

Таблиця 2. Доза препарату Газіва ^® , яку необхідно ввести під час 6 лікувальних циклів тривалістю 28 днів кожний

Тривалість лікування

Шість лікувальних циклів тривалістю 28 днів кожний.

Відкладені або пропущені дози

Якщо заплановану дозу препарату Газіва ^® не було введено, її необхідно ввести якомога швидше і не чекати наступної запланованої дози. Запланований лікувальний інтервал між дозами препарату Газіва ^® необхідно витримувати.

Модифікації дози під час лікування

Зменшувати дози препарату Газіва ^® не рекомендується.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну [КК] 30-89 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність препарату Газіва ^® для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК < 30 мл/хв) не вивчалися.

Порушення функції печінки

Безпека та ефективність препарату Газіва ^® для пацієнтів з порушеною функцією печінки не вивчалися. Конкретні рекомендації щодо дози надати неможливо.

Спосіб введення

Препарат Газіва ^® призначена для внутрішньовенного введення. Після розведення препарат вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії через інфузійну систему. Препарат Газіва ^® не можна вводити внутрішньовенно як швидку ін'єкцію або болюсно.

Інструкції з розведення

Розчин препарату Газіва ^® повинен готувати медичний працівник, дотримуючись правил асептики. Не струшувати флакон.

Набирають 40 мл концентрату з флакона і розводять в інфузійному пакеті з полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефіну (не-ПВХ), в якому міститься розчин натрію хлориду для ін'єкцій 9 мг/мл (0,9 %). Для диференціації двох інфузійних пакетів для початкової дози 1 000 мг рекомендується застосовувати мішки різного розміру, щоб відрізнити дозу 100 мг для 1-го дня циклу 1 і дозу 900 мг для 1-го дня (продовження) або 2-го дня циклу 1. Щоб приготувати 2 інфузійні пакети, набирають 40 мл концентрату з флакона і розводять 4 мл у 100 мл з інфузійного пакета з полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефіну (не-ПВХ), а решту 36 мл – у 250 мл з інфузійного пакета з полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефіну (не-ПВХ) (в обох мішках міститься розчин натрію хлориду для ін'єкцій 9 мг/мл (0,9 %). Чітко підписують кожний інфузійний пакет. Умови зберігання інфузійних пакетів див. у розділі «Особливості застосування».

Не застосовувати інші розчинники, такі як розчин глюкози (5 %) (див. розділ «Несумісність»).

Пакет необхідно обережно перевернути кілька разів, щоб перемішати розчин, але потрібно уникнути надмірного піноутворення. Розведений розчин не можна струшувати або заморожувати.

Парентеральні лікарські засоби перед введенням необхідно перевіряти візуально на предмет наявності твердих частинок і зміни забарвлення.

Під час вивчення не встановлено ознак несумісності між препаратом Газіва ^® у концентраціях в діапазоні від 0,4 мг/мл до 20,0 мг/мл після розведення препарату Газіва ^® із розчином натрію хлориду для ін'єкцій 9 мг/мл (0,9 %) та:

Утилізація

Невикористаний лікарський засіб та його відходи слід утилізувати відповідно до чинних вимог.

Інструкції щодо швидкості інфузії наведені у таблиці 3.

Таблиця 3. Стандартна швидкість інфузії за відсутності інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості

Для контролю ІР можливо доведеться тимчасово перервати інфузію, зменшити швидкість інфузії або відмінити лікування препаратом Газіва ^® , як зазначено нижче (див. також розділ «Особливості застосування»).

· Реакції 4-го ступеня (небезпечні для життя): інфузію слід зупинити та остаточно припинити лікування препаратом.

