Личный кабинет
ЭЛИКВИС табл. п/плен. оболочкой 5 мг блистер №60 (Е-кард)
rx
Код товара: 9901745
Производитель: BMS (Италия)
10 500,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
Elixvis.
Eliquis.
Место хранения:
Активное вещество: Apixaban;
1 таблетка покрыта оболочкой пленки содержит 5 мг апиксабана;
Вспомогательные вещества: Лактоза безводная, микрокристаллическая целлюлоза, croscarmelosis натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, Opadry® II РОЗОВО (gipromelose 15 CP, лактоза, моногидрат, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа (E 172)).
Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.
Основные физико-химические свойства: розовые, овальные таблетки, покрытые диоксидом оболочки пленки, с гравировкой «894» на одной стороне и «5» - с другой.
Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы прямых факторов. ATH B01 AF02 код.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия.
APixaban - мощный обратный прямой и высокосистемую ингибитор активной части фактора Ха, предназначенный для перорального введения. Для антитромботических действий он не требует антитромбин III. Apixaban подавляет свободные и связанные с шляпой фактора тромба, а также подавляет активность протробиназы. Apixaban не влияет на агрегацию тромбоцитов, но косвенно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, вызванного тромбином. Из - за подавления фактора Ха апиксабана препятствует образованию тромбина и образованию тромба. Доклинические экзамены животного Апеаксабана показали эффективность антитромботического эффекта подготовки к профилактике артериального и венозного тромбоза в дозах, которые не нарушали процессы гемостаз.
Фармакодинамические эффекты.
Фармакодинамика аписабана отражает его механизм действия (угнетение фактора xa). В результате подавления фактора Ha Apixaban увеличивает значения таких показателей как время протромбинов (PF), международное нормализованное соотношение (пн) и активированное частичное время тромбопластина (actch). Изменения, наблюдаемые в показателях коагуляции крови при использовании терапевтических доз, незначительно и чрезвычайно вариант и не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств аписабана. Во время анализа образования тромбина апиксабана снижается эндогенный тромбинский потенциал - количественная мера образования тромбина в человеческой плазме.
Apixaban также обнаруживает активность подавления фактора HA, которая подтверждается снижением ферментативной активности фактора HA на основе оценки с использованием различных коммерческих наборов для обнаружения ингибирования активности фактора, хотя конкретные результаты для разных наборов отличались. Результаты клинических исследований доступны для ROTACHROM ® ГЕПАРИНА только (результаты ниже). Деятельность подавления фактора Ha связана с концентрацией апексабана плазмы. Это соотношение приближается к линейному характеру, а максимальная активность подавления фактора ГК наблюдается при достижении пиковых концентраций в плазме апиксабана. Включение между концентрацией Apexaban в плазме крови и активность подавления фактора Ha приблизительно линейна в широком диапазоне доз апиксабана.
В таблице 1 (см ниже) демонстрирует предсказывала равновесную концентрацию и анти-HA активность для каждых показаний. У пациентов с мерцательной аритмией, которые применяются апиксабан для предотвращения инсульта и системной эмболии, полученные результаты указывают на менее 1,7-кратные колебания между пиком и минимальных уровней. У пациентов, которые использовали Apixaban для лечения глубоких вен (TGV) и тромбимоболизма легочной артерии и тромбимоболизма и тромбоэмболии или профилактики рецидивов THW и тел, было менее 2,2 раза колебаний между пиковыми и минимальными уровнями.
Таблица 1
Прогнозируемая равновесная концентрация Apixaban и активность для подавления фактора
Apixaban. C max (нг / мл) | Apixaban. C min (NG / ML) | Максимальная активность Apixaban для подавления фактора Xa (Mo / ML) | Минимальная активность Apixaban для угнетения фактора Xa (Mo / ML) | |
|---|---|---|---|---|
Медиана [5, 95-й процентиль] | ||||
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с невыполноценным предсердитовым фибрилляцией | ||||
2,5 мг 2 р. * | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1.8 [1.0; 3.3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
5 мг 2 г. | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2.6 [1.4; 4.8] | 1,5 [0,61; 3.4] |
Лечение THW, лечение лечения и профилактики ТГВ и отношений Тел (Vtel) | ||||
2,5 мг 2 г. | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1.0 [0,46; 2.5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
5 мг 2 г. | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2.1 [0,91; 5.2] | 1.0 [0,33; 2.9] |
10 мг 2 г. | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4.2 [1,8; 10.8] | 1.9 [0,64; 5.8] |
* Дозировка для населения была скорректирована с учетом 2 критериев сокращения 3 дозы в исследовании Аристотеля.
2 р. - 2 раза в день.
Хотя лечение apixabane не требует регулярного контроля уровней воздействия, в исключительных случаях, когда информация на уровне экспозиции Апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и срочного хирургического вмешательства), а метод количественного определения активности подавления фактора HA Rotachrom® может быть использован.
Клиническая эффективность и безопасность.
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией без клапана.
В клинической программе (Аристотелем исследования: Апиксабан по сравнению с варфарином и Аверроэсом: Апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) была рандомизированы 23 799 больных, из которых 11 927 находятся в группе лечения APIxabane. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с энергонезависимую фибрилляции предсердий и при наличии одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно :
• наличие в анамнезе инсульта или переходной ишемической атаки;
• Возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертония;
• сахарный диабет;
• Симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II в соответствии с классификацией NYHA).
