Личный кабинет
ЭЛИКВИС табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг блистер №20 (Е-кард)
rx
Код товара: 9901743
Производитель: BMS (Италия)
4 800,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
Elixvis.
Eliquis.
Место хранения:
Активное вещество: Apixaban;
1 таблетка покрыта пленкой оболочкой, содержащей 2,5 мг аписабана;
Вспомогательные вещества: Лактоза безводная, микрокристаллическая целлюлоза, натрий кроскармелоз, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, opadry® II желтый (гипомелоза 15 CP, лактоза, моногидрат, диоксид титана (E 171), триацетин, оксид железа (E 172)).
Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.
Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, диоксид таблетки, покрытые пленкой оболочкой, с гравировкой «893» на одной стороне и «2 1/2» - с другой.
Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы прямых факторов. ATH B01 AF02 код.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия.
APixaban - мощный обратный прямой и высокосистемую ингибитор активной части фактора Ха, предназначенный для перорального введения. Для антитромботических действий он не требует антитромбин III. Apixaban подавляет свободные и связанные с шляпой фактора тромба, а также подавляет активность протробиназы. Apixaban не влияет на агрегацию тромбоцитов, но косвенно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, вызванного тромбином. Из-за угнетения фактора Ha Apixaban предотвращает образование тромбина и формирования тромба. Доклинические экзамены животного Апеаксабана показали эффективность антитромботического эффекта подготовки к профилактике артериального и венозного тромбоза в дозах, которые не нарушали процессы гемостаз.
Фармакодинамические эффекты.
Фармакодинамика аписабана отражает его механизм действия (угнетение фактора xa). В результате подавления фактора Ha Apixaban увеличивает значения таких показателей как время протромбинов (PF), международное нормализованное соотношение (пн) и активированное частичное время тромбопластина (actch). Изменения, наблюдаемые в показателях коагуляции крови при использовании терапевтических доз, незначительно и чрезвычайно вариант и не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств аписабана. Во время анализа образования тромбина апиксабана снижается эндогенный тромбинский потенциал - количественная мера образования тромбина в человеческой плазме.
Apixaban также обнаруживает активность подавления фактора HA, которая подтверждается снижением ферментативной активности фактора HA на основе оценки с использованием различных коммерческих наборов для обнаружения ингибирования активности фактора, хотя конкретные результаты для разных наборов отличались. Результаты клинических исследований доступны только для хромогенного анализа гепарина ROTACHROM® . Деятельность подавления фактора Ha связана с концентрацией апексабана плазмы. Эти отношения имеют приблизительную к линейному характеру, максимальная активность подавления фактора HA наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме. Включение между концентрацией Apexaban в плазме крови и активность подавления фактора Ha приблизительно линейна в широком диапазоне доз апиксабана.
Таблица 1 демонстрирует предсказуемую концентрацию равновесия и ингибирование активности фактора HA для каждого индикатора. У пациентов, которые использовали Apixaban для профилактики венозного тромбоэмболии (VTA) после хирургического вмешательства для протезирования колена или бедра сустава, между пиковым и минимальным уровнем было менее 1,6 раза. У пациентов с неподвижным атриалом, которые использовались аписабана для предотвращения инсульта и эмболии системы, полученные результаты указывают на менее чем 1,7-разные флуктуации между пиковым и минимальным уровнем. У пациентов, которые использовали Apixaban для лечения глубоких вен (TGV) и тромбимоболизма легочной артерии и тромбимоболизма и тромбоэмболии или профилактики рецидивов THW и тел, было менее 2,2 раза колебаний между пиковыми и минимальными уровнями.
Таблица 1
Прогнозируемая равновесная концентрация Apixaban и активность для подавления фактора
Apixaban, C max (нг / мл) | Apixaban, C min (NG / ML) | Максимальная активность Apixaban для подавления фактора Xa (Mo / ML) | Минимальная активность Apixaban для угнетения фактора Xa (Mo / ML) | |
|---|---|---|---|---|
Медиана [5, 95-й процентиль] | ||||
Профилактика VTA после запланированной протезы колена или тазобедренного сустава | ||||
2,5 мг 2 г. | 77 [41, 146] | 51 [23, 109] | 1,3 [0,67; 2,4] | 0,84 [0,37; 1,8] |
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с невыполноценным предсердитовым фибрилляцией | ||||
2,5 мг 2 р. * | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1.8 [1.0; 3.3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
5 мг 2 г. | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2.6 [1.4; 4.8] | 1,5 [0,61; 3.4] |
Лечение THW, лечение лечения и профилактики отношений TGV и TEL (VTEL) | ||||
2,5 мг 2 г. | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1.0 [0,46; 2.5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
5 мг 2 г. | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2.1 [0,91; 5.2] | 1.0 [0,33; 2.9] |
10 мг 2 г. | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4.2 [1,8; 10.8] | 1.9 [0,64; 5.8] |
* Дозировка для населения была скорректирована с учетом 2 из 3 критериев сокращения дозы в исследовании Аристотеля Отказ
2 р. - 2 раза в день.