· Реакції 3-го ступеня (тяжкі): інфузію слід тимчасово зупинити та вдатися до лікування симптомів. Після подолання симптомів інфузію можна поновити, але на швидкості, що не перебільшує половину попередньої (тобто швидкості, на фоні якої виникли ІР), і, якщо у пацієнта не виникають будь-які інші симптоми ІР, знову вдатися до поступового збільшення швидкості інфузії з інтервалами, які дозволені для цієї лікувальної дози (див. таблицю 3). Швидкість інфузії у 1-й день (цикл 1) можна знову поновити до 25 мг/год через 1 годину, але надалі не збільшувати. Інфузію слід зупинити та остаточно припинити лікування препаратом, якщо у пацієнта повторно виникає ІР 3-го ступеня.

· Реакції 1 – 2-го ступеня (легкого або середнього ступеня): швидкість інфузії необхідно зменшити та вдатися до лікування симптомів. Після подолання симптомів інфузію можна поновити і, якщо у пацієнта не виникають будь-які інші симптоми ІР, знову вдатися до поступового збільшення швидкості інфузії з інтервалами, які дозволені для цієї лікувальної дози (див. таблицю 3). Швидкість інфузії у 1-й день (цикл 1) можна знову поновити до 25 мг/год через 1 годину, але надалі не збільшувати.

Діти.

Безпека та ефективність препарату Газіва ^® для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Досвід спостережень за передозуванням препарату у людей відсутній. У клінічних дослідженнях препарату Газіва ^® пацієнтам вводили дози у діапазоні від 50 мг до 2 000 мг/інфузію включно. Частота та інтенсивність побічних реакцій, про які повідомлялося у цих дослідженнях, очевидно, не залежали від дози.

Якщо у пацієнта виникає передозування, необхідно негайно перервати або скоротити інфузію та уважно спостерігати за пацієнтом. Слід пам'ятати про необхідність регулярного контролю формули крові та про підвищений ризик інфекцій, якщо у пацієнта спостерігається зниження числа В-лімфоцитів.

Побічні реакції.

Побічні реакції (ПР), що описані у цьому розділі, були виявлені під час лікування та періоду подальшого спостереження в рамках базового клінічного дослідження, в якому пацієнтам вводили препарат Газіва ^® у комбінації з хлорамбуцилом порівняно з хлорабмуцилом як монотерапією (стадія 1) або ритуксимабом у комбінації з хлорамбуцилом (стадія 2). Серед пацієнтів, яким вводили препарат Газіва ^® у комбінації з хлорамбуцилом, 81 % отримали усі 6 циклів лікування порівняно з 89 % пацієнтів у групі ритуксимаб плюс хлорамбуцил та 67 % пацієнтів у групі хлорамбуцилу як монотерапії.

Серед ПР у пацієнтів, яким вводили препарат Газіва ^® , найчастіше спостерігали ІР, які виникали у більшості пацієнтів під час першого курсу лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Частота розвитку симптомів, пов'язаних з інфузією, суттєво зменшувалася з 65 % під час інфузії перших 1 000 мг препарату Газіва ^® до менше ніж 3 % під час наступних інфузій.

Під час проведення базового дослідження нейтропенія та тромбоцитопенія виникали у 41 % та 15 % пацієнтів відповідно; при цьому інфекції 3 – 5-го ступенів тяжкості виявляли у 16 % пацієнтів в групі препарату Газіва ^® плюс хлорамбуцил (див. розділ «Особливості застосування»).

До інших серйозних ПР, про які повідомлялося під час клінічних досліджень, належать синдром лізису пухлини, кардіологічні захворювання і, зрідка, ПМЛ (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижче підсумовані усі ПР, що виникали з підвищеною частотою (різниця у ≥ 2 %) у пацієнтів, які отримували комбінацію Газіва ^® плюс хлорамбуцил порівняно з хлорамбуцилом як монотерапією або комбінацією ритуксимаб плюс хлорамбуцил.

Частоту виникнення визначали таким чином: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10), непоширені (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко поширені (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000) і дуже рідко поширені (< 1/10 000). У межах кожної групи за частотою небажані реакції наведені у порядку зменшення їх серйозності.

