ИНТАГРА IC табл. п/о 100 мг №4

Для медицинского использования препарата

Intahra ^® IP.

(Intagra IC)

Место хранения:

Активное вещество: силденафил;

1 таблетка содержит цитрат Sildenafil (в пересчете на силденафил) 25 мг (0,025 грамм), 50 мг (0,05 грамма) или 100 мг (0,1 г);

Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, дигидрат фосфата кальция, микрокристаллическая целлюлоза, картофельный крахмал, кроскармеллоз натрий, бикарбонат натрия, желатин, коллоидный безводный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, гидроизолезы (гидроксипропилметилцеллюлоза), полиэтиленгликоль (макрогол), диоксид титана (E 171 ) калия Acesulefame, Кандрин (для таблеток 25 мг - алюминиевый силикат калия (E 555), оксид железа красный (E 172) для таблеток 50 мг - алюминиевый силикат калия (E 555), диоксид титана (E 171) для таблеток 100 мг. - силикат алюминия калия (E 555), диоксид титана (E 171), оксид железа красный (E 172)).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, используемые в эректильной дисфункции. Силденафил. Код ATC G04B E03.

Клинические характеристики.

Индикация.

Препарат Intahra ^® IP рекомендуется применять к мужчинам с эректильной дисфункцией, который определяется как неспособность достичь или поддерживать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.

Для эффективного действия препарата Intahra ^® IP требует сексуальной стимуляции.

Противопоказание.

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из других ингредиентов.

- сопутствующее использование доноров оксида азота (например, амил нитрита) или нитратов в любой форме противопоказано, поскольку известно, что Sildenafil влияет на способ обмена веществ оксида азота / циклического гуанозина (CGMP) и потенциала гипотензивного эффекта нитратов.

- состояние, в котором сексуальная активность не рекомендуется (например, тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность, тяжелые).

- Потеря зрения в одном глазу из-за ишемической невропатии близорулиальной передней оптикой ли эта патология связана с предыдущей фосфодиейстеразой 5 ингибиторов (PDE5) или нет.

- Наличие заболеваний, таких как дисфункция печени тяжелый, гипотензия (кровяное давление ниже 90/50 мм рт. Х. Арт.) Недавние инсульмы и инфаркты миокарда и известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигмент ретинита (небольшое количество пациентов имеют генетические расстройства Сетчатки сетчатки), потому что безопасность силденафила не было исследовано в этих подгруппах.

Способ применения и доза.

Препарат используется перорально.

Взрослые.

Рекомендуемая доза INTAHRA ^® IP составляет 50 мг и применяется при необходимости примерно за час до сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижение до 25 мг. Максимально рекомендуемая доза составляет 100 мг. Частота применения максимальной рекомендуемой дозы

1 в день. Использование препарата Intahra ^® IP с помощью приготовления еды может произойти позже, чем при использовании на пустом желудке.

Пациенты пожилых людей.

Необходимость регулировки дозы у пожилых пациентов (≥ 65 лет) Нет.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью легкой до умеренной тяжести (зазор креатинина 30-80 мл / мин) Рекомендуемая доза такая же, как описано выше в разделе «Взрослый».

Поскольку пациенты с почечной недостаточностью тяжелые (зазор креатинина <30 мл / мин), зазор Sildenafil уменьшается, вы должны рассмотреть дозу 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости, когда необходимая доза может быть увеличена постепенно до 50 мг и 100 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Поскольку пациенты с печеночным обесценением (например, цирроз) уменьшили оформление силденафила, следует учитывать дозу 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости, когда необходимая доза может быть увеличена постепенно до 50 мг и 100 мг.

Пациенты, которые используют другие лекарства.

Если пациенты одновременно используют ингибиторы CYP3A4 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими формами взаимодействия») следует учитывать начальную дозу 25 мг (исключая ритонавир, использование которых в сочетании с силденафилом не рекомендуется. Смотрите «Особенности приложения»).

Чтобы минимизировать возможное развитие постуральной гипотензии у пациентов с использованием α-адренергических блокаторов, должно стабилизировать их состояние с помощью блокаторов

α-блокаторы до приложения Sildenafil. Вы также должны рассмотреть начальную дозу 25 мг (см. Раздел «Особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими формами взаимодействия»).

Неблагоприятные реакции.