Хотя лечение аписабана не требует регулярного контроля уровней воздействия, в исключительных ситуациях, когда информация о уровне воздействия апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и срочного хирургического вмешательства), это Возможно использовать метод калибровки для количественного определения активности фактора подавления.
Клиническая эффективность и безопасность.
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭП) в случае протезирования колена или бедра сустава.
Клиническая программа Appixaban была разработана для того, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность применения Apexaban для профилактики венозной тромбоэмболии в различных группах взрослых пациентов, которые выполняют запланированную замену бедра или коленного сустава. В целом, 8 464 пациентов проходили рандомизацию в двух основных двойных слепых транснациональных исследованиях, чтобы сравнить использование 2,5 мг апиксабана устно два раза в день (4236 пациентов) и эноксапарин 40 мг 1 раз в день (4228 пациентов). Было 1262 пациентов в возрасте 75 лет (из которых 618 в группе лечения аписабана), 1004 низкого массы тела (≤ 60 кг) (≤ 60 кг) (из которых в группе лечения пибоксабана), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг. / M 2 (из этих 743 в группе лечения апиксабаном) и 415 пациентов с нарушением функции умеренной тяжести почек (от них 203 в группе лечения с аписабаном).
В исследовании Advance-3, 5407 пациентов, которые были планированы для замены бедра, приняли участие, и 3057 пациентов были вовлечены в исследование Advance-2, которое проводило запланированную замену коленного сустава. Участники получили 2,5 мг APIXABAN устно два раза в день (N / Z 2 p.), Или 40 мг эноксапарина 1 раз в день подкожно (p / она 1 г). Первая доза Apixaban использовалась через 12-24 часа после операции, в то время как Enoxaparin начал вводить в течение 9-15 часов до операции. Apixaban и Enoxaparin в исследовании Advance-3 использовались для пациентов в течение 32-38 дней, а в исследовании Advance-2 в течение 10-14 дней.
Согласно анамнезу 8464 пациентов, которые участвовали в исследованиях Advance-3 и Advance-2, 46% пациентов имели гипертонию, в 10% гиперлипидемии, в 9% диабете, а также в 8% - атеросклероз коронарных сосудов.
Apixaban статистически значимо оказывает более выраженное уменьшение на первичной конечной точке (комбинированная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и полной смертности) и показателей конечной точки «значительные случаи венозного тромбоза» (комбинированная конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких вен, Недвижимые эмболия легких и смертельные случаи, связанные с появлением венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп - плановая замена суставов бедра и колена (см. Таблицу 2).
Таблица 2.
Результаты определения эффективности в основных фазовых исследованиях III
исследование | Advance-3 (бедра) | Advance-2 (коленный сустав) | ||||
Исследовано лечение Доза Продолжительность лечения | Apixaban. 2,5 мг N / Z 2 г. 35 ± 3 дня | Эноксапарин 40 мг p / shk 1 d. 35 ± 3 дня | Значение R. | Apixaban. 2,5 мг N / Z 2 г. 12 ± 2 дня | Эноксапарин 40 мг p / shk 1 d. 12 ± 2 дня | Значение R. |
Общее количество случаев венозной тромбоэмболии / общей смертности | ||||||
Количество случаев / участники Частота возникновения | 27/1949. 1,39% | 74/1917. 3,86% | <0,0001. | 147/976. 15,06% | 243/997. 24,37% | <0,0001. |
Относительный риск 95% D. | 0,36. (0,22, 0,54) | - - | 0,62. (0,51, 0,74) | - | ||
Значительные случаи венозной тромбоэмболии | ||||||
Количество случаев / участников Частота возникновения | 10/2199. 0,45% | 25/2195. 1,14% | 0,0107. | 13/1195. 1,09% | 26/1199. 2,17% | 0,0373. |
Относительный риск (%) | 0,40. | 0,50. | ||||
95% D. | (0,15; 0,80) | (0,26; 0,97) | ||||
У пациентов с использованием 2,5 мг апиксабана или 40 мг эноксапарина, аналогичной частоте для таких конечных точек безопасности, таких как тяжелое кровотечение, комбинированная клеммная точка сильного и клинически значимого неактивный кровотечения (KPNA), а также конечная точка все кровотечение (см. Таблицу 3). Все критерии кровотечения включали кровотечение от места хирургического вмешательства.
Таблица 3.