Побічні реакції усіх ступенів тяжкості, що спостерігалися при застосуванні препарату Газіва ^® та хлормабуцилу, наводяться нижче.

Інфекції та інвазії: поширені – інфекції сечовивідних шляхів, назофарингіт, оральний герпес, риніт‡, фарингіт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (в тому числі кісти та поліпи): поширені – плоскоклітинна карцинома шкіри.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені – нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; поширені – лейкопенія.

Порушення обміну речовин і харчування: поширені – синдром лізису пухлини, гіперурикемія.

Порушення з боку серцево-судинної системи: поширені – фібриляція передсердь, артеріальна гіпертензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: поширені – кашель.

Порушення з боку травної системи: дуже поширені – діарея; поширені – запор.

Порушення з боку шкіри та її похідних: поширені – алопеція.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: поширені – артралгія, біль у спині, кістково-м'язовий біль у грудях.

Загальні порушення та ускладнення у місці введення: дуже поширені – підвищена температура тіла.

Відхилення від норми, виявлені в результаті лабораторних досліджень: поширені – зменшення кількості лейкоцитів‡, зменшення кількості нейтрофілів, збільшення маси тіла.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: дуже поширені – інфузійні реакції.

Побічні реакції 3-5 ^† ступенів тяжкості, що спостерігалися при застосуванні препарату Газіва ^® та хлормабуцилу, наводяться нижче.

Інфекції та інвазії: поширені – інфекції сечовивідних шляхів; непоширені – назофарингіт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (в тому числі кісти та поліпи): поширені – плоскоклітинна карцинома шкіри.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені – нейтропенія, тромбоцитопенія; поширені – анемія, лейкопенія.

Порушення обміну речовин і харчування: поширені – синдром лізису пухлини; непоширені – гіперурикемія.

Порушення з боку серцево-судинної системи: поширені – артеріальна гіпертензія; непоширені – фібриляція передсердь.

Порушення з боку травної системи: поширені – діарея.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: непоширені – артралгія, біль у спині, кістково-м'язовий біль у грудях.

Загальні порушення та ускладнення у місці введення: непоширені – підвищена температура тіла.

Відхилення від норми, виявлені в результаті лабораторних досліджень: поширені – зменшення кількості лейкоцитів‡, зменшення кількості нейтрофілів.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: дуже поширені – інфузійні реакції.

^† Побічні реакції 5-го ступеня були відсутні з різницею ≥ 2 % між групами лікування.

‡ Незважаючи на те, що про це явище повідомляли з різницею ≥ 2 % між групами лікування на стадії 1 цього дослідження, в оновлених даних про стадію 1 та у даних про стадію 2 це явище вже не згадувалося з різницею ≥ 2 %.

Опис окремих побічних реакцій

Інфузійні реакції (ІР)

Частота розвитку ІР була вище у групі препарату Газіва ^® плюс хлорамбуцил порівняно із групою ритуксимаб плюс хлорамбуцил. Частота ІР становила 65 % при інфузії перших 1 000 мг препарату Газіва ^® (у 20 % пацієнтів розвинулися ІР 3 – 5-го ступеня, про летальні випадки не повідомлялося). Загалом, ІР, які призвели до відміни препарату Газіва ^® , виникли у 7 % пацієнтів. Частота ІР при наступних інфузіях становила 3 % для другої дози 1 000 мг та 1 % − надалі. За винятком інфузій перших 1 000 мг у циклі 1, ІР 3 – 5-го ступеня після подальших доз не виникали.

Найчастішими симптомами, асоційованими з інфузійними реакціями, були нудота, озноб, гіпотензія, підвищена температура тіла, блювання, задишка, припливи, артеріальна гіпертензія, головний біль, тахікардія і діарея. Серед респіраторних та кардіологічних симптомів також були бронхоспазм, подразнення гортані і горла, свистяче дихання, набряк гортані і фібриляція передсердь (див. розділ «Особливості застосування»).