Исследования Аристотеля.
В исследовании Аристотель, как правило, был рандомизирован 18 пациентов на 18 201; Участники были распределены между обработкой двойного слепого с апиксабаном по 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4,7%) 2,5 мг 2 раза в день, в разделе «Способ применения и дозы») или варфарин (целевой (мишени Министерство по чрезвычайным ситуациям в рамках 2,0-3,0). Пациенты получали исследовательную препарат в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составил 69,1 года, средний индекс Чад 2 - 2.1. В истории 18,9% пациентов был инсульт или переходная ишемическая атака.
В этом исследовании, лечение Apixabane при условии , статистически значимое преимущество для первичной конечной точки инсульта (геморрагический или ишемический) и системной эмболии (смотри таблицу 2) по сравнению с использованием варфарин.
Таблица 2
Эффективность у пациентов с аритриальной фибрилляцией, которая участвовала в исследовании Аристотеля
Apixaban. N = 9120. n (% / год) | Варфарин N = 9081. n (% / год) | Коэффициент риска (95% ди) | Значение R. | |
Инсульт или системная эмболия | 212 (1.27) | 265 (1.60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114. |
Ишемический или неопределенный инсульт | 162 (0,97) | 175 (1.05) | 0,92 (0,74; 1.13) | |
Геморрагический ход. | 40 (0.24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |
Системная эмболия | 15 (0,09) | 17 (0.10) | 0,87 (0,44; 1,75) |
У пациентов , которые были распределены в группе лечения с варфарином, процент медиана в пределах терапевтического интервала (МНК 2-3) составила 66%.
Apixaban продемонстрировал снижение частоты инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарина) при разных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого высокого квартала относительно среднего соотношение рисков для Apixaban и Warfarin достиг 0,73 (95% ди 0,38, 1.40).
Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с использованием предварительной выбранной иерархической стратегии проверки гипотез для контроля общей ошибки и типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек тяжелого кровотечения и общей смертности, статистически значимое преимущество было получено (таблица 3). С более тщательным контролем Министерство чрезвычайных ситуаций преимущества Apixaban из-за варфарина относительно общей смертности уменьшилось.
Таблица 3.
Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в аристотельном исследовании
Apixaban. N = 9088. n (% / год) | Варфарин N = 9052. n (% / год) | Коэффициент риска (95% ди) | Значение R. | |
Конечные точки кровотечения | ||||
Сильный * | 327 (2,13) | 462 (3.09) | 0,69 (0,60; 0,80) | <0,0001. |
Фатальный | 10 (0,06) | 37 (0.24) | ||
Интракраниальный | 52 (0,33) | 122 (0,80) | ||
Сильная + КВНА | 613 (4.07) | 877 (6.01) | 0,68 (0,61; 0,75) | <0,0001. |
Все случаи | 2356 (18.1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | <0,0001. |
Другие конечные точки | ||||
Общая смертность | 603 (3.52) | 669 (3.94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465. |
Инфаркт миокарда | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1.17) | |
* Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями международной вещью и проблем гемостаза (IST).
Общая частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании Аристотеля составила 1,8% при нанесении апиксабана и 2,6% путем применения варфарина.
Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы в соответствии со следующими показателями как индекс следующих показателей, возраст, масса тела, гендерной, состояние функции почек, присутствие в истории инсульта, переходная ишемическая атака и диабет) соответствует основным результатам исследования для общей популяции исследований.
Частота значительного желудочно-кишечного кровотечения по классификации ИЗИФИ (включая кровотечение от верхнего, нижнего желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составляла 0,76% в год при нанесении аписабана и 0,86% в год с использованием варфарина.
Показатели частоты сильного кровотечения в предварительно выбранных подгрупп (включая подгруппы в соответствии со следующими показателями, как индекс Chads 2, возраста, массы тела, пола, состояния функции почек, наличие в анамнезе инсульта, преходящего ишемические атаки и диабет) согласуются с результатами общего населения.
Аверроис учится.
В общем, 5,598 пациентов были рандомизированы в исследовании 5,598 пациентов , которые были невозможно применить лечение антагонистов витамина К. Участники исследования были распределены в группе лечения с апиксабаном в течение 5 мг два раза в день (или для некоторых пациентов (6,4% ) 2,5 мг дважды в день (см «Способ применения и дозы») или ацетилсалициловой кислоты. Ацетилсалициловая кислота использовалась один раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1 ...% (2,1%) или 324 мг (6,6%) величина дозы определяется исследователю Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев средний возраст участников составил 69,9 лет, средний Chads 2 -. 2,0 13,6 % пациентов в прошлом инсульта или транзиторной ишемической атаки.
Как правило, причины невозможности лечения с использованием антагонистами витамина К отнести: невозможность / низкая вероятность достижения требуемых уровней международного нормализованного отношения в требуемом сроке (42,6%), отказ пациента к антагонистам витамина лечить K (37,4%) (37,4 %), индекс Chads 2 = 1 и рекомендации врача делает K (21,3%) антагонисты не лечат витаминные (21,3%), неспособность выполнить с пациентами инструкции по использованию антагониста витамина к (15%) и сложности / предсказаны сложность выпуска к пациенту в случае немедленного изменения дозировки (11, 7%).