Результаты развития кровотечения в основных исследованиях фазы III *
Advance-3. | Advance-2. | |||
Apixaban. 2,5 мг н / Z 2 р. D 35 ± 3 дня | Эноксапарин 40 мг p / shk 1 d. 35 ± 3 дня | Apixaban. 2,5 мг N / Z 2 г. 12 ± 2 дня | Эноксапарин 40 мг p / shk 1 d. 12 ± 2 дня | |
Общее количество участников | n = 2673. | n = 2659. | n = 1501. | n = 1508. |
Период лечения 1. | ||||
Значительный | 22 (0,8%) | 18 (0,7%) | 9 (0,6%) | 14 (0,9%) |
Фатальный | 0 | 0 | 0 | 0 |
Сильная + КВНА | 129 (4,8%) | 134 (5,0%) | 53 (3,5%) | 72 (4,8%) |
В целом | 313 (11,7%) | 334 (12,6%) | 104 (6,9%) | 126 (8,4%) |
Послеоперационный период лечения 2 | ||||
Значительный | 9 (0,3%) | 11 (0,4%) | 4 (0,3%) | 9 (0,6%) |
Фатальный | 0 | 0 | 0 | 0 |
Сильная + КВНА | 96 (3,6%) | 115 (4,3%) | 41 (2,7%) | 56 (3,7%) |
В целом | 261 (9,8%) | 293 (11,0%) | 89 (5,9%) | 103 (6,8%) |
* Все критерии кровотечения включали кровотечение от места хирургического вмешательства.
- Включает явления, возникшие после введения первой дозы эноксапарина (до операции).
- Включает явления, возникшие после введения первой дозы аписабана (после операции).
В исследовании II и III этапа с участием пациентов, проходящих запланированные операции с целью замены больных или коленных суставов, общую частоту таких нежелательных явлений, таких как кровотечение, анемия и отклонение уровней трансаминазы (например, аланин аминотрансферазы), в Пациенты из аписабана группы лечения были численно ниже, чем группа лечения эноксапарином.
Среди пациентов, которые проводили операции по замене коленного сустава, в группе лечения апиксабаном во время планируемого периода лечения 4 случая эмболии легких регистрируются против любого случая в группе лечения эноксапарина. Объяснение такого увеличения количества случаев эмболии легких невозможно.
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией без клапана.
В клинической программе (Aristotle Executa: Apixaban по сравнению с варфарином и Averroes: Apixaban по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) был рандомизирован
23 799 пациентов, из которых 11 927 - в группе лечения апиабана. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения Apixaban для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с непонулительной фибрилляцией атриума и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно :
• наличие в анамнезе инсульта или переходной ишемической атаки;
• Возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертония;
• сахарный диабет;
• Симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II в соответствии с классификацией NYHA).
Исследования Аристотеля.
В исследовании Аристотель, как правило, был рандомизирован 18 пациентов на 18 201; Участники были распределены между двойной слепой обработкой аписабаном на 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4,7%) 2,5 мг 2 раза в день, см. «Способ применения и дозы») или варфарина (целенаправленная Министерство чрезвычайных ситуаций в течение 2,0-3,0). Пациенты получали исследовательную препарат в среднем в течение 20 месяцев.
Средний возраст участников составил 69,1 года, средний индекс Чад 2 - 2.1. В истории 18,9% пациентов был инсульт или переходная ишемическая атака.
В этом исследовании лечение APixaban обеспечило статистически значимое преимущество для первичной конечной точки инсульта (геморрагический или ишемический) и системной эмболии (см. Вкладка 4) по сравнению с использованием варфарина.
Таблица 4
Эффективность у пациентов с аритриальной фибрилляцией, которая участвовала в исследовании Аристотеля
Apixaban. N = 9120. n (% / год) | Варфарин N = 9081. n (% / год) | Коэффициент риска (95% ди) | Значение R. | |
Инсульт или системная эмболия | 212 (1.27) | 265 (1.60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114. |
Ишемический или неопределенный инсульт | 162 (0,97) | 175 (1.05) | 0,92 (0,74; 1.13) | |
Геморрагический ход. | 40 (0.24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |
Системная эмболия | 15 (0,09) | 17 (0.10) | 0,87 (0,44; 1,75) |
У пациентов, которые распространялись в группе лечения варфарина, посредственность времени (%), в течение которых Министерство чрезвычайных ситуаций было в пределах 2-3 при использовании препарата в терапевтическом окне, составило 66%.
Apixaban продемонстрировал снижение частоты инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарина) при разных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого высокого квартала относительно среднего соотношение рисков для Apixaban и Warfarin достиг 0,73 (95% ди 0,38, 1.40).
Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с использованием предварительной выбранной иерархической стратегии проверки гипотез для контроля общей ошибки и типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек прочного кровотечения и общей смертности было получено статистически значимое преимущество (см. Таблицу 5). С более тщательным контролем Министерство чрезвычайных ситуаций преимущества Apixaban из-за варфарина относительно общей смертности уменьшилось.
Таблица 5.
Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в аристотельном исследовании
Apixaban. N = 9088. n (% / год) | Варфарин N = 9052. n (% / год) | Коэффициент риска (95% ди) | Значение R. | |
Конечные точки кровотечения | ||||
Сильный * | 327 (2,13) | 462 (3.09) | 0,69 (0,60; 0,80) | <0,0001. |
Фатальный | 10 (0,06) | 37 (0.24) | ||
Интракраниальный | 52 (0,33) | 122 (0,80) | ||
Сильная + КВНА | 613 (4.07) | 877 (6.01) | 0,68 (0,61; 0,75) | <0,0001. |
Все случаи | 2356 (18.1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | <0,0001. |
Другие конечные точки | ||||
Общая смертность | 603 (3.52) | 669 (3.94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465. |
Инфаркт миокарда | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1.17) | |
* Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями международной вещью и проблем гемостаза (IST).
Общая частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании Аристотеля составила 1,8% при нанесении апиксабана и 2,6% путем применения варфарина.
Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы в соответствии со следующими показателями как индекс следующих показателей, возраст, масса тела, гендерной, состояние функции почек, присутствие в истории инсульта, переходная ишемическая атака и диабет) соответствует основным результатам исследования для общей популяции исследований.
Частота значительного желудочно-кишечного кровотечения по классификации ИЗИФИ (включая кровотечение от верхнего, нижнего желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составляла 0,76% в год при нанесении аписабана и 0,86% в год с использованием варфарина.
Частота частоты сильного кровотечения в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы таких показателей как чад 2 индекса 2, возраст, массу тела, пола, состояние функции почек, наличие инсульта, переходной ишемической атаки и диабета) соответствует результатам общего населения.
Аверроис учится.
В целом, 5598 пациентов были рандомизированы в исследовании 5598 пациентов, которые невозможно применять обращение с антагонистами Витамина К. Участники исследования были распределены в группе лечения с Apixaban на 5 мг два раза в день (или для некоторых пациентов (6,4% ) 2,5 мг два раза в день (см. «Способ применения и дозы») или ацетилсалициловой кислоты. Ацетилсалициловая кислота использовалась один раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%),
243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%). Размер дозы определил исследователь. Пациенты получали препарат теста в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 года, средний индекс Чад 2 - 2.0. 13,6% пациентов в прошлом понесли инсульт или переходную ишемическую атаку.
Обычно затронуты причины использования терапии витамина К: невозможным / низкая вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного отношения в требуемом сроке (42,6%), отказ пациента для лечения антагонистов витамина К (37,4%) (37,4 %), индекс Chads2 = 1 и рекомендация врача не лечит антагонисты витамина К (21,3%), неспособность обеспечить соблюдение инструкций пациента для использования антагониста в витаминах K (15%) и сложности / предсказуемой сложности выпуска Для пациента в случае необходимости немедленного изменения дозировки (11, 7%).
Исследование Averroes было завершено в начале рекомендаций независимого комитета по мониторингу данных, из-за получения убедительных доказательств снижения заболеваемости инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности лекарств.
Общая частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании Аверроэса составляла 1,5% при нанесении апиксабана и 1,3% путем применения ацетилсалициловой кислоты.
В этом исследовании лечение аписабаном обеспечило статистически значимое преимущество в терминах первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагической, ишемической или неопределенной) или системной эмболии (см. Таблицу 6) по сравнению с использованием ацетилсалициловой кислоты.
Таблица 6.
Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые участвовали в исследовании Averroes
Apixaban. N = 2807. n (% / год) | Ацетилсалицилие-рыболовная кислота N = 2791. n (% / год) | Соотношение рисков (95% ди) | Значение R. | |
Інсульт або системна емболія* | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | <0,0001 |
Ішемічний чи неуточнений інсульт | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | |
Геморагічний інсульт | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | |
Системна емболія | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | |
Інсульт, системна емболія, інфаркт міокарда або смерть від захворювання судин* † | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 |
Інфаркт міокарда | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | |
Смерть від захворювання судин | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | |
Загальна смертність † | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068 |
* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробленої таким чином, щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні.
† Вторинна кінцева точка.
Статистично достовірна різниця у частоті сильних кровотеч при застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти була відсутня (див. таблицю 7).
Таблиця 7
Випадки кровотечі у пацієнтів з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні AVERROES
Апіксабан N = 2798 n (%/рік) | Ацетилсаліци-лова кислота N = 2780 n (%/рік) | Співвідношення ризиків (95% ДІ) | Значення р | |
Сильні | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716 |
Летальні, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | ||
Внутрішньочерепні, n | 11 (0,34) | 11 (0,35) | ||
Сильні + КВНК † | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144 |
Усі випадки | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; 1,53) | 0,0017 |
*Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).
† Клінічно важлива несильна кровотеча.
Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл).
Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для лікування ТГВ та/або ТЕЛА (AMPLIFY) та розширених можливостей препарату у профілактиці рецидивів ТГВ та/або ТЕЛА після 6-12 місяців лікування ТГВ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими подвійними сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах, що проводилися за участю пацієнтів із симптоматичним проксимальним ТГВ або симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним комітетом на основі замаскованих даних.
Дослідження AMPLIFY.
У дослідженні AMPLIFY 5 395 пацієнтів були рандомізовані у: групу лікування апіксабаном перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців, групу лікування еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) ³ 2 та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНС: 2,0-3,0) перорально протягом 6 місяців.
Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8% рандомізованих пацієнтів спостерігалися неспровоковані явища ВТЕ.
У пацієнтів, які увійшли до групи лікування варфарином, середній відсоток часу перебування у терапевтичному діапазоні показника МНС 2,0-3,0 становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення рецидивуючої симптоматичної ВТЕ або летальних випадків, пов'язаних з ВТЕ, при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю по відношенню до середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та еноксапарину/варфарину становило 0,79 (95% ДІ 0,39; 1,61).
У цьому дослідженні було показано, що апіксабан не поступається еноксапарину/варфарину за такою комбінованою первинною точкою, як класифікована рецидивуюча симптоматична ВТЕ (ТГВ або ТЕЛА без летальних наслідків) чи летальний наслідок, пов'язаний з ВТЕ (див. таблицю 8).
Таблиця 8
Результати визначення ефективності у дослідженні AMPLIFY
Апіксабан N=2609 n (%) | Еноксапарин /Варфарин N=2635 n (%) | Відносний ризик (95% ДІ) | |
|---|---|---|---|
ВТЕ або летальний наслідок, пов'язаний з ВТЕ | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; 1,18)* |
ТГВ | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
ТЕЛА | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
Летальний наслідок, пов'язаний з ВТЕ | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
Летальний наслідок, пов'язаний з ВТЕ або з будь-якими іншими причинами | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; 1,08) |
Летальний наслідок, пов'язаний з ВТЕ або серцево-судинними порушеннями | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; 1,11) |
ВТЕ, летальний наслідок, пов'язаний з ВТЕ, або значна кровотеча | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; 0,83) |
* Не поступається еноксапарину/варфарину (значення p <0,0001).
Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікування ВТЕ була порівнянною у пацієнтів, які одержували препарат з метою лікування ТЕЛА [відносний ризик 0,9; 95% ДІ (0,5, 1,6)] та ТГВ [відносний ризик 0,8; 95% ДІ (0,5, 1,3)]. Ефективність для різних підгруп, у тому числі класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, величиною показника ТЕЛА, місцем розташування тромбу ТГВ, а також попереднім застосуванням парентерального гепарину, у цілому була подібною.
Основною первинною кінцевою точкою для аналізу безпеки була кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично вагомі переваги порівняно з еноксапарином/варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки [відносний ризик 0,31, 95% ДІ (0,17, 0,55), величина P <0,0001] (див. Таблицю 9).
Таблиця 9
Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY
Апіксабан N=2676 n (%) | Еноксапарин /варфарин N=2689 n (%) | Відносний ризик (95% ДІ) | |
|---|---|---|---|
Значна | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) |
Значна + КВНК | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) |
Незначна | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) |
Усі види | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) |
Втановлена значна кровотеча та КВНК у будь-якій анатомічній ділянці, як правило, були меншими у групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину/варфарину. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча відзначалася у 6 пацієнтів (0,2%), яким застосовували апіксабан, та у 17 пацієнтів (0,6%), які приймали еноксапарин/варфарин.
Дослідження AMPLIFY-EXT.
У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном по 2,5 мг двічі на добу перорально, в групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протягом 6-12 місяців. З них 836 пацієнтів (33,7%) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідження AMPLIFY-EXT. Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.
У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою, як симптоматична рецидивуюча ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 10).
Таблиця 10
Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT
Апіксабан | Апіксабан | Плацебо | Відносний ризик (95% ДІ) | ||
|---|---|---|---|---|---|
2,5 мг (N=840) | 5,0 мг (N=813) | (N=829) | апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо | апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо | |
n (%) | |||||
Летальний наслідок через рецидив ВТЕ або з будь-яких причин | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 (0,15; 0,40) ¥ | 0,19 (0,11; 0,33) ¥ |
ВТЕ * | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | ||
ТЕЛА* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | ||
Летальний наслідок з будь-яких причин | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | ||
Летальний наслідок, пов'язаний з рецидивом ВТЕ або з ВТЕ | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 (0,11, 0,33) | 0,20 (0,11; 0,34) |
Летальний наслідок, пов'язаний з рецидивом ВТЕ або серцево-судинними порушеннями | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 (0,10; 0,32) | 0,19 (0,11; 0,33) |
ТГВ † без летального наслідку | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 (0,05; 0,26) | 0,15 (0,07; 0,32) |
ТЕЛА † без летального наслідку | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 (0,22; 1,21) | 0,27 (0,09; 0,80) |
Летальний наслідок, пов'язаний з ВТЕ | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 (0,06; 1,37) | 0,45 (0,12; 1,71) |
¥ Значення p <0,0001.