Нейтропенія та інфекції

Частота розвитку нейтропенії була вищою у групі препарату Газіва ^® плюс хлорамбуцил порівняно із групою ритуксимаб плюс хлорамбуцил, при цьому нейтропенія завершувалася спонтанно або завдяки застосуванню гранулоцитарних колонієстимулювальних факторів. Частота інфекцій становила 38 % у групі препарату Газіва ^® плюс хлорамбуцил та 37 % − у групі ритуксимаб плюс хлорамбуцил (випадки 3 – 5-го ступенів спостерігалися у 12 % та 14 % відповідно, про летальні наслідки повідомлялося у < 1 % випадків в обох групах лікування). Також повідомлялося про випадки тривалої нейтропенії (2 % − у групі препарату Газіва ^® плюс хлорамбуцил та 4 % − у групі ритуксимаб плюс хлорамбуцил) та пізньої нейтропенії (16 % − у групі препарату Газіва ^® плюс хлорамбуцил та 12 % − у групі ритуксимаб плюс хлорамбуцил) (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромбоцитопенія

Частота розвитку тромбоцитопенії була вище у групі препарату Газіва ^® плюс хлорамбуцил порівняно із групою ритуксимаб плюс хлорамбуцил, особливо під час першого циклу. У чотирьох пацієнтів, які отримували комбінацію препарату Газіва ^® плюс хлорамбуцил, розвилася гостра тромбоцитопенія (яка виникла протягом перших 24 годин після інфузії препарату Газіва ^® ) (див. розділ «Особливості застосування»). Загальна частота геморагічних явищ у групі лікування препаратом Газіва ^® та у групі лікування ритуксимабом була подібною. Кількість летальних геморагічних подій була сбалансованою між групами лікування; однак у пацієнтів, які отримували препарат Газіва ^® , усі ці явища виникали тільки у циклі 1. Чіткий взаємозв'язок між тромбоцитопенією та геморагічними явищами не встановлений.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У базовому дослідженні 46 % (156 із 336) пацієнтів з ХЛЛ, які отримували комбінацію Газіва ^® плюс хлорамбуцил, становили люди віком 75 років або старше (медіана віку – 74 роки). У цих пацієнтів розвинулися більш серйозні побічні явища та частіше виникали явища, які призводили до смерті, ніж у пацієнтів віком до 75 років.

Порушення функції нирок

У цьому базовому дослідженні 27 % (90 із 336) пацієнтів з ХЛЛ, які отримували комбінацію препарату Газіва ^® плюс хлорамбуцил, мали помірні порушення функції нирок (КК < 50 мл/хв). У цих пацієнтів розвинулися більш серйозні небажані явища та частіше виникали явища, які призводили до смерті, ніж у пацієнтів з КК ≥50 мл/хв.

Додаткова інформація про безпеку з досвіду клінічних досліджень

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомлялося про випадки розвитку ПМЛ у пацієнтів, які отримували препарат Газіва ^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Реактивація гепатиту В

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів, які отримували препарат Газіва ^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Погіршення наявних кардіологічних захворювань

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Газіва ^® , спостерігалися випадки розвитку аритмії (такі як фібриляція передсердь та тахіаритмія), стенокардії, гострого коронарного синдрому, інфаркту міокарда та серцевої недостатності (див. розділ «Побічні реакції»). Ці явища можуть розвиватися як складова ІР та закінчуватися летально.

Лабораторні відхилення

Невдовзі після завершення першої інфузії препарату Газіва ^® спостерігалося транзиторне підвищення активності печінкових ферментів (аспартатамінотрансферази [АСТ], аланінамінотрансферази [АЛТ], лужної фосфатази).

Термін придатності .

3 роки.

Умови зберігання .

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 ºС в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 40 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.