В двойных слепых, контролируемых плацебо-контролируемым клиническими испытаниями часто сообщают о побочных реакциях, таких как головная боль, кровоток, диспепсия, носовые заторы, боли в спине, головокружение, тошнота, горячие вспышки, горячие вспышки, размытое зрение и вид в Цанопсию.

Все клинически значимые побочные реакции наблюдаются во время клинических исследований чаще, чем с плацебо, приведены ниже в соответствии с классификацией «класс органов системы» и частоты: очень распространены (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10 ), редко (≥ 1000 - <1/100) и редкость (≥ 1/10000 - <1/1000). Кроме того, заболеваемость клинически значимыми неблагоприятными явлениями были представлены в рамках опыта препарата Sildenafil после рынка, определенного как неизвестны. В рамках каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке убывания их серьезности.

Инфекционные и инвазивные заболевания: редкий - ринит.

Расстройства иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Расстройства нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - сонливость, гипостезия; Редко - инсульт, переходная ишемическая атака, судороги * * рецидивирующие судороги, обмороженный.

Нарушения визуальных органов: часто - нарушение цветового восприятия (хлорпич, хроматосий, Цаноптия, эритропсия, ксантопсия), визуальные нарушения, путаница зрения; Редко - расстройства, слезы (сухие глаза, разрывая и увеличение нарушений разрыва), боли для глаз, фотофобия, фотосийя, покраснение глаз, яркое видение, конъюнктивит; Редкость - Огнеальность передней ишемической невропатии зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, кровоизлияние сетчатки, ретинопарам сетчатки, артериосклеротична Ирис, мидриаз, появление сверкающих кругов вокруг огней (гало) в области видения, отек глаз, отек глаз, расстройства глаза, конъюнктивы гиперемии, раздражение глаз, ненормальное ощущение в глазах, отека обесцвечивание склеры.

Нарушения слуховой и вестибулярной системы: редкость - головокружение, звонит в уши; Редкость - глухота.

Расстройства сердца, редко - тахикардия, пальпитация (тахикардия); Редкий - внезапная сердечная смерть *, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия *, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия.

Нарушения кровеносных сосудов, часто - тороп крови к лицу, горячие промывки жары; редко - гипертония, гипотензия.

Расстройства дыхательной системы, грудной клетки и средостения, часто - носовые заторы; редко - носовые кровотечения, носовые пазухи; Редко - чувство давления в горле, отек слизистой оболочки носа, сухой нос.

Расстройства желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диспепсия; Редкий - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней части живота, сухость во рту; редко - рот гипостезии.

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: редкость - сыпь; Редко - Синдром Стивенс-Джонсона *, токсический эпидермальный некролис *.

Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко - миалгия, боль в конечностях.

Нарушения мочевыделительной системы: редко - Hematuria.

Нарушения репродуктивной системы и молочных желез: редко - кровотечение из полового члена, приапизма * Hematospermiya, длительная эрекция.

Общие расстройства и реакции на месте инъекции, редко - боль в груди, усталость, горячие вспышки; Редкое раздражение.

Опрос: редко - увеличение частоты сердечных сокращений.

* Сообщается только во время учебного препарата после Sildenafil на рынке.

Эффекты, перечисленные ниже, наблюдались в <2% пациентов при контролируемых клинических испытаниях силденафила; Причинные отношения не определены. Сообщения включают явления, которые, вероятно, связаны с использованием Sildenafil. Явления, которые не были упомянуты, были мягкими и были очень неточными посланием.

Общие: отек лица, реакция фоточувствительности, удара, астения, боль, внезапное падение, боль в животе, внезапная травма.

Нарушения сердечно-сосудистой системы, стенокардии, AV-блока, мигрени, почтовой гипотензии, ишемии миокарда, цереброваскулярного тромбоза, внезапной сердечной остановки, нарушения приводит к электрокардиограмме, кардиомиопатию.

Нарушения желудочно-кишечного тракта: Глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастрит, пищеэнтерит, эзофагит, стоматит, функциональность печени. Результаты злоупотребления, ректальное кровоизлияние, гингивит.

Нарушения системы крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения.

Нарушения метаболизма и питания, жажды, отека, подагры, нестабильный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Нарушения мышечной системы: артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастении, синовита.

Нарушения нервной системы: атаксия, невралгия, невропатия, парестезия, тремор, головокружение, депрессия, бессонница, ненормальные мечты, снижение рефлексов.

