ЯНУВИЯ табл. п/о 100 мг №28

Для медицинского использования препарата

Янувия

(Januvia®)

Место хранения:

Активное вещество: ситаглиптин;

1 таблетки с покрытием, содержащие фосфатный гидрат эквивалентной ситалептыну 25

50 или 100 мг Sythaliptynu;

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, фосфат водорода кальция, кроскармеллоз натрий, стеарат магния, стеарил натрия

Планшетный оболочкой, краситель Opadray ^® II розовый или бежевый или бежевый.

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Хипохликемизуючи наркотики, кроме инсулина. Dypeptydylpettydazy 4 ингибитора.

A10V ATC код H01.

Клинические характеристики.

Индикация.

Взрослые пациенты с диабетом Mellitus Type 2 Янувия препарат, показанный для улучшения гликемического контроля:

как монотерапия

Как двойная оральная терапия в сочетании с:

В качестве тройной оральной терапии в сочетании с:

Наркотики Янувии также указано в виде дополнения к инсулину (с метформином Metformin или без изменений), когда диета и физические упражнения в сочетании со стабильной дозой инсулина не обеспечивают адекватного гликемического контроля.

Противопоказание.

Способ применения и доза.

Рекомендуемая Янувия принимает препарат в дозе 100 мг один раз в день в качестве монотерапии или в сочетании с метформином и агонистом / или PPARγ (например, тиазолидионедным).

При назначении янувийского препарата в сочетании с сульфонилферами или инсулином, заключается в том, что нижняя доза сульфониллуана или инсулина снижает риск гипогликемии.

Если пациент принимает препарат, пропущенную дозу, следует принимать как можно скорее после того, как пациент вспомнил, пропусти, принимая препарат. Недопустимо принимать двойную дозу Янувия в тот же день.

Янувию можно взять независимо от еды.

Пациенты с почечной недостаточностью

Требуются пациенты с легкой почечной недостаточностью (требуется корректировка креатинина ≥ 50 мл / мин).

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CrCl ≥ 30 до <50 мл / мин) доза составляет 50 мг один раз в день.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CRCl <30 мл / мин) или с конечным этапом заболеваний почек, требующих гемодиалисиса или перитонеального диализа, доза составляет 25 мг один раз в день.

Поскольку доза в зависимости от функции почек рекомендуется оценить функцию почек до дозирования и периодически во время лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Никакая корректировка дозировки не требуется для пациентов с легкой к умеренной печеночной недостаточности. Не изучал препарат у пациентов с тяжелыми печеночными нарушениями.

Пациенты летнего возраста

Для пожилых пациентов не требуется корректировка дозировки. Доступные данные являются ограниченной безопасностью для пациентов в возрасте ≥ 75 лет, потому что такие пациенты должны использовать препарат с осторожностью.

Дети.

Эффективность и безопасность препарата к пациентам в возрасте до 18 лет были недостаточно изучены, и препарат не следует указывать в этой возрастной категории пациентов.

Неблагоприятные реакции.

Сообщили о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщили о гипогликемии при использовании препарата в сочетании с сульфонилмовой (4,7-13,8%) и инсулином (9,6%). В ходе 11 крупных клинических испытаний до 2 лет более 3200 пациентов обрабатывали только препарат Янувию 100 мг в день или в сочетании с метформином, сульфониллуей (с метформином или без метформина), инсулином (с метформином или без метформина) или агонистом PPARγ (с метформином или без метформина). В комбинированном анализе 9 из этих исследований превышают превышение превышения преувеличивания. Побочные реакции составляли 0,8% в случае дозы 100 мг в день и 1,5% в случае другой терапии.

Неблагоприятные реакции и их частота возникновения , определенные в зависимости от результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и последующего опыта (см. Таблицу. 1). Побочные эффекты в частоте были разделены на: очень распространенные (> 1/10), общие (≥ 1/100 и <1/10); необычный (≥ 1/1000 и <1/100); редкий (≥ 1/10000) и <1/1000) и очень редко

(<1/10000), включая изолированные случаи.

Таблица 1

Побочные реакции и частота их возникновения

* На основе частоты возникновения, независимо от причинности.

** Побочные реакции были определены путем наблюдения после маркетинга.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECO: исследование для оценки результатов применения применения ситахилиптыну сердечно-сосудистой системы (TECOS) покрыла 7332 пациента, обработанные Yanuviyu 100 мг в день (или 50 мг в день, если базовая оценка холмерной скорости фильтрации (EGFR) была ≥30 и <50 мл / Мин / 1,73 м ^2), и 7339 пациентов, получающих плацебо в популяции пациентов, начали получать лечение. Оба препарата были добавлены к обычной терапии, которая ориентирована на региональные стандарты факторов риска HBA1C и сердечно-сосудистой системы. Только исследование включало в себя 2004 пациентам ≥75 лет (970 в 1034 году и получила Янувию - плацебо). Общая заболеваемость серьезных неблагоприятных явлений у пациентов, леченных Янувию, была настолько похоже на пациентов, получающих плацебо. Оценка предопределенных осложнений, связанных с диабетом, обнаружила аналогичную заболеваемость между группами, в том числе инфекциями (18,4% пациентов, получающих Янувию и 17,7% пациентов, получающих плацебо) и почечную недостаточность (1,4% пациентов, получающих янувию и 1,5% пациентов, получающих плацебо). Профиль неблагоприятных событий у пациентов в возрасте ≥75 лет, как правило, было похоже на общее население.

При населенном населении пациенты начали получать лечение, у пациентов, получавших инсулин и / или сульфониллуевую во время включения, заболеваемость тяжелой гипогликемией составила 2,7% у пациентов, получающих Янувию и 2,5% у пациентов, получающих плацебо; Среди пациентов, которые не получали инсулин и / или сульфониллую во время включения, заболеваемость тяжелой гипогликемией составляла 1,0% у пациентов, получающих Янувию и 0,7% в группе плацебо. Частота панкреатита, которая была подтверждена обследованием, составила 0,3% у пациентов, получающих Янувию и 0,2% в группе плацебо. Частота злокачественных заболеваний была подтверждена экспертиза, составила 3,7% у пациентов, получающих Янувию и 4,0% в группе плацебо.

Во время многих клинических исследований показали небольшое увеличение количества лейкоцитов из-за увеличения числа нейтрофилов. Это изменение лабораторных параметров не считается клинически значимым.

Передозировка.

В клинических исследованиях, связанных с здоровыми добровольцами, одна доза составляет 800 мг Янувия, как правило, хорошо переносится. Минимальные изменения интервала QTC, который не считается клинически значимым, наблюдались в одном исследовании препарата Янувия в дозе 800 мг в день. Использование доз выше 800 мг не изучалось.

В случае передозировки необходимые стандартные вспомогательные меры: Neabsorbovanoho Удалить препарат от желудочно-кишечного тракта, мониторинг жизненно важных знаков, включая ЭКГ и поддерживающую терапию.

Сытахлиптын плохо диализуется. Во время клинических испытаний только 13,5% дозы удаляли из организма в течение 3-4 часа сеанса диализа. Длительный диализ может быть дан, если клиническая потребность. Выполнение данных производительности путем перитонеального диализа ситальплипты нет.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Контролируемые клинические испытания препарата с беременными Янувией не выполняются, потому что препарат не рекомендуется для использования во время беременности.

Нет данных об экскреции в грудном молоке Sythliptynu, потому что препарат не вводится во время лактации.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность в высоких дозах.

Эти исследования животных не указывают на возможное влияние ситалептийного лечения для мужского и женского рождаемости. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Эти исследования с участием людей отсутствуют.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата для детей не были установлены, поэтому она не используется в педиатрической практике.

Особенности приложения.

Панкреатит

Сообщили о остром панкреатите, такие как некротизм или геморрагический панкреатит и / или смерть (см. «Побочные эффекты»). Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита - постоянной, тяжелой боли в животе. После прекращения ситалептину (с технической терапией или нет) симптомы панкреатита проходили. Если подозревается панкреатит, должен прекратить использование продукта Янувия.

Гипогликемия

В клинических испытаниях препарат Янувия в качестве монотерапии или в рамках комбинированной терапии с метформином или агонистом PPARγ (тиазолидионионный) заболеваемость гипогликемией, аналогичной заболеваемости гипогликемией с плацебо. До того, как препарат Янувия в сочетании с лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию, такие как инсулин, сульфониллурены, заболеваемость гипогликемией была увеличена по сравнению с плацебо (см. «Побочные эффекты»). Поэтому для уменьшения риска гипогликемии следует использовать более низкую дозу сульфониллуа или инсулина.

Почечная недостаточность

Янувия препарат выводится почками. Пациенты с умеренной до сильной почечной недостаточности и пациентами с конечным стадием почечной болезни, требующие гемодиализа или перитонеального диализа для достижения концентраций препарата Янувия плазмы, аналогичные уровню у пациентов с нормальной почечной функцией, рекомендуется использовать более низкую дозу (см. Дозировка и Администрация "," фармакологические свойства ").

При рассмотрении приложении Sytahliptynu в сочетании с другими антидидиабетическими препаратами, вы должны проверить особенности его использования у пациентов с почечной недостаточностью.

Реакции гиперчувствительности

В период после маркетинга препарата Янувия сообщает о серьезных аллергических реакциях. Эти реакции включают анафилаксию, ангиоедиму и отвлеченные условия для кожи, включая синдром Стивенс-Джонсона (см. «Побочные эффекты»). Эти реакции произошли в течение первых 3 месяцев после начала лечения с Янувией, а иногда сообщили о своем возникновении после использования первой дозы. В случаях подозреваемых аллергических реакций следует прекратить использование продукта Янувия, оценивая другие потенциальные причины конкретного явления и определяют альтернативное лечение диабета.

Возможность влиять на скорость реакции при движении автомобильным транспортом или работать с другими механизмами.

При движении или операционном механизме следует проявлять особую осторожность, учитывая возможность побочных реакций в нервной системе (головокружение, сонливость).

Пациенты должны быть предупреждены о риске гипогликемии при использовании препарата Янувия в комбинированном лечении.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Влияние других препаратов на Sythaliptyn

Метформин.

Сопущенное использование в течение длительных периодов 1000 мг метформина и 50 мг два раза в день Sythliptynu не значительно изменит фармакокинетику ситальлиптыну у пациентов с диабетом 2 типа.

Циклоспорин.

Было проведено исследование для оценки эффекта циклоспорина, мощного ингибитора P-гликопротеина, на фармакокинетике синтахиптыну. Сопутствующее использование одной оральной дозы 100 мг и ситалептину одной оральной дозы 600 мг циклоспорина увеличивала площадь под концентрационным временем AUC и C _max Sythliptynu примерно на 29% и 68% соответственно. Не было наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий с циклоспорином или другими ингибиторами P-гликопротеина.

CYP3A4-ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин).

Исследование in vitro показало, что основным ферментом, ответственным за ограниченное обменное метаболизм Sytahliptynu, представляет собой CYP3A4 и частично CYP2S8. У пациентов с нормальной почечной функцией, метаболизм, включая метаболизм CYP3A4, играет незначительную роль в заливении Ситахилиптыну. Метаболизм может играть большую роль в устранении ситальлиптыну у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с заболеванием почечной стадии. В связи с этим CYP3A4-ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) мог изменить фармакокинетику ситалептыну у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с конечным этапом почечной болезни.

Транспортные исследования in vitro показали, что Sythahliptyn подложка для органического аниона транспортировала 3 (OAT3) и п-гликопротеин. OAT3-опосредованный транспортной ситалептину ингибсився in vitro probenecid, хотя риск клинически значимых взаимодействий низкий. Сопутствующее использование ингибиторов Oat3 не оценивается in vivo.

Сыталептийну эффект других препаратов.

Данные in vitro предполагают возможность того, что Sythliptyn не ингибирует и не индуцирует изоэнцимы CYP450. Во время клинических испытаний Sytahliptyn не изменяют фармакокинетики метформина, глибенчамида, симвастатина, росильтазону, варфарина или оральных контрацептивов, обеспечивающих in vivo подтверждение низкой мощности для взаимодействия с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и органического катионного транспортера (октябрь). Сытальптын показал небольшое влияние на концентрации дигоксина плазмы и может быть мягким ингибитором P-гликопротеина in vivo.

Дигоксин.

Sythahliptyn имеет небольшое влияние на концентрации дигоксина плазмы. Після супутнього застосування 0,25 мг дигоксину зі 100 мг препарату Янувія на добу протягом 10 днів площа під кривою концентрація у плазмі-час для дигоксину збільшувалася в середньому на 11 %, а C _max у плазмі − в середньому на 18 %. Корекція дозування дигоксину не рекомендується.

Однак слід ретельно спостерігати за пацієнтами з ризиком розвитку інтоксикації дигоксином у разі, якщо ситагліптин і дигоксин приймають одночасно.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Янувія (ситагліптин) є активним при пероральному прийомі, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), що призначений для лікування цукрового діабету 2 типу. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), інсуліну, похідних сульфонілсечовини, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються пероксисомними проліфераторами (PPARγ) інгібіторів альфа-глікозидази, аналогів аміліну. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 і глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (ГІП). Гормони сімейства інкретинів секретуються в кишечнику протягом доби, їхній рівень підвищується у відповідь на прийом їжі. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові гормони сімейства інкретинів сприяють збільшенню синтезу інсуліну, а також його секреції бета-клітинами підшлункової залози за рахунок сигнальних внутрішньоклітинних механізмів, асоційованих із циклічним АМФ.

ГПП-1 також сприяє пригніченню підвищеної секреції глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози. Зниження концентрації глюкагону при підвищенні рівня інсуліну сприяє зменшенню продукції глюкози печінкою, що в підсумку приводить до зменшення глікемії.

При низькій концентрації глюкози крові зазначені ефекти інкретинів на викид інсуліну й зменшення секреції глюкагону не спостерігаються. ГПП-1 і ГІП не впливають на викид глюкагону у відповідь на гіпоглікемію. У фізіологічних умовах активність інкретинів обмежується ферментом ДПП-4, що швидко гідролізує інкретини з утворенням неактивних продуктів.

Ситагліптин запобігає гідролізу інкретинів ферментом ДПП-4, тим самим збільшуючи плазмові концентрації активних форм ГПП-1 і ГІП. Підвищуючи рівень інкретинів, ситагліптин збільшує глюкозозалежний викид інсуліну і сприяє зменшенню секреції глюкагону. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну та глюкагону призводять до зниження рівня глікозильованого гемоглобіну A _1c (HbA _1c ) і зменшення плазмової концентрації глюкози натще й після навантажувальної проби.

Глюкозозалежний механізм дії ситагліптину відрізняється від механізму сульфонілсечовини, які збільшують секрецію інсуліну, навіть коли рівні глюкози є низькими, і можуть призводити до гіпоглікемії у пацієнтів з діабетом 2-го типу та у здорових добровольців. Ситагліптин є потужним і високо-селективним інгібітором ферменту DPP-4 та не інгібує тісно зв'язані ферменти DPP-8 або DPP-9 при терапевтичних концентраціях.

У ході дводенного дослідження за участю здорових добровольців лише один ситагліптин збільшував концентрації активного GLP-1, тоді як лише один метформін збільшував активні та повні концентрації GLP-1 до подібного ступеня. Супутнє застосування ситагліптину й метформіну мало адитивний ефект на концентрації активного GLP-1. Ситагліптин, але не метформін, збільшував активні концентрації GIP.

Клінічна ефективність та безпека

Ситагліптин поліпшував контроль глікемії, коли застосовувався як монотерапія або в комбінованому лікуванні (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Результати HbА _1c плацебо-контрольованих досліджень монотерапії та комбінованого лікування*

* Вся популяція пацієнтів, які отримували лікування (аналіз пацієнтів, які почали отримувати лікування).

^t Середні величини найменших квадратів, скориговані на попередній статус антигіперглікемічної терапії та величину вихідного рівня.

⁺ p < 0,001 порівняно з плацебо або з плацебо + комбіноване лікування.

^§ HbА _1c (%) на 18 тиждень.

^|| HbA _1c (%) на 24 тиждень.

^# HbА _1c (%) на 26 тиждень.

^¶ Середня величина найменших квадратів, скоригована на застосування метформіну на Візиті 1 (так/ні), застосування інсуліну на Візиті 1 (попередньо змішаний проти попередньо незмішаного [проміжної або тривалої дії]) та величину вихідного рівня. Взаємодії лікування (застосування метформіну та інсуліну) не були значними (p > 0,10).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика ситагліптину всебічно охарактеризована у здорових добровольців і пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. У здорових добровольців після перорального прийому 100 мг ситагліптину відзначається швидка абсорбція препарату з досягненням максимальної концентрації (C _max ) в інтервалі від 1 до 4 годин з моменту прийому. Площа під кривою концентрація-час (AUC) збільшується пропорційно дозі і становить у здорових добровольців 8,52 мкМ·год при прийомі 100 мг внутрішньо, C _max становила 950 нM, середній період напіввиведення – 12,4 години.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87 %. Оскільки поєднаний прийом препарату Янувія й жирної їжі не виявляє ефекту на фармакокінетику, то препарат Янувія можна призначати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Середній об'єм розподілу в рівноважному стані після одноразової дози 100 мг ситагліптину в здорових добровольців становить приблизно 198 л. Фракція ситагліптину, що зв'язується із плазмовими білками, відносно низька й становить 38 %.

Метаболізм

Приблизно 79 % ситагліптину екскретується в незміненому вигляді з сечею. Метаболізується лише незначна частина препарату, що надійшов в організм.

Після застосування пероральної дози [ ¹⁴ C] ситагліптину приблизно 16 % радіоактивності екскретувалась як метаболіти ситагліптину. Шість метаболітів були виявлені на слідових рівнях і, як очікують, не впливатимуть на активність ситагліптину щодо інгібування DPP-4 у плазмі. Дослідження in vitro показали, що головним ферментом, відповідальним за обмежений метаболізм ситагліптину, був CYP3A4 та частково − CYP2C8.

Дані in vitro показали, що ситагліптин не є інгібітором таких ізозимів CYP, як CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 або 2B6, і не є індуктором CYP3A4 та CYP1A2.

Виведення

Після введення внутрішньо ¹⁴ С-міченого ситагліптину здоровим добровольцям приблизно 100 % введеного препарату виводилося протягом одного тижня після прийому препарату: 13 % − через кишечник, 87 % − нирками. Середній період напіввиведення ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години; нирковий кліренс − приблизно 350 мл/хв.

Виведення ситагліптину здійснюється первинно шляхом екскреції нирками завдяки механізму активної канальцевої секреції.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Пацієнти із нирковою недостатністю

Відкрите дослідження одноразових доз було проведено для оцінки фармакокінетики зменшеної дози ситагліптину (50 мг) у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю різного ступеня порівняно з такою у здорових добровольців контрольної групи. Дослідження включало пацієнтів з нирковою недостатністю, що класифікувалася на основі кліренсу креатиніну як легка (від 50 до < 80 мл/хвилину), помірна (від 30 до < 50 мл/хвилину) та тяжка (< 30 мл/хвилину), а також пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі.

У пацієнтів з легкою нирковою недостатністю не спостерігалося клінічно значимого збільшення концентрації ситагліптину у плазмі порівняно з такою у здорових добровольців контрольної групи. Приблизно 2-разове збільшення площі під кривою концентрація-час для ситагліптину спостерігалося у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, і приблизно 4-разове збільшення спостерігалося у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю та у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, порівняно з таким у здорових добровольців контрольної групи. Ситагліптин помірно виводився шляхом гемодіалізу (13,5 % протягом 3-4-годинної процедури гемодіалізу, яку починали через 4 години після застосування дози). Для досягнення концентрацій ситагліптину у плазмі, подібних до таких у пацієнтів з нормальною функцією нирок, рекомендується застосовувати більш низькі дози пацієнтам з помірною та тяжкою нирковою недостатністю, а також пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності, що потребують діалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середня AUC і C _max ситагліптину при однократному прийомі 100 мг збільшуються приблизно на 21 % і 13 % відповідно. Таким чином, корекція дозування препарату при легкій і помірній печінковій недостатності не потрібна.

Немає клінічних даних про застосування ситагліптину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (> 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Однак внаслідок того, що препарат первинно виводиться нирками, тяжка печінкова недостатність не впливає на фармакокінетику ситагліптину.

Пацієнти літнього віку

Вік пацієнтів не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Порівняно з молодими пацієнтами в літніх пацієнтів (65-80 років) концентрація ситагліптину приблизно на 19 % вища. Корекція дози препарату залежно від віку не потрібна.

Діти

Дослідження застосування препарату Янувія дітям не проводилися.

Інші пацієнти

Не потрібне коригування доз залежно від статі, раси чи індексу маси тіла (BMI), ці характеристики не мали ніякого клінічно значимого ефекту на фармакокінетику ситагліптину.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 25 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, з «221» з одного боку та гладенькі з іншого;

Таблетки по 50 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-бежевого кольору, з «112» з одного боку та гладенькі з іншого;

Таблетки по 100 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, бежевого кольору, з «277» з одного боку та гладенькі з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері з ПВХ. По 1 або 2 блістери у картонній коробці (таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 мг, 50 або 100 мг).

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

Виробник нерозфасованої продукції ,пакування, контроль якості:

Мерк Шарп і Доум (Італія) С.П.А., Італія/ Merck Sharp & Dohme (Italia) SPA, Italy.

Виробник, відповідальний за випуск серії:

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди / Merck Sharp & Dohme BV, the Netherlands.

Альтернативний виробник за повним циклом:

Мерк Шарп і Доум Лімітед, Велика Британія / Merck Sharp & Dohme Limited, United Kingdom.

Місцезнаходження.

Віа Емілія, 21 - 27100 м. Павія (ПВ), Італія / Via Emilia, 21 - 27100 Pavia (PV), Italy.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

Шоттон Лейн, Крамлінгтон, Нортумберленд NE23 3JU, Велика Британія / Shotton Lane, Cramlington, Northumberland NE23 3JU, United Kingdom.