* Для пацієнтів, у яких спостерігалося більше одного явища – складового комплексної кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо у учасника дослідження спостерігалося спочатку ВТЕ, а потім – ТЕЛА, до звіту вносили лише ВТЕ).
† У окремих осіб могло спостерігатися виникнення більше одного явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях.
Ефективність апіксабану для профілактики рецидиву ВТЕ залишалася стабільною у різних підгрупах, у тому числі класифікованих за такими ознаками, як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.
Первинною кінцевою точкою безпечності була значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженні частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було виявлено статистично вагомої різниці за частотою виникнення значних, незначних кровотеч, КВНК та усіх кровотеч між групами застосування апіксабану по 2,5 мг двічі на добу та плацебо (див. таблицю 11).
Таблиця 11
Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY-EXT
Апіксабан | Апіксабан | Плацебо | Відносний ризик (95% ДІ) | ||
|---|---|---|---|---|---|
2,5 мг (N=840) | 5,0 мг (N=811) | (N=826) | апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо | апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо | |
n (%) | |||||
Значна | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 (0,09; 2,64) | 0,25 (0,03; 2,24) |
Значна + КВНК | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 (0,69; 2,10) | 1,62 (0,96; 2,73) |
Незначна | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 (0,91; 1,75) | 1,70 (1,25; 2,31) |
Усі види | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 (0,93; 1,65) | 1,65 (1,26; 2,16) |
Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, у жодного з пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, та у 1 пацієнта (0,1%), який приймав плацебо.
Діти.
Європейське агентство з оцінки лікарських препаратів відтермінувало обов'язкове надання результатів досліджень застосування препарату Еліквіс за участю пацієнтів, що належать до однієї або більше підгруп пацієнтів дитячого віку з венозною або артеріальною тромбоемболією (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50%. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (C max ) препарату досягається через 3-4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або C max апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею чи без їжі.
При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерне всмоктування, обмежене розчинністю, та знижена біодоступність. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька або помірна варіабельність, що відображається внутрішньою варіабельністю в одного учасника в межах ~20% коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками в межах ~30% КВ.
Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг, суспендованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна з експозицією після перорального застосування 2 цільних таблеток по 5 мг. Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники C max і AUC були нижчими на 20 % і 16 % відповідно порівняно із застосуванням 2 цільних таблеток по 5 мг.
Зниження експозиції не вважається клінічно значущим.
Після застосування подрібненої таблетки апіксабану по 5 мг, суспендованої в 60 мл 5 % водного розчину декстрози, і введеної через назогастральний зонд, експозиція була подібна до експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях за участю здорових людей, яким перорально застосовували одну таблетку апіксабану по 5 мг.
Враховуючи прогнозований фармакокінетичний профіль апіксабану, що має пропорційну залежність від дози, результати проведених досліджень із вивчення біодоступності застосовні до нижчих доз апіксабану.
Розподіл.
Зв'язування з білками плазми у людей становить приблизно 87%. Об'єм розподілу становить приблизно 21 літр.
Біотрансформація та виведення.
Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25% введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27% загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.
Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.
Основними шляхами біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання 3-оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов'язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних метаболітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, Р-gp та білка резистентності раку молочної залози.
Порушення функції нирок.
Порушення функції нирок не впливало на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функцій нирок. У осіб з легким (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрація апіксабану у плазмі порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16%, 29% та 44% відповідно. Порушення функції нирок не мало вираженого впливу на взаємозв'язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха.
Порушення функції печінки.
У дослідженні, де 8 учасників з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда–П'ю з індексом 5 (n = 6) та 6 (n = 2)) та 8 учасників з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П'ю з індексом 7 (n=6) та 8 (n=2)) порівнювали з 16 здоровими учасниками з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності порушення функції печінки. Зміни в активності щодо пригнічення фактора Ха та у міжнародному нормалізованому співвідношенні були порівнянними у здорових добровольців та пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки.
Пацієнти літнього віку.
У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі крові порівняно з більш молодими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32% та без зміни C max.
Стать.
Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18% вищим, ніж у чоловіків.
Етнічне походження та расова приналежність.
Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного серед пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази.
Маса тіла.
Якщо порівнювати експозицію апіксабану у осіб з різною масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30% порівняно з такою при нормальній масі (65-85 кг), а для маси нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30%.
Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв'язок.
Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення активності фактора Ха описує лінійна модель. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрів, виявлені у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками здорових добровольців.
Клінічні характеристики.
П оказання.