Нарушения дыхательной системы: астма, одышка, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличенный слюноотделение, повышенный кашель.

Нарушения кожи, вартикарии, герпеса, зуда, потоотделения, язва кожи, контактных дерматита, отвлеченного дерматита.

Специфическое чувство: внезапное снижение или потеря слуха, уха боль, кровоизлияние глаз, катаракту, сухие глаза.

Нарушения мочеполовой системы, цистита, нокопия, повышенная частота мочеиспускания, увеличения груди, недержание мочи, ненормальная эякуляция, отек половых органов, анноргасмии.

Опыт работы с последовольственным рынком.

После того, как препарат Sildenafil на рынке были выявлены незначительные побочные реакции. Из-за таких реакций добровольно, и сообщения, полученные от популяции неизвестного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту и устанавливать причинно-следственную связь с воздействием наркотиков. Эти явления были перечислены в связи с их серьезностью, частотой сообщений, без четкиного альтернативного коммуникации и через комбинацию этих факторов.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события. Сообщили о серьезных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и сердечно-сосудистых событиях, в том числе цереброваскулярного кровоизлияния, субарачноидного кровоизлияния и внутриприемноцеребралну и легочного кровоизлияния, которые были связаны во времени с использованием силденафила. Большинство пациентов, но не все факторы имели существующий сердечно-сосудистый риск. Сообщалось, что многие из этих событий произошли во время или вскоре после сексуальной активности, а несколько событий сразу возникли во время использования силденафила без сексуальной активности. Другие явления, возникающие в течение следующих часов или дней после использования силденафила и сексуальной активности. Невозможно определить, являются ли эти эффекты прямой связь с использованием Sildenafil, сексуальной активности с существующими факторами риска или комбинацией этих факторов или других факторов.

Кровь и лимфатическая система: вазоклюзывные кризисы. В небольшом исследовании приостановленная продвижение препарата Sildenafil у пациентов с легочной артериальной гипертензией, вторичной к серпоподибноктитивной анемии, развитие вазоклюзных кризисов, требующих госпитализации, сообщалось чаще, чем с приложением плацебо. Клиническое значение этих данных для пациентов, которые используют препарат Sildenafil для лечения эректильной дисфункции, неизвестно.

Нервная система: беспокойство, переходная глобальная амнезия.

Конкретный опыт.

Слух. После того, как на рынке препарата Sildenafil сообщили о внезапном уменьшении или потери слушания, связанных с использованием Sildenafil. В некоторых случаях сообщили о наличии медицинских условий и других факторов, которые могут играть роль в развитии неблагоприятных реакций с слушания. Во многих случаях информация о дальнейшем медицинском наблюдении отсутствует. Чтобы определить, будут ли эти события напрямую связаны с использованием Sildenafil с существующими факторами риска для потери слуха, сочетание этих факторов или других факторов невозможно.

Зрение. Временная потеря зрения, покраснение глаз, сжигание в глазах, повышенное внутриглазное давление, отек сетчатки, сетчатые сосудистые заболевания или кровотечение, стекловидное отделение.

После того, как препарат Sildenafil на рынке редко сообщал о случаях ближеолиальной передней ишемической оптической невропатии, что вызывает снижение видения, включая постоянную потерю зрения, были ассоциированы во времени с ингибиторами PDE5, включая силденафил. Многие из пациентов, но не все были доступны анатомическими или сосудистыми факторами риска риска для коронарной близорулиальной передней оптической невропатии, в том числе (но не обязательно ограничивая) следующее: низкий соотношение диаметра раскопки и зрительный нерв (зрительный диск), возраст более 50 Годы, гипертония, болезнь коронарной артерии, гиперлипидемия и курение. Невозможно определить, напрямую ли эти события связаны с использованием ингибиторов PDE5 или с существующими факторами риска анатомических или сосудов или сочетание всех факторов или других факторов.

Отчетность о подозрении неблагоприятных реакций. Сообщение о подозрении неблагоприятных реакций после регистрации наркотиков имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между преимуществами и рисками, связанными с использованием этого препарата. Врачи должны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в соответствии с законом.

Передозировка.

Во время клинических испытаний, связанных с волонтерами в применении единой дозы побочных эффектов Sildenafil 800 мг, были аналогичны тем, которые наблюдаются с использованием силденафила при более низких дозах, но встречались чаще и были более суровыми. Использование Sildenafil 200 мг не привело к большей эффективности, но вызвало увеличение количества случаев побочных реакций (головная боль, кровоток, головокружение, диспепсия, нарушения назаровных заложений на виду).

Уход. В случае передозировки при необходимости прибегая к обычным поддерживающим мерам. Ускорение Sildenafil Clearance в гемодиализе маловероятно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы и отсутствием устранения силденафила в моче.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Препарат Intahra ^® IP не предназначен для использования женщинами.

Дети.

Препарат не указан для использования людьми в возрасте до 18 лет.

Особенности приложения.

Предварительная терапия должна собирать больную медицинскую историю и физическое обследование для диагностики эректильной дисфункции и определяет возможные причины.

Факторы риска для сердечно-сосудистых заболеваний.

Поскольку сексуальная активность рискована от сердца до любого лечения эректильной дисфункции врача будет оценивать сердечно-сосудистую систему пациента. Силденафил имеет вазодилаторное действие, которое кажется легким и краткосрочным снижением кровяного давления. Предыдущий врач Sildenafil должен тщательно рассмотреть вопрос о том, могут ли такие эффекты отрицательно повлиять на пациентов с определенным основным заболеванием, особенно в сочетании с сексуальной активностью. Для пациентов с повышенной чувствительностью к вазодилататорам включают пациентов с выходом на обструкцию левого желудочка (например, стеноз аорты, гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию) или редкие пациенты синдрома с атромным атрофией нескольких меток, одно проявление которого сильно нарушено регулирование артериального давления. нервная система.

Sildenafil Hotentiates Гипотензивный эффект нитратов (см. Раздел «Противопоказания»).

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію, які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. У більшості пацієнтів, але не у всіх, існували фактори ризику серцево-судинних захворювань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після статевого акту і лише кілька трапилося невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи пов'язаний розвиток таких побічних реакцій безпосередньо із факторами ризику, чи їх розвиток зумовлений іншими чинниками.

Пріапізм.

Засоби для лікування еректильної дисфункції, у тому числі й силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнтам із анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату силденафілу на ринок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція триває більш ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутись за медичною допомогою. За відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції.

Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл, чи з іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції не вивчалися. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зір.

Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та повідомлялося у наглядовому дослідженні асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити, що у разі раптового порушення зору застосовування силденафілу слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з ритонавіром.

Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з блокаторами α-адренорецепторів.

Пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Вплив на кровотечі.

Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати чоловікам із такими рідкісними спадковими порушеннями, як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

Після застосування дози 100 мг здоровими добровольцями не спостерігалося впливу на морфологію чи рухомість сперматозоїдів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Втрата слуху.

Лікарям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, та негайно звернутися за медичного допомогою у випадках раптового зниження чи втрати слуху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомлялося з асоціацією у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл. Визначити, чи ці явища прямо пов'язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з іншими факторами неможливо.

Одночасне застосування із гіпотензивними препаратами.

Силденафіл чинить системну судинорозширювальну дію та може в подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. У окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та силденафілу (100 мг) перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом.

Застосування препарату ІНТАГРА ^® ІС не захищає від захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість проінструктувати пацієнтів щодо необхідних запобіжних засобів для захисту від захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилося.

Оскільки у ході клінічних досліджень застосування силденафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати з механізмами, пацієнтам необхідно з'ясувати, якою є їхня індивідуальна реакція на застосування препарату ІНТАГРА ^® ІС.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами або інші види взаємодій.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro.

Метаболізм силденафілу відбувається переважно за участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo.

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450, у стані рівноважної концентрації (500 мг двічі на добу) та силденафілу (разова доза 100 мг) призводило до підвищення максимальної концентрації (C _max ) силденафілу на 300 % (у 4 рази) та підвищення системної експозиції (AUC) силденафілу на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години плазмові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг/мл, порівняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»); в будь-якому випадку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг протягом

48 годин.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у дозі, що забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг тричі на добу), та силденафілу (100 мг разово) призводило до підвищення C _max силденафілу на 140 % та збільшення AUC силденафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений вплив.

При застосуванні силденафілу (100 мг разово) та еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг двічі на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення АUC силденафілу на 182 %. У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, С _max , T _max , константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафілу або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призводив до підвищення плазмових концентрацій силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці кишечнику і може викликати помірне підвищення рівнів силденафілу у плазмі крові.

Однократне застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при його одночасному застосуванні із лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), групи тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів β-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин, барбітурати).

У ході дослідження за участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентану (помірний індуктор CYP3A4, індуктор CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) у рівноважному стані (125 мг двічі на добу) та силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до зниження AUC та C _max силденафілу на 62,6 % та 55,4 % відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4, як рифампін, може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу в плазмі крові.

Нікорандил являє собою гібрид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження in vitro.

Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК ₅₀ > 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силденафілу дорівнюють приблизно

1 мкмоль, вплив препарату ІНТАГРА ^® ІС при застосуванні у рекомендованому діапазоні доз на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo.

Оскільки відомо, що силденафіл має вплив на метаболізм оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами в будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування силденафілу та блокаторів α-адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосування силденафілу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). У ході досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорецепторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг та 100 мг) застосовувалися одночасно пацієнтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тиску у положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю, але без синкопе.

Не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг), що метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводив до подовження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які застосовували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів, як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори

α-адренорецепторів.

У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам із артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску становило 7 мм рт.ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були співставними із тими, що спостерігалися при застосуванні лише силденафілу у здорових добровольців.

Силденафіл в дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до підвищення AUC та C _max босентану (125 мг двічі на день) на 49,8 % 42 % відповідно.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Силденафіл є препаратом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. При сексуальному збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що зумовлює ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час сексуального збудження. Вивільнений оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що, у свою чергу, викликає розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним та селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) у кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мають периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосередньої релаксуючої дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблюючу дію NO на дану тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, інгібування силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл викликав потрібний фармакологічний ефект, необхідне сексуальне збудження.

Вплив на фармакодинаміку.

Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, що бере активну участь у процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФДЕ5 потужніший, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей ефект у 10 разів потужніший, ніж ефект на ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу до ФДЕ5 у 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ1, у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 та ФДЕ11. Зокрема, селективність силденафілу до ФДЕ5 у 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ3 – цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Силденафіл швидко абсорбується. Максимальні плазмові концентрації препарату досягаються протягом 30-120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) після його перорального застосування натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41 % (з діапазоном значень від 25 до 63 %). У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники AUC та С _max силденафілу після його перорального застосування підвищуються пропорційно до дози.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням T _max до 60 хвилин і середнім зниженням C _max на 29 %.

Розподіл.

Середній рівноважний об'єм розподілу (V _d ) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл препарату в тканинах організму. Після однократного перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіації становить 40 %). Оскільки зв'язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіту з білками плазми досягає 96 %, середня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу досягає 18 нг/мл (38 нмоль). Ступінь зв'язування з білками плазми не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових добровольців, які застосовували силденафіл однократно в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002 % (в середньому 188 нг) застосованої дози.

Біотрансформація.

Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту відносно ФДЕ5 порівнянна з селективністю силденафілу, а in vitro активність метаболіту відносно ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності вихідної речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40 % концентрації силденафілу у плазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4 години.

Елімінація.

Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, зумовлюючи період його напіввиведення тривалістю 3-5 годин. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином із калом (приблизно 80 % введеної пероральної дози) та меншою мірою з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-деметильованого метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку (18-45 років). У зв'язку із віковими відмінностями у зв'язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу становило приблизно 40 %.

Ниркова недостатність.

У добровольців із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незміненою після його однократного перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та C _max N-деметильованого метаболіту підвищувалися на 126 % та 73 % відповідно порівняно з такими показниками у добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельність ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до середніх підвищень AUC та C _max на 100 % та 88 % відповідно порівняно із добровольцями такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC та C _max N-деметильованого метаболіту значуще підвищувалися на 200 % та 79 % відповідно.

Печінкова недостатність.

У добровольців із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та C _max (47 %) порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функцій печінки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із порушеннями функцій печінки тяжкого ступеня не вивчалася.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою, бронзового (дозування 0,025 г) або срібного (дозування 0,05 г), або золотистого (дозування 0,1 г) кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки, вкриті оболонкою, по 0,025 г, 0,05 г та 0,1 г № 1, № 2 (2 × 1) та № 4 (2 × 2) у блістері в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Товариство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».

Місцезнаходження.

Україна, 65080, Одеська обл., м. Одеса, Люстдорфська дорога, буд. 86.