Исследование Аверроэс было завершено досрочно по рекомендации независимого мониторинга данных комитета в связи с получением убедительных доказательств о снижении частоты инсульта и системной эмболии в сочетании с благотворным профилем безопасности лекарственных средств.
Общая частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании Аверроэса составляла 1,5% при нанесении апиксабана и 1,3% путем применения ацетилсалициловой кислоты.
В этом исследовании, лечение с апиксабана при условии , статистически значимое преимущество с точки зрения первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагический, ишемический или неопределенного) или системной эмболии (см таблицу 4) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.
Таблица 4
Основные результаты работы для пациентов с фибрилляцией предсердий , которые участвовали в исследовании Аверроэса
Apixaban. N = 2807. n (% / год) | Ацетилсалицилие-рыболовная кислота N = 2791. n (% / год) | Коэффициент риска (95% ди) | Значение R. | |
Инсульт или системной эмболии * | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | <0,0001. |
Ишемический или неопределенный инсульт | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | |
Геморрагический ход. | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | |
Системная эмболия | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | |
Инсульт, система Embolia, Инфаркт миокарда или смерти от сосудистых заболеваний * † | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003. |
Инфаркт миокарда | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | |
Смерть от сосудистого заболевания | 84 (2.65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | |
Общая смертность † | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068. |
* Оценка последовательной стратегией тестирования гипотезы , сконструированной таким образом, чтобы контролировать суммарную погрешность и ввести в исследовании.
† Вторичная конечная точка.
Статистически значимой разницы в частоте сильных кровотечений в использовании апиксабана и ацетилсалициловой кислоты отсутствовал (таблица 5).
Таблица 5.
Случаи кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий , которые участвовали в исследовании Аверроэса
Apixaban. N = 2798. n (% / год) | Ацетилсалициловая кислота N = 2780. n (% / год) | Коэффициент рисков (95% ди) | Значение R. | |
Сильный | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716. |
Lethal, п. | 5 (0,16) | 5 (0,16) | ||
Внутричерепные, Н. | 11 (0,34) | 11 (0,35) | ||
Сильная + КВНА | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144. |
Все случаи | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1.30 (1.10; 1.53) | 0,0017. |
* Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями международной вещью и проблем гемостаза (IST).
Лечение THW, Лечение Лечение и профилактика отношений TGV и тел (Vtel).
Клиническая программа (УСИЛЬТЕ: Апиксабан По сравнению с эноксапарина / варфарина, Amplify-EXT: Апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана , чтобы продемонстрировать эффективность апиксабана и безопасность для лечения THW и / или тел (Amplify) и расширены возможности подготовки в профилактика рецидива ТГВ и / или после того, как Tel 6-12 месяцев лечения THV и / или тел с антикоагулянтами (УСИЛЬТЕ-EXT). Оба исследования были рандомизированы двойными слепыми международными испытания в параллельных группах , проведенных с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТНР или симптоматическим телом. Все основные точки безопасности и эффективности были оценены независимым замаскированной комитетом данных.
AMPLIFY исследование.
В Amplify 5,395 пациентов, пациенты были рандомизированы в: лечении апиксабан группы 10 мг 2 раза в день в течение 7 дней с последующим использованием апиксабана перорально 5 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев, группа лечения с эноксапариной 1 мг / кг 2 раза в течение дня подкожно в течение по крайней мере 5 дней (до достижения Министерства по чрезвычайным ситуациям (международное нормализованное отношение) ³ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений Министерства по чрезвычайным ситуациям: 2 , 0-3,0) перорально в течение 6 месяцев.
Средний возраст пациентов составил 56,9 лет, а в 89,8% рандомизированных пациентов наблюдалось непроизведенные явления в VT.
Для пациентов , которые вошли в варфарине группу, средний процент пребывания в терапевтическом диапазоне Министерства по чрезвычайным ситуациям (2-3.0) было 60,9. Апиксабан продемонстрировали снижение частоты рецидивов симптоматической ВТЭ или смертельных случаев , связанных с ВТА, при различных значениях среднего времени MES терапевтического окна. Для максимальной квартили по отношению к среднему, отношение рисков для апиксабана и эноксапарина / варфарина составила 0,79 (95% ди - 0,39; 1,61).
В данном исследовании было показано , что Апиксабан не уступает эноксапарин / варфарин в соответствии с такой комбинированной первичной точкой, как засекреченная рецидивирующий симптоматической VT (THV или PE без летальных последствий) или со смертельным исходом вследствие связанной с VTE (см таблицы- ).
Таблица 6.
Результаты определения эффективности в исследовании Amplify
Apixaban. N = 2609. n (%) | Эноксапарина / варфарина. N = 2635. n (%) | Относительный риск (95% ди) | |
|---|---|---|---|
BTO или летальный следствие связано с BTE | 59 (2,3) | 71 (2.7) | 0,84 (0,60; 1,18) * |
Тг | 20 (0,7) | 33 (1.2) | |
Тел | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
Летальный следствие связано с ВТА | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
Летальное следствие , связанное с или с другими причинами | 84 (3.2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; 1,08) |
Летальное следствие , связанное с БТЫ или сердечно - сосудистыми заболеваниями (СНО) | 61 (2,3) | 77 (2.9) | 0.80 (0.57; 1.11) |
WT, летальное следствие , связанное с ин, или значительным кровотечением | 73 (2.8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; 0,83) |
* Не уступает эноксапарина / варфарина (значение р <0,0001).