Профілактика венозної тромбоемболії у дорослих пацієнтів, які перенесли планову операцію з протезування колінного або кульшового суглоба.
Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які мають один або кілька факторів ризику, таких як наявність у анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (інформація стосовно пацієнтів, які страждають на ТЕЛА, з нестабільною гемодинамікою наведена у розділі «Особливості застосування»).
Протипоказання.
Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого допоміжного компонента.
Клінічно значуща активна кровотеча.
Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі.
Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі (наприклад наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені внутрішньохребтові або внутрішньочерепні судинні аномалії).
Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, ривароксабан, дабігатран тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або введення нефракціонованого гепарину у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Інгібітори CYP3A4 та Р-gp.
Одночасне застосування апіксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на день), який є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-gp, призводило до 2-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-разового збільшення середньої C max апіксабану.
Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами CYP3A4 та Р-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).
Очікується, що активні речовини, які не вважаються потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp (наприклад дилтіазем, напроксен, аміодарон, верапаміл, квінідин), будуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на день), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором Р-gp, призводив до 1,4-разового збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої C max апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором Р-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат призводив до 1,5-разового збільшення середньої AUC та 1,6-разового збільшення середньої C max апіксабану. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасному призначенні з малопотужними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-gp.
Індуктори CYP3A4 та Р-gp.
Одночасне застосування апіксабану та рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та Р-gp) призводило до зниження середніх AUC та C max апіксабану приблизно на 54% та 42% відповідно. Одночасне застосування апіксабану та інших потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та Р-gp (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна у разі його одночасного застосування з подібними препаратами. Однак для профілактики ВТЕ під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА пацієнтам, які одночасно застосовують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застосовувати з обережністю.
Апіксабан не рекомендований для лікування ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів, яким одночасно застосовують системне лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективність може бути порушена (див. розділ «Особливості застосування»).
Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів та НПЗП.
У зв'язку зі зростанням ризику кровотечі одночасне застосування пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався адитивний ефект на активність фактора анти-Ха.
При одночасному застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти (325 мг 1 раз на день) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутні.
Одночасне застосування апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на день) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю та 162 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на день, або із прасугрелем (початкова доза – 60 мг, наступне дозування – 10 мг 1 раз на добу) у дослідженнях І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або додаткового інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антитромбоцитарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНС та аЧТЧ) узгоджувалось з ефектами апіксабану як монотерапії.
Напроксен (500 мг), який є інгібітором Р-gp, призводив до 1,5-разового збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C max апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне застосування напроксену та апіксабану не змінювало ефекту напроксену щодо агрегації тромбоцитів, обумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на це, у окремих осіб може розвиватись більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних препаратів та апіксабану. Еліквіс слід з обережністю застосовувати у поєднанні з НПЗП (у тому числі з ацетилсаліциловою кислотою), оскільки ці лікарські засоби зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі. У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з гострим коронарним синдромом спостерігалося значне підвищення ризику виникнення кровотечі при застосуванні комбінації трьох препаратів: апіксабану, ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасно з препаратом Еліквіс не рекомендовано призначати препарати, застосування яких пов'язують із серйозними кровотечами, а саме: тромболітичні препарати, антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тієнопіридини (наприклад клопідогрель), дипіридамол, декстран, сульфінпіразон.
Інші супутні препарати.
При одночасному застосуванні апіксабану та атенололу або фамотидину клінічно виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалися. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 100 мг атенололу не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому двох лікарських засобів одночасно середні значення AUC та C max апіксабану були нижчими на 15% та 18% відповідно порівняно із застосуванням у монотерапії. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або C max апіксабану.
Вплив апіксабану на інші лікарські препарати.
Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього препарату на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації препарату у плазмі крові пацієнтів. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх препаратів, метаболізм яких відбувається за участю цих ферментів. Апіксабан не пригнічує значною мірою активність Р-gp.
Як описано нижче, у дослідженнях за участю здорових добровольців апіксабан не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу.
Дигоксин. Одночасне застосування апіксабану (20 мг 1 раз на добу) та дигоксину, який є субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або C max дигоксину. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, обумовлений Р-gp.
Напроксен. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або C max напроксену.
Атенолол. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу.
Активоване вугілля.
Застосування активованого вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Передозування»).
Особливості застосування.
Ризик кровотечі.
Як і у разі прийому інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають Еліквіс, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Препарат необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосування препарату Еліквіс слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозування»).
Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom ® (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Взаємодії з іншими лікарськими засобами, що впливають на згортання крові.
У зв'язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Застосування препарату Еліквіс одночасно з антитромбоцитарними препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту.
Після оперативного втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку комбінування такої терапії з апіксабаном слід ретельно зважити потенційну користь та ризики.
Під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти підвищувало ризик виникнення сильної кровотечі, пов'язаної з лікуванням апіксабаном, – з 1,8% на рік до 3,4% на рік, а ризик, пов'язаний з варфарином, – з 2,7% на рік до 4,6% на рік. У цьому клінічному дослідженні одночасне застосування подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1%).
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів групи високого ризику після перенесеного гострого коронарного синдрому, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру та отримували ацетилсаліцилову кислоту або комбінацію ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, застосування апіксабану супроводжувалось значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацією Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) – 5,13% на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04% на рік.
Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту.
Досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, що приймали апіксабан, надзвичайно обмежений.
Пацієнти зі штучним клапаном серця.
Безпека та ефективність препарату Еліквіс не досліджувались у пацієнтів, які мають штучний клапан серця з або без артеріальної фібриляції. Тому застосування апіксабану не рекомендується у цьому випадку.
Хірургічні втручання та інвазивні процедури.
Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур з помірним чи високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, для яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений, та процедур, для яких ризик розвитку кровотечі є неприйнятним.
Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції або інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, під час проведення яких будь-які можливі кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для цієї ділянки або легко контрольованими.
Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, необхідно вжити відповідних застережних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання.
Слід відновити лікування препаратом Еліквіс якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та було вжито належних заходів для забезпечення гемостазу (для кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Тимчасове припинення лікування препаратом.
Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв'язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікуванні, а у разі, коли лікування необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату.
Спінальна/епідуральна анестезія або пункція.
При застосуванні нейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії або проведенні спінальної чи епідуральної пункції пацієнти, які отримують лікування антитромбоцитарними препаратами з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, мають підвищений ризик утворення епідуральної або спінальної гематоми, яка може призвести до довготривалого або остаточного паралічу. Ризик виникнення цих явищ може збільшуватись через використання постійних катетерів у післяопераційному періоді або супутнє застосування лікарських препаратів, які впливають на процеси згортання крові. Постійний епідуральний або підоболонковий катетер необхідно видалити щонайменше за 5 годин до прийому першої дози препарату Еліквіс. Також ризик може збільшуватись внаслідок травматичної або неодноразової епідуральної або спинномозкової пункції. Необхідно постійно контролювати стан пацієнтів для виявлення симптомів неврологічних порушень (наприклад оніміння або слабкість у ногах, порушення функцій кишкового тракту або сечового міхура). Якщо у пацієнта з'являються ознаки неврологічних порушень, обов'язково слід невідкладно провести діагностику та лікування. Перед нейроаксіальним втручанням лікар повинен зважити потенційну користь та ризики для пацієнтів, які отримують антикоагулянти або будуть отримувати антикоагулянти з метою профілактики утворення тромбів.
Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з постійними підоболонковими або епідуральними катетерами відсутній. За потреби такого застосування препарату слід, ґрунтуючись на даних фармакокінетики, витримати інтервал між останнім прийомом апіксабану та видаленням катетера у 20-30 годин (тобто вдвічі більше періоду напіввиведення). Крім того, перед видаленням катетера необхідно пропустити щонайменше одну дозу апіксабану. Наступну дозу препарату можна застосовувати не раніше ніж через 5 годин після видалення катетера. Як і щодо усіх нових антикоагулянтних препаратів, досвід застосування апіксабану пацієнтам з нейроаксіальною блокадою обмежений. Тому застосування апіксабану цим пацієнтам потребує особливої обережності.
Пацієнти, які страждають на ТЕЛА, з нестабільною гемодинамікою або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії.
Еліквіс не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам, які страждають на тромбоемболію легеневої артерії та мають нестабільну гемодинаміку або можуть проходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.
Пацієнти з активним раком.
Ефективність та безпека апіксабану у лікуванні ТГВ, лікуванні ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) для пацієнтів з активним раком не встановлені.
Пацієнти з порушенням функції нирок.
Деякі клінічні дані свідчать про те, що концентрація апіксабану у плазмі крові підвищена у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв), що може підвищувати ризик кровотеч. Для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕп), для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) хворі з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) та хворі з рівнем сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, повинні одержувати нижчу дозу апіксабану – 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосування»).
Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку.
З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).
Також препарат Еліквіс у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою для лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувати з обережністю через підвищення ризику кровотечі.
Маса тіла.
Знижена маса тіла (< 60 кг) підвищує ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з порушенням функції печінки
Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).
Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).
Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або В за Чайлдом–П'ю) (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза/ аспартатамінотрансфераза (АЛТ/АСТ) перевищують верхню межу норми у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіном, вищим за верхню межу норми в 1,5 або більше разів, не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.
Взаємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-gp).
Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікарські засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових чинників підвищення експозиції апіксабану (таких як тяжке порушення функції нирок).
Взаємодії з препаратами, які одночасно виступають індукторами CYP3A4 та P-gp.
Одночасне застосування препарату Еліквіс