ИНТЕГРИЛИН р-р инф. 0,75 мг/мл фл. 100 мл №1

Для медицинского использования препарата

Интегрин

(Интегралин)

Место хранения:

Активное вещество: Эптифибидид;

1 мл раствора содержит 0,75 мг EPTIFIBAToid; 1 бутылка (100 мл) содержит 75 мг эпиптибриии;

Вспомогательные вещества:

Кислотный лимон, моногидрат, гидроксид натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Инфузионный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические агенты. Антиагреганты, блокаторы гликопротеина IIB / ІІІІ рецепторов тромбоцитов. Код УАТС B01A C16.

Клинические характеристики.

Индикация.

Раннее предотвращение инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубов Q, у которых была последняя боль в 24 часа с изменениями в ЭКГ и / или увеличивая активность кардиосигифовных ферментов.

Лечение пациентов с высоким риском развития инфаркта миокарда в течение 3-4 дней после появления симптомов острого стенгины, в том числе те, которые планируются для проведения чресковного переносной ангиопластики (инсульт).

Препарат предназначен для использования с ацетилсалициловой кислотой и не фракционированным гепарином.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

Желудочно-кишечное кровотечение, серьезные половые и урологические кровотечения или другое выраженное патологическое кровотечение во время до до до лечения 30 дней.

Остраивающееся нарушение циркуляции мозга во время предыдущего лечения 30 дней или геморрагический ход в анамнезе.

Внутримеревые заболевания в анамнезе (опухоли, артериовенозные пороки развития, аневризмы).

Великое хирургическое вмешательство или серьезные травмы в период с 6 недель накануне.

Геморрагический диатез в анамнезе.

Тромбоцитопения (<100 000 кл / мм ³ ).

Время протромбина в 1,2 раза больше контроля или INR ³ 2.0.

Выраженная артериальная гипертензия (систолическое давление> 200 мм рт. Ст. Искусство. Или диастолическое давление> 110 мм рт.ст.) На фоне антигипертензивной терапии.

Клинически выраженная функция печени.

Небольшая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин) или зависимость от почечного диализа.

Одновременное или планируемое парентеральное применение другого блокатора рецепторов гликопротеина IIB / III для парентерального введения.

Способ применения и доза.

Интеграленное решение для внутривенного струи (болюса) и интегралинового раствора для введения внутривенного падения (инфузия) используется в соответствии с схемами, описанными ниже.

Взрослые пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубов Q. Сразу после диагностики, 180 мкг / кг массы тела вводят внутривенно, а затем введение капли препарата для 2 мкг / кг / кг / кг / кг / кг / кг (на уровне очистки креатинина ≥ 50 мл / min) или 1 мкг / кг / мин (на уровне очистки креатинина ≥ 30 - <50 мл / мин), которые продолжаются до 72 часов, пока не запущена операция Aortocoronary Shunting, или к разряду из больницы, если она ранее. Если пациент начинает проводить чрескожную переводительную коронарную ангиопластику (инсульт) для срочных показаний, инфузия интегралина продолжалась в течение 18-24 часов после вмешательства (максимальная общая продолжительность терапии - 96 часов). Пациенты с весом тела более 121 кг вводят не более 22,6 мг препарата в виде болюса и не более 15 мг / ч (на уровне оформления креатина ≥ 50 мл / мин) или 7,5 мг / ч ( На уровне клиренса креатинина ≥ 30 - <50 мл / мин) в форме инфузии.

Возможно переводчика коронарной ангиопластики (Ft) . Непосредственно перед началом манипуляции внутривенно в форме болюса вводится 180 мкг / кг массы тела, а затем начал непрерывной инфузии препарата для 2 мкг / кг / мин (на уровне зазора креатина ≥ 50 мл / мин) или 1 мкг / кг / мин (на уровне креатин клиренс ≥ 30 - <50 мл / мин). Через 10 минут после первого болюса повторный болюс доза составляет 180 мкг / кг. Инфузия продолжается в течение 18-24 часов или до разряда пациента из больницы, если это происходит раньше. Минимальная продолжительность препарата составляет 12 часов. Пациенты с весом тела более 121 кг вводят не более 22,6 мг препарата в виде болюса и не более 15 мг / ч (на уровне разрешения креатинина ≥ 50 мл / мин) или 7,5 мг / ч (при зазоре креатина Уровень ≥ 30 - <50 мл / мин) в виде инфузии.

Доза интегралина может быть определена в зависимости от веса пациента в соответствии с таблицей ниже:

Таблица 1.

Отказ печени

Опыт использования препарата с печеночной недостаточностью очень ограничен. Применить с осторожностью пациентов с печеночной недостаточностью, в которой может быть расстройство коагуляции.

Почечная недостаточность

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (оформление креатинина ≥ 30- <50 мл / мин) в целогранно можно использовать в дозе массы тела 180 мкг / кг, затем внутривенно в дозе 1 мкг / кг / мин во время лечения. Использование препарата для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью противопоказано.

Инструкции ввода.

Остаток препарата в бутылке не подлежит дальнейшему использованию.

Неблагоприятные реакции.

Большинство нежелательных реакций в применении интегрина связаны с развитием кровотечения или сердечно-сосудистых расстройств, которые часто встречаются в этой группе пациентов.

Кровотечение

Наиболее распространенные побочные реакции были кровотечения, которые в соответствии с классификацией времени (исследовательская группа по изучению тромболиса в инфаркте миокарда - тромболизис в миокардиальном инфаркте), который используется в исследованиях, был разделен на массивное (внутричерепное кровотечение или Клинически значимое локальное кровотечение, связанное с уменьшением уровня гематокрита ≥ 15% или гемоглобин ≥ 5 г / дл) или малую (макрогематурию или гематомезис, или наблюдаемая кровопотеря, связанная с уменьшением уровня гематокрита ≥ 10% или гемоглобин ≥ 3 г / DL).

Согласно исследованию на лечении нестабильной стенокардии и инфаркту миокарда без патологических зубов Q (Peacturit), наиболее распространенным осложнением (> 1/10) лечения были небольшое кровотечение (13,1% - при использовании интегралом по сравнению с 7,6% когда плацебо применяется). Чаще всего кровотечение наблюдалось во время инвазивных процедур (коронарные шунтирующие операции или в расположении через бедренную артерию). Частота побочных эффектов при аортокоронарном шунте составила 2,8% с использованием интеграла по сравнению с 2,7% - при размещении плацебо. Сообщалось, что такое небольшое кровотечение (частота возникновения> 1%), как кровотечение из половых органов, кровотечение из места прокола бедренной артерии, ротометрического и желудочно-кишечного кровотечения, уменьшая уровень гемоглобина / гематокрита. Кровотечение чаще происходило у пациентов, получавших гепарин во время чрескожного коронарного вмешательства (CHFB) и, в котором активированное время коагуляции (ACHZ) превышает 350 с.

Массовое кровотечение произошло чаще (> 1/10) у пациентов, леченных интегрином по сравнению с плацебо (10,8% против 9,3% соответственно). Массивное кровотечение (> 1%) включало кровотечение из места прокола бедренной артерии, ротометрического и желудочно-кишечного кровотечения, уменьшая уровень гемоглобина / гематокрита. Материал сообщил о кровотечении от половых органов, ретритеритонеала и внутричерепных кровотечений.

Частота тяжелого кровотечения или угрожающей жизни с использованием интеграла выше, чем при использовании плацебо: 1,9% против 1,1%. Интегральное лечение умеренно увеличивает потребность в гемотрансфузии (11,8% против 9,3% при плацебо).

В группе пациентов, проводимых PKA, массивное кровотечение наблюдается часто: в 9,7% при лечении интегрина по сравнению с 4,6% при применении плацебо.

Согласно изучению пациентов в проведении нерегулярных чрескожных помех в коронарные артерии с внедрением стента (ESPRIT), наиболее частыми осложнениями (2,8% при использовании интегрин против 1,8% в применении плацебо) во время Первые 48 часов лечения были небольшое кровотечение. Небольшое кровотечение (> 1%) включало кровотечение от места прокола стволовой артерии и гематурии. Менее (<1%) возникло гематомезис и другие желудочно-кишечные кровотечения.

Частота массивного кровотечения была выше при использовании интегрина, чем плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Использование интегралина значительно не увеличило риск внутричерепных кровоизлияний, которые не часто возникли (0,2% путем применения интегрина от 0,1% при плацебо). Частота возникновения кровотечения существенно не увеличивается с использованием интегралина по сравнению с плацебо у пациентов, которые затем проводятся артериокоронарным шунтированием (33% и 50%) соответственно. Часто кровотечение произошло в местах проколов бедренной артерии, а также ретритеритонеального, внутричерепного кровотечения, гематурии, гематемеза и кровотечения из половых органов. Частота жизненного и сильного кровотечения у пациентов, получавших интегралином, составляла 0,7% по сравнению с 0,5% у пациентов, получавших плацебо. Использование интегралина слегка увеличило потребность в гемотрансфузии по сравнению с плацебо (1,4% против 1% соответственно).

Другие нежелательные реакции . В целом, частота тяжелых нежелательных реакций (кроме кровотечения) при использовании интегрина не отличается от такой, когда наносится плацебо.

Часто (> 1/100, <1/10) сообщили о нежелательных явлениях (и 2% во всех группах изученных), связанных с основным заболеванием, например, фибрилляцией предсердиями, артериальной гипотензией, сердечной недостаточностью, сердечной остановкой, шоком, тахикардией или фибрилляция желудочков сердца.

Постмаркетинговое исследование

Кровь и лимфатическая система

Очень редко: смертельное кровотечение (в большинстве случаев связано с нарушениями центральной или периферической нервной системы - церебральной или внутричерепной кровоизлияниями), легкой кровотечения, острая тяжелая тромбоцитопения, гематома, анемия.

Иммунная система

Очень редко: анафилактические реакции.

Кожаные и подкожные ткани

Очень редко: высыпания, реакции на месте администрации, такие как orticaria.

Лабораторные показатели

Изменения в лабораторных показателях при лечении интегралина связаны с его механизмом действия (например, ингибирование агрегации тромбоцитов). Следовательно, изменение в лабораториях гемостаза (например, время кровотечения) проецируется и ожидается.

Показатели гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов, функций печени (ALT, AST, билирубин, щелочная фосфатаза) или функций почек (кретинин, азот крови) с использованием интегралина не отличаются от тех, кто в плацебо.

Передозировка.

Информация о воздействии эпопефибатоидата очень ограничена. Данные о серьезных расстройствах, связанных со случайной передозировкой в ​​администрации струи или капель, а также в превышении кумулятивной дозы.

У 9 пациентов сообщили, что во время преследований исследований получили болюсную и / или капельку дозу, которая имеет более чем в 2 раза. В этом случае у любого пациента не было чрезмерного кровотечения, хотя у одного пациента было умеренное кровотечение в одном пациенте. В частности, ни один из пациентов не наблюдал внутричерепное кровотечение.

Потенциально передозировка интегралина может вызвать кровотечение. Из-за короткого периода периода полураспада и высокого разрешения влияние препарата может быть быстро прекращено путем расторжения введения.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Изучение эптефибудидации у беременных женщин не проводилось. Исследование животных не считается достаточным для того, чтобы судить о влиянии интегральной беременности, эмбрионального развития, родов и постнатального развития. Потенциальный риск для человека неизвестен. Интегрален не должен использоваться во время беременности, за исключением крайних потребностей. Данные о том, проникают ли интегрин, проникают в грудное молоко, нет. Рекомендуется остановить грудное вскармливание с использованием интегралина.

Дети.

Данные о безопасности и эффективности использования интегральных детей и подростков ограничены, поэтому не рекомендуется применять препарат лицам в возрасте до 18 лет.

Особенности приложения.

Интегрин следует использовать только в больнице.

Inglin предписан вместе с ацетилсалициловой кислотой и нефракционным гепарином.

Кровотечение. Интегрален представляет собой антитромботический агент, который действует путем подавления агрегации тромбоцитов, поэтому все пациенты должны тщательно изучить обнаружение возможных кровотечений, особенно женщин, пожилых пациентов, а также пациентов с низким содержанием тела и умеренной почечной недостаточности (креатинская кладка (клиренс ≥ 30 мл. / мин и <50 мл / мин), как те, что с наибольшим риском осложнений геморрагии.

Риск кровотечения является крупнейшим в месте артериального доступа у пациентов, которые проводятся пером. Необходимо внимательно соблюдать места возможного кровотечения, в том числе место введения катетера, артериальной или венозной прокол, положения; Следует также быть осторожным о возможном кровотечении из желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей, центральной и периферической системы, а также извлечения кровотечения.

Следует быть осторожным, когда использование интегрина с другими препаратами, действующими на систему гемостаза, включая тромболитические агенты, пероральные антикоагулянты, декстраны, аденозин, нестероидные противовоспалительные агенты, а также сульфинпиразон, простациклина, дипиридамоль, тиклопидин и клопидогрель Отказ

Не существует опыта использования интегральных и низкомолекулярных гепаринов.

Не рекомендуется использовать интегральные пациенты с клиническими показаниями для введения тромболитических агентов (например, с острым трансмарственным инфарктом миокарда с новыми патологическими зубами Q, увеличением сегмента ST или блокада левой ноги в ГИС на ЭКГ).

Необходимо немедленно остановить использование интегралина в случае необходимости использовать тромболитическую терапию или операции от аортокоронарного шунтирования или воздушного шара ангиопластики.

Если, с использованием интегрина, существует серьезное кровотечение, которое не может быть остановлено путем перекрытия повязки окклюзии, немедленно остановит введение как интегрального, так и нефлечного гепарина.

Контроль над доступом к бедренной артерии. При нанесении интеграла риск кровотечения является крупнейшим в месте входа катетера в бедренной артерии. Пункция этой артерии должна быть тщательно прокола только передняя часть ее стены. Дирижер катетера из бедренной артерии можно удалить после восстановления функции коагуляции к норме: активированное время коагуляции (ACHZ) - менее 180 секунд, что обычно происходит через 2-6 часов после остановки гепарина). После удаления проводника катетера гемостаз должен проводиться с последующим осторожным наблюдением.

Тромбоцитопения. Интегрин подавляет агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. Согласно клиническим исследованиям, частота тромбоцитопении была низкой и аналогичной этой при использовании плацебо. При применении эпипефибрида были случаи тромбоцитопении, в том числе острая тяжелая тромбоцитопения. Для контроля количества тромбоцитов за 6 часов до применения, по меньшей мере, один раз в день во время лечения и сразу в возникновении клинических признаков непредсказуемого кровотечения. Если пациент происходит снижение количества тромбоцитов (до <100000 / мм ³ ), интегралин и гепарин должны быть отменены и адекватное лечение. Решение об использовании трансфудов тромбоцитов должно основываться на клинической оценке состояния пациента и быть индивидуальным для каждого пациента. Если у пациента в анамнезе были случаи тромбоцитопении при использовании других парентеральных ингибиторов гликопротеиновских рецепторов IIB / III / III, особенно тщательный надзор.

Расширение времени кровотечения . При введении интегралина может быть обратимым в пяти разных времена кровотечения. Время кровотечения возвращается к исходным показателям в течение 2- 6 часов после остановки введения препарата.

Использование гепарина. Застосування гепарину рекомендується у всіх випадках, якщо відсутні протипоказання до його застосування (такі як тромбоцитопенія, асоційована із застосуванням гепарину, в анамнезі).

При гострому коронарному синдромі гепарин застосовують для підтримки АЧТВ у межах 50-70 секунд:

При проведенні черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА) гепарин вводиться для підтримки активованого часу згортання (АЧЗ) у межах 300-350 сек; введення гепарину необхідно припиняти, якщо АЧЗ буде перевищувати 300 сек, і не можна повторюватися поки АЧЗ не стане менше 300 с.

При неургентному ЧКВ з інтракоронарним стентуванням гепарин слід вводити у дозі 60 ОД/кг болюсно початково, якщо хворому не призначали гепарин протягом 6 годин до початку КА. Для підтримки АЧЗ у межах 200-300 с вводиться додатково гепарин у вигляді болюсу.

Моніторинг лабораторних показників. До початку застосування Інтегриліну для виявлення можливих порушень гемостазу рекомендується визначення протромбінового часу (ПЧ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), сироваткового креатиніну, кількості тромбоцитів, гемоглобіну, гематокриту. Останні три показники слід безперервно контролювати протягом 6 годин після початку терапії, потім як мінімум 1 раз на добу протягом терапії (чи частіше у випадку зниження показників). При падінні кількості тромбоцитів нижче 100000 в мм ³ слід провести повторні аналізи для виключення псевдотромбоцитопенії, введення гепарину слід зупинити. При проведенні ЧТКА необхідно також визначати активований час згортання (АЧЗ).

Імуногенність. Імуногенна відповідь або антитіла проти ептифібатиду спостерігались у поодиноких пацієнтів при первинному призначенні ептифібатиду або у рідких випадках – при повторному призначенні. Досвід повторного призначення ептифібатиду є дуже обмеженим. Якщо лікування Інтегриліном повторюється, зменшення терапевтичної ефективності Інтегриліну не очікується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Інтегрилін застосовують тільки в умовах стаціонару.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інтегрилін не збільшує ризик великих і малих кровотеч при сумісному застосуванні варфарину та дипіридамолу. Немає підстав очікувати, що пацієнти, які лікуються Інтегриліном і мають протромбіновий час > 14,5 сек та лікуються також варфарином, мають збільшений ризик виникнення кровотечі.

Дані про застосування Інтегриліну пацієнтам, які лікуються тромболітичними препаратами, є обмеженими. За даними досліджень хворих з інфарктом міокарда або при ЧТКА, немає достатніх підстав вважати, що ептифібатид збільшує ризик виникнення великих або малих кровотеч, асоційованих з активацією тканинного плазміногену, однак за даними досліджень хворих з гострим інфарктом міокарда, ептифібатид збільшує ризик кровотечі при його сумісному застосуванні зі стрепокіназою. У клінічному дослідженні за участю 181 пацієнтів з гострим інфарктом міокарда Інтегрилін (доза болюсної ін'єкції досягала 180 мкг/кг з наступним краплинним введенням препарату до 2 мкг/кг/хв до 72 годин) призначався одночасно зі стрептокіназою (1,5 млн ОД понад 60 хв). У випадку максимальної швидкості інфузії (1,3 мкг/кг/хв та 2 мкг/кг/хв) застосування Інтегриліну асоціювалося з підвищенням частоти випадків кровотеч та потреби у трансфузіях порівняно з монотерапією стрептокіназою.

Спеціальних досліджень з вивчення фармакокінетичної взаємодії Інтегриліну з іншими препаратами не проводилось. При проведенні клінічних досліджень не було виявлено фармакокінетичної взаємодії між Інтегриліном і такими препаратами, що часто застосовуються для лікування хворих із серцево-судинними захворюваннями, як амлодипін, атенолол, атропін, каптоприл, цефазолін, діазепам, дигоксин, дилтіазем, дифенгідрамін, еналаприл, фентаніл, фуросемід, гепарин, лідокаїн, лізиноприл, метопролол, мідозолам, морфін, нітрати, ніфедипін, варфарин.

Інтегрилін можна вводити через один катетер з атропіном, добутаміном, гепарином, лідокаїном, меперидином, метопрололом, мідазоламом, морфіном, нітрогліцерином, тканинним активатором плазміногену або верапамілом. Інтегрилін не варто вводити через один катетер з фуросемідом.

Інтегрилін можна вводити в одній системі 0,9 % розчином натрію хлориду або його суміші з 5 % декстрозою. При використанні будь-якого з цих розчинників розчин для введення може містити також до 60 мекв/л калію хлориду.

Інтегрилін не можна вводити в одній системі з фуросемідом.

Інтегрилін не рекомендовано змішувати в одній системі з препаратами, сумісність із якими доведена не була.

Не рекомендовано застосовувати Інтегрилін разом із низькомолекулярним гепарином у зв'язку з відсутністю клінічного досвіду.

Несумісності з наборами для внутрішньовенного введення не виявлено.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ептифібатид є інгібітором агрегації тромбоцитів, що належить до класу RGD (аргінін-гліцин-аспартат)-міметиків. Він оборотно та дозозалежно пригнічує агрегацію тромбоцитів, запобігаючи взаємодії фібриногену, фактора фон Віллібрандта та інших лігандів із глікопротеїновими IIb/IIIa рецепторами.

При внутрішньовенному застосуванні ептифібатид чинить пригнічення агрегації тромбоцитів ex vivo, ступінь якого залежить від дози і концентрації препарату. Пригнічення агрегації тромбоцитів є оборотним; через 4 години після припинення інфузії функція тромбоцитів відновлюється на понад 50 % порівняно з початковим рівнем.

Ептифібатид не чинить явного впливу на протромбіновий час або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Фармакодинамічні властивості ептифібатиду суттєво не відрізнялись у чоловіків і жінок, пацієнтів різних вікових груп.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика ептифібатиду лінійна і дозозалежна при введенні препарату у вигляді болюсу в дозах від 90 до 250 мкг/кг і при швидкості інфузії від 0,5 до 3 мкг/кг/хв. При введенні препарату методом інфузії у дозі 2 мкг/кг/хв у пацієнтів із коронарною хворобою серця стабільний рівень препарату у плазмі крові становив 1,5-2,2 мкг/мл. Рівень препарату у плазмі крові швидше досягає стабільної концентрації при попередньому введенні болюсу у дозі 180 мкг/кг. При введенні препарату за рекомендованою схемою (болюс, а потім інфузія) концентрація швидко досягає піку, а потім трохи знижується і досягає стабільного рівня протягом 4-6 годин. При коронарній ангіопластиці цьому зниженню концентрації можна запобігти шляхом введення другого болюсу у дозі 180 мкг/кг через 10 хв після першого. Ступінь зв'язування ептифібатиду з білками плазми крові людини становить близько 25 %. Період напіввиведення з плазми крові становить близько 2,5 години, кліренс – 55-80 мл/кг/год, а об'єм розподілу – 185-260 мл/кг. У здорових людей частина ниркового кліренсу від загального кліренсу становить близько 50 %; більша частина препарату виділяється з сечею у незміненому вигляді.

Фармацевтичні характеристики.

О сновні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Несумісність. Інтегрилін несумісний з фуросемідом. Оскільки не проводилось спеціальних досліджень з несумісності, Інтегрилін не слід вводити з іншими лікарськими засобами, ніж зазначено у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами ті інші види взаємодії»,

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Флакони необхідно зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Захищати від світла. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

Упаковка. Флакони по 100 мл (для внутрішньовенного інфузійного введення) в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед (Сполучене Королівство)/Glaxo Operations UK Limited (UK).

Місцезнаходження. Glaxo Operations UK Limited, Barnard Castle, Durham, DL12 8DT, UK/ Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Барнард Кастл, Дюрхем, DL 12 8DT, Сполучене Королівство.