Эффективность apixabane во время начального курса лечения была сравнима с пациентами , получавшими препарат для лечения потока [относительный риск 0,9; 95% ди (0,5; 1,6)] и ТНР [относительный риск 0,8; 95% ди (0,5; 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе секретного возраста, статей, индекс массы тела (ИМТ), функций почек, величина показателя PE, местоположение тромба ТНР, а также предварительное применение парентерального гепарина, в целом аналогична.
Основным первичной конечной точки для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании, Апиксабан показали статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарина / варфарина на безопасность первичной конечной точки [относительный риск 0,31, 95% доверительный интервал (0,17; 0,55), значение р <0,0001] (смотри таблицу 7).
Таблица 7.
Результаты анализа кровотечения в исследовании Amplify
Apixaban. N = 2676. n (%) | Эноксапарина / варфарина. N = 2689. n (%) | Относительный риск (95% ди) | |
|---|---|---|---|
Значительный | 15 (0,6) | 49 (1.8) | 0,31 (0,17; 0,55) |
Существенная + KNVK | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) |
ничтожный | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) |
Все виды | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) |
Значительное кровотечение и кровотечение из KPNA (клинически значимое небольшое кровотечение) в любой анатомической области , как правило , ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина / варфарина. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча мала місце у 6 пацієнтів (0,2%), яким застосовували апіксабан, та у 17 пацієнтів (0,6%), які приймали еноксапарин/варфарин.
Дослідження AMPLIFY-EXT.
У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном по 2,5 мг двічі на добу перорально, в групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протягом 6-12 місяців. Серед них 836 пацієнти (33,7%) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідженні AMPLIFY-EXT.
Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.
У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою, як симптоматична рецидивуюча ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 8).
Таблиця 8
Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT
Апіксабан | Апіксабан | Плацебо | Відносний ризик (95% ДІ) | ||
|---|---|---|---|---|---|
2,5 мг (N=840) | 5,0 мг (N=813) | (N=829) | Апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо | Апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо | |
n (%) | |||||
Летальний наслідок через рецидив ВТЕ або з будь-яких причин | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 (0,15; 0,40) ¥ | 0,19 (0,11; 0,33) ¥ |
ТГВ* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | ||
ТЕЛА * | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | ||
Летальний наслідок з будь-яких причин | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | ||
Летальний наслідок, пов'язаний з рецидивом ВТЕ або з ВТЕ | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 (0,11; 0,33) | 0,20 (0,11; 0,34) |
Летальний наслідок, пов'язаний з рецидивом ВТЕ або серцево-судинними порушеннями | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 (0,10; 0,32) | 0,19 (0,11; 0,33) |
ТГВ† без летального наслідку | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 (0,05; 0,26) | 0,15 (0,07; 0,32) |
PE† без летального наслідку | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 (0,22; 1,21) | 0,27 (0,09; 0,80) |
Летальний наслідок, пов'язаний з ВТЕ | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 (0,06; 1,37) | 0,45 (0,12; 1,71) |
¥ значення p <0,0001.
* Для пацієнтів, у яких спостерігалося більше одного явища – складового комплексної кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо у учасника дослідження спостерігалося спочатку явище ТГВ, а потім – ТЕЛА, до звіту вносили лише явище ТГВ).
† У окремих осіб могло спостерігатися більше одного явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях.
Ефективність апіксабану у профілактиці рецидиву ВТЕ залишалася стабільною у різних підгрупах, у тому числі класифікованих за такими ознаками, як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.
Первинною кінцевою точкою безпечності була значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженні частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було відзначено статистично вагомої різниці за частотою значних, незначних кровотеч, кровотеч КВНК та усіх кровотеч між групами застосування апіксабану у дозі 2,5 мг двічі на добу та плацебо (див. таблицю 9).
Таблиця 9
Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY-EXT
Апіксабан | Апіксабан | Плацебо | Відносний ризик (95% ДІ) | ||
|---|---|---|---|---|---|
2,5 мг (N=840) | 5,0 мг (N=811) | (N=826) | апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо | апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо | |
n (%) | |||||
Значна | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 (0,09; 2,64) | 0,25 (0,03; 2,24) |
Значна + КВНК | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 (0,69; 2,10) | 1,62 (0,96; 2,73) |
Незначна | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 (0,91; 1,75) | 1,70 (1,25; 2,31) |
Усі види | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 (0,93; 1,65) | 1,65 (1,26; 2,16) |
Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, у жодного з пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, та у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав плацебо.
Діти.
Європейське агентство з оцінки лікарських препаратів відтермінувало обов'язкове надання результатів досліджень застосування препарату Еліквіс за участю пацієнтів, що належать до однієї або більше підгруп пацієнтів дитячого віку з венозною або артеріальною тромбоемболією (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50%. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (C max ) препарату досягається через 3-4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або C max апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею чи без їжі.
При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерно поглинання, обмежене розчинністю, та знижена біодоступність. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька або помірна варіабельність, що відображається внутрішньою варіабельністю в одного учасника в межах ~20% коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками в межах ~30% КВ.
Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг, суспендованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна з експозицією після перорального застосування 2 цільних таблеток по 5 мг. Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники C max і AUC були нижчими на 20 % і 16 % відповідно порівняно із застосуванням 2 цільних таблеток по 5 мг.
Зниження експозиції не вважається клінічно значущим.
Після застосування подрібненої таблетки апіксабану по 5 мг, суспендованої в 60 мл 5 % водного розчину декстрози, і введеної через назогастральний зонд, експозиція була подібна до експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях за участю здорових людей, яким перорально застосовували одну таблетку апіксабану по 5 мг.
Ураховуючи прогнозований фармакокінетичний профіль апіксабану, що має пропорційну залежність від дози, результати проведених досліджень із вивчення біодоступності застосовні до нижчих доз апіксабану.
Розподіл.
Зв'язування з білками плазми у людей становить приблизно 87%. Об'єм розподілу (Vs) становить приблизно 21 літр.
Біотрансформація та виведення.
Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25% введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27% від загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.
Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.
Основними механізмами біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання 3-оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов'язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних метаболітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, P-gp та білка резистентності раку молочної залози.
Ниркова недостатність.
Ниркова недостатність не впливала на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функцій нирок. У осіб з легкою (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв), помірною (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та тяжкою (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) нирковою недостатністю концентрація апіксабану у плазмі порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16%, 29% та 44% відповідно. Ниркова недостатність не мала вираженого впливу на взаємозв'язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха.
При застосуванні разової дози апіксабану (5 мг) одразу після гемодіалізу у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності концентрація апіксабану зростала на 36% порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну.
Печінкова недостатність.
У дослідженні, де 8 учасників з легкою печінковою недостатністю (клас А за шкалою Чайлда–П'ю з індексом 5 (n = 6) та 6 (n = 2)) та 8 учасників з помірною печінковою недостатністю (клас В за шкалою Чайлда–П'ю з індексом 7 (n = 6) та 8 ( n= 2)) порівнювали з 16 здоровими учасниками з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності печінкової недостатності. Зміни в активності щодо пригнічення фактора Ха та у міжнародному нормалізованому співвідношенні були порівнянними у здорових добровольців та пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю.
Пацієнти літнього віку.
У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі порівняно з більш молодими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32%.
Стать.
Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18% більше, ніж у чоловіків.
Етнічне походження та расова приналежність.
Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного серед пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази.
Маса тіла.
Якщо порівнювати експозицію апіксабану у осіб з різною масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30% порівняно з такою при нормальній масі (65-85 кг), а для маси нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30%.
Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв'язок.
Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення активності фактора Ха описує лінійна модель. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрів, виявлені у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками здорових добровольців.
Клінічні характеристики.
П оказання.
Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які мають один або кілька факторів ризику, таких як наявність у анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (інформація стосовно пацієнтів, які страждають на ТЕЛА, з нестабільною гемодинамікою наведена у розділі «Особливості застосування»).
Протипоказання.
Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого допоміжного компонента.
Клінічно значуща активна кровотеча.
Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі.
Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі (наприклад, наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені внутрішньохребтові або внутрішньочерепні судинні аномалії).
Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, ривароксабан, дабігатран тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або введення нефракціонованого гепарину у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Інгібітори CYP3A4 та Р-gp.
Одночасне застосування апіксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на день), який є потужним інгібітором CYP3A4 та P-gp, призводило до 2-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C max апіксабану.
Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).
Очікується, що активні речовини, які не розглядаються як потужні інгібітори CYP3A4 та/або P-gp (наприклад дилтіазем, напроксен, аміодарон, верапаміл, квінідин), будуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на день), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором P-gp, призводив до 1,4-кратного збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої C max апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором P-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C max апіксабану. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасному призначенні з малопотужними інгібіторами CYP3A4 та/або P-gp.
Індуктори CYP3A4 та Р-gp.
Одночасне застосування апіксабану та рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та P-gp) призводило до зниження середніх AUC та C max апіксабану приблизно на 54% та 42% відповідно. Одночасне застосування апіксабану та інших потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та Р-gp (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна у разі його одночасного застосування з подібними препаратами.
Однак для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА пацієнтам, які одночасно застосовують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застосовувати з обережністю.
Апіксабан не рекомендований для лікування ТГВ і ТЕЛА у пацієнтів, яким одночасно застосовують системне лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективність може бути порушена (див. розділ «Особливості застосування»).
Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів та НПЗП.
У зв'язку зі зростанням ризику кровотечі застосування пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався кумулятивний ефект активності анти-Ха фактора.
При одночасному застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти (325 мг 1 раз на день) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутні.
Одночасне застосування апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на день) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю та 162 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на день, або із прасугрелем (початкова доза – 60 мг, наступне дозування – 10 мг 1 раз на добу) у дослідженнях І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або додаткового інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антитромбоцитарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНС та аЧТЧ) узгоджувалось з ефектами апіксабану у монотерапії.
Напроксен (500 мг), який є інгібітором P-gp, призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C max апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне застосування напроксену та апіксабану не змінювало ефект напроксену щодо агрегації тромбоцитів, обумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на це, у окремих осіб може розвиватись більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних препаратів та апіксабану. Еліквіс слід з обережністю застосовувати у поєднанні з НПЗП (у тому числі з ацетилсаліциловою кислотою), оскільки ці лікарські препарати зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі. У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з гострим коронарним синдромом спостерігалося значне підвищення ризику кровотечі при застосуванні комбінації трьох препаратів: апіксабану, ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасно з препаратом Еліквіс не рекомендовано призначати препарати, застосування яких пов'язують із серйозними кровотечами, а саме: тромболітичні препарати, антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тієнопіридини (наприклад клопідогрель), дипіридамол, декстран, сульфінпіразон.
Інші супутні препарати.
При одночасному застосуванні апіксабану та атенололу або фамотидину клінічно виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалися. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 100 мг атенололу не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому двох лікарських препаратів одночасно середні значення AUC та C max апіксабану були нижчими на 15% та 18% відповідно порівняно із застосуванням у монотерапії. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або C max апіксабану.
Вплив апіксабану на інші лікарські препарати.
Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього препарату на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації препарату у плазмі крові пацієнтів. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх препаратів, метаболізм яких відбувається за участю цих ферментів. Апіксабан не пригнічує значною мірою активність P-gp.
Як описано нижче, у дослідженнях за участю здорових добровольців апіксабан не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу.
Дигоксин. Одночасне застосування апіксабану (20 мг 1 раз на добу) та дигоксину, який є субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або C max дигоксину. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, обумовлений P-gp.
Напроксен. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або C max напроксену.
Атенолол. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу.
Активоване вугілля.
Застосування активованого вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Передозування»).
Особливості застосування.
Ризик кровотечі.
Як і у разі прийому інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають Еліквіс, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Препарат необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосування препарату Еліквіс слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозування»).
Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom ® (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Взаємодії з іншими лікарськими препаратами, що впливають на згортання крові.
У зв'язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Застосування Еліквісу одночасно з антитромбоцитарними препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту.
Після оперативного втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку комбінування такої терапії з апіксабаном слід ретельно зважити потенційну користь та ризики.
Під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти підвищувало ризик виникнення сильної кровотечі, пов'язаної з лікуванням апіксабаном, – з 1,8% на рік до 3,4% на рік, а ризик, пов'язаний з варфарином, з 2,7% на рік до 4,6% на рік. У цьому клінічному дослідженні паралельне застосування подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1%).
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів групи високого ризику, після перенесеного гострого коронарного синдрому, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру, та отримували ацетилсаліцилову кислоту або комбінацію ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, застосування апіксабану супроводжувалось значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацією Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) – 5,13% на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04% на рік.
Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту.
Досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, що приймали апіксабан, надзвичайно обмежений.
Пацієнти зі штучним клапаном серця.
Безпека та ефективність препарату Еліквіс не досліджувались у пацієнтів, які мають штучний клапан серця з або без артеріальної фібриляції. Тому застосування апіксабану не рекомендується у цьому випадку.
Хірургічні втручання та інвазивні процедури.
Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур з помірним чи високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань для яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений та процедур, для яких ризик розвитку кровотечі є неприйнятним.
Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції або інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, під час проведення яких будь-які можливі кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для цієї ділянки або легко контрольованими.
Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, необхідно вжити відповідних застережних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання.
Слід відновити лікування препаратом Еліквіс якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та були вжиті належні заходи для забезпечення гемостазу (для кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Тимчасове припинення лікування препаратом.
Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв'язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікуванні, а у випадках, коли лікування Еліквісом необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату.
Пацієнти, які страждають на ТЕЛА, з нестабільною гемодинамікою або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії.
Еліквіс не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам, які страждають на тромбоемболію легеневої артерії та мають нестабільну гемодинаміку або можуть проходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.
Пацієнти з активним раком.
Ефективність та безпека апіксабану у лікуванні ТГВ, лікуванні ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) для пацієнтів з активним раком не встановлені.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
Деякі клінічні дані свідчать про те, що концентрація апіксабану у плазмі крові підвищена у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв), що може підвищувати ризик кровотеч. Для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕл), для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) хворі з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) та хворі з рівнем сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, повинні одержувати нижчу дозу апіксабану – 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосування»).
Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку.
З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).
Також препарат Еліквіс у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою для лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувати з обережністю через підвищення ризику виникнення кровотечі.
Маса тіла.
Знижена маса тіла (< 60 кг) може підвищити ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).
Печінкова недостатність
Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).
Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»).
Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А або В за Чайлдом–П'ю) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза/ аспартатамінотрансфераза (АЛТ/АСТ) перевищують верхню межу норми у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіном, вищим за верхню межу норми в 1,5 або більше разів, не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.
Взаємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-gp).
Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікарські засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових факторів, здатних підвищувати експозицію апіксабану (таких як тяжке порушення функцій нирок).
Взаємодії з препаратами, які одночасно виступають індукторами CYP3A4 та P-gp.
Одночасне застосування препарату Еліквіс та потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або препаратів звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50%. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування апіксабану та потужних індукторів одночасно CYP3A4 та P-gp знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із застосуванням апіксабану як монотерапії.
Для пацієнтів, які одночасно отримують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, застосовуються нижчезазначені рекомендації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):
- апіксабан слід застосовувати з обережністю для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з НФП та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА;
- не слід застосовувати апіксабан для лікування ТГВ та ТЕЛА, оскільки його ефективність може бути порушена.
Лабораторні показники.
Результати аналізів згортання крові (наприклад протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)) змінюються відповідно до очікувань згідно з механізмом дії апіксабану. Зміни, виявлені у результатах цих аналізів при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Інформація про допомiжнi речовини.
Еліквіс містить лактозу. Цей лікарський препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, саамською недостатністю лактази або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Даних про застосування апіксабану вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Апіксабан не рекомендовано призначати під час вагітності.
Період годування груддю . Наразі невідомо, чи виділяється апіксабан або його метаболіти з грудним молоком людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах, свідчить про виділення апіксабану у молоко. Неможливо виключити ризик для новонароджених та немовлят.
Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від лікування апіксабаном.
Вплив на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Еліквіс не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Спосіб застосування.
Препарат застосовують перорально. Еліквіс слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.
Для пацієнтів, які не можуть проковтнути цілі таблетки, таблетки препарату Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у воді, 5%-му водному розчині декстрози або у яблучному соку, а також можна змішати з яблучним пюре; після цього одразу застосувати препарат перорально (див. розділ «Фармакокінетика»). Також таблетки препарату Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у 60 мл води або 5%-му водному розчині декстрози і одразу ввести через назогастральний зонд (див. розділ «Фармакокінетика»).
Препарат Еліквіс у формі таблеток після подрібнення є стабільним у воді, 5%-му водному розчині декстрози, яблучному соку або яблучному пюре до 4 годин.
Дозування.
Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.
Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 5 мг перорально двічі на день.
Зниження дози .
Для пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома характеристиками з наступного переліку: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), – рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день (необхідно застосовувати препарат у дозуванні 2,5 мг).
Лікування слід проводити протягом тривалого часу.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.
Рекомендована доза препарату Еліквіс для лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) становить 10 мг перорально двічі на день протягом перших 7 днів. Потім препарат застосовують у дозуванні 5 мг перорально двічі на день. Згідно з діючими медичними настановами, коротка тривалість лікування (щонайменше 3 місяці) повинна враховувати фактори ризику, що минають (наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммобілізація).
Рекомендована доза препарату Еліквіс для профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА становить 2,5 мг перорально двічі на добу. Якщо пацієнту показана профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА, дозу 2,5 мг двічі на добу слід починати приймати після завершення 6-місячного курсу лікування препаратом Еліквіс у дозі 5 мг двічі на добу або курсу лікування іншим антикоагулянтом, як зазначено у таблиці 10, наведеній нижче (також див. «Фармакодинаміка»).
Таблиця 10
Схема застосування | Максимальна добова доза | |
Лікування ТГВ або ТЕЛА | 10 мг двічі на добу протягом перших 7 днів | 20 мг |
з подальшим застосуванням дози 5 мг двічі на добу | 10 мг | |
Профілактика рецидиву ТГВ та/або ТЕЛА після завершення 6-місячного курсу лікування ТГВ або ТЕЛА | 2,5 мг двічі на добу | 5 мг |
Тривалість загального курсу лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки переваг від лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Пропуск прийому дози.
Якщо прийом препарату було пропущено, пацієнтові слід негайно прийняти Еліквіс та продовжувати лікування у звичайному режимі двічі на день.
Заміна препаратів.
Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на лікування апіксабаном (і навпаки) можна проводити в момент прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ці лікарські засоби не слід застосовувати одночасно.
Переведення з лікування антагоністами вітаміну К на лікування препаратом Еліквіс.
При переведенні пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну К на лікування препаратом Еліквісом слід припинити застосування варфарину або іншого антагоніста вітаміну К та розпочати лікування препаратом Еліквіс, коли міжнародне нормалізоване співвідношення становитиме < 2,0.
Переведення з лікування препаратом Еліквіс на лікування антагоністами вітаміну К.
Переводячи пацієнтів з лікування препаратом Еліквіс на лікування антагоністом вітаміну К, слід продовжувати прийом Еліквісу щонайменше протягом 2 днів після призначення антагоніста вітаміну К. Після двох днів одночасного прийому апіксабану та антагоніста вітаміну К перед прийомом наступної дози Еліквісу визначають міжнародне нормалізоване співвідношення. Комбіноване лікування Еліквісом та антагоністом вітаміну К продовжують, доки міжнародне нормалізоване співвідношення не досягне рівнів ≥ 2,0.
Ниркова недостатність .
Пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатністю корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) застосовують нижченаведені рекомендації (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»):
- для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕл), для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю;
- для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) слід застосовувати нижчу дозу апіксабану – по 2,5 мг двічі на добу.
Порушення функції печінки.
Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).
Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або В за класифікацією Чайлда–П'ю); такі пацієнти не потребують корекції дози препарату (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМП в 1,5 і більше разів) не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Перед початком лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функції печінки.
Маса тіла.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії ТЕЛА, а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Стать.
Немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див.«Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Кардіоверсія (неклапанна фібриляція передсердь).
Пацієнти можуть продовжувати отримувати лікування апіксабаном під час проведення процедури кардіоверсії.
Діти.
Ефективність та безпека застосування препарату Еліквіс дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.
Передозування.
Відомого антидоту до препарату Еліквіс не існує. Передозування апіксабану може призвести до зростання ризику виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу або переливання свіжої замороженої плазми.
У ході контрольованих клінічних дослідженнях пероральне застосування апіксабану здоровим добровольцям в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг двічі на день протягом 7 днів або 50 мг один раз на день протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих небажаних явищ.
У здорових осіб застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50% та 27% відповідно і не впливало на C max препарату. Застосування активованого вугілля через 2 або 6 годин після прийому апіксабану призводило до зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години, відповідно. Таким чином, застосування активованого вугілля може бути корисним для лікування передозування апіксабану або випадкового прийому цього препарату.
Якщо кровотечу, що становить небезпеку для життя, неможливо зупинити за допомогою описаних вище заходів, можна розглянути варіант введення концентратів факторів протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора VIIа. Оборотність фармакодинамічних ефектів препарату Еліквіс, підтверджена змінами в аналізі утворення тромбіну, була очевидна наприкінці інфузії та досягала вихідних значень у здорових людей протягом 4 годин після початку 30-хвилинної інфузії концентрату 4 факторів протромбінового комплексу. Однак, клінічний досвід з використання концентрату 4 факторів протромбінового комплексу для усунення кровотечі у осіб, які отримували препарат Еліквіс, відсутній. Досвід застосування рекомбінантного фактора VIIa для лікування осіб, що отримують апіксабан, наразі відсутній. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від нормалізації кровотечі.
У разі значної кровотечі необхідно розглянути можливість консультації лікаря-гематолога.
При однократному застосуванні 5 мг апіксабану перорально, гемодіаліз знижував AUC апіксабану на 14% у осіб з термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозування апіксабану.
Побічні реакції.
Безпеку апіксабану досліджували у ході 4 клінічних випробувань фази III за участю понад 15 000 пацієнтів: понад 11 000 пацієнтів у дослідженнях НФП та понад 4 000 пацієнтів у дослідженнях лікування ВТЕ (ВТЕл); середня загальна тривалість застосування становила 1,7 року і 221 день відповідно (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Частими небажаними реакціями були кровотеча, контузія, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та частота, класифіковані за показаннями, наведені у Таблиці 11).
У дослідженнях NVAF загальна частота небажаних реакцій, пов'язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 24,3% у дослідженні порівняння апіксабану з варфарином та 9,6% у дослідженні порівняння апіксабану з аспірином. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином частота значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (Міжнародне товариство з проблем тромбозу та гемостазу) (у тому числі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, а також прямої кишки) у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,76%/рік. Частота значних внутрішньоочних кровотеч за класифікацією ISTH у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,18 % на рік.
У дослідженнях ВТЕл загальна частота побічних реакцій, пов'язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 15,6% у дослідженні порівняння апіксабану з еноксапарином/варфарином та 13,3% у дослідженні порівняння апіксабану з плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).
У таблиці 11 наведено небажані реакції за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо встановити, виходячи з наявної інформації) для НФП та ВТЕл відповідно.
Таблиця 11
Небажані реакції | НФП | ВТЕл |
Розлади імунітету | ||
Гіперчутливість, алергічний набряк та анафілаксія | Нечасто | - |
Свербіж | Нечасто | Нечасто* |
Розлади з боку нервової системи | ||
Крововилив у мозок | Нечасто | Рідко |
Розлади з боку органів зору | ||
Крововилив у око (включаючи кон'юнктивальну геморагію) | Часто | Нечасто |
Розлади з боку судинної системи | ||
Кровотеча, гематома | Часто | Часто |
Внутрішньочеревна кровотеча | Нечасто | - |
Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння | ||
Кровотеча з носа | Часто | Часто |
Кровохаркання | Нечасто | Нечасто |
Кровотечі з дихальних шляхів | Рідко | Рідко |
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | ||
Шлунково-кишкова кровотеча | Часто | Часто |
Гемороїдальні кровотечі, кровотечі у ротовій порожнині | Нечасто | - |
Гематохезія | Нечасто | Нечасто |
Кровотеча з прямої кишки, кровотеча з ясен | Часто | Часто |
Кровотеча у заочеревинний простір | Рідко | - |
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин | ||
Висип на шкірі | Нечасто | - |
Розлади нирок та сечовидільної системи | ||
Гематурія | Часто | Часто |
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз | ||
Патологічні вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатевого тракту | Нечасто | Нечасто |
Розлади загального характеру та реакції у місці введення препарату | ||
Кровотеча у місці введення препарату | Нечасто | - |
Лабораторні дослідження | ||
Позитивний результат тесту на приховану кров | Нечасто | Нечасто |
Травми, отруєння та ускладнення процедур | ||
Синці | Часто | Часто |
Травматична кровотеча, кровотеча після проведення медичної процедури, кровотеча з місця хірургічного розрізу | Нечасто | Нечасто |
* У дослідженні CV185057 (довгострокова профілактика ВТЕ) випадки генералізованого свербежу не спостерігалися
Застосування препарату Еліквіс може бути пов'язане зі збільшенням ризику прихованої або явної кровотечі з будь-яких тканин або органів, що може призвести до постгеморагічної анемії. Симптоми та їх тяжкість будуть змінюватись залежно від локалізації, ступеню та тривалості кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).
Звітування про підозрювані побічні реакції.
Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками, пов'язаними із застосуванням лікарського засобу. Просимо медичних працівників звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Не потребує спеціальних умов зберігання.
Упаковка.
Таблетки по 5 мг, по 10 таблеток у блістері. По 3, по 6 або по 10 блістерів у пачці з картону.
Таблетки по 5 мг, по 14 таблеток у блістері. По 2 блістери у пачці з картону.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Брістол Майєрс Сквібб С.р.л /
Bristol Myers Squibb Srl
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Лок.Фонтана дель Керасо - 03012 Анагні (ФР), Італія /
Loc. Fontana del Ceraso - 03012 Anagni (FR), Italy.
АПИКСАБАН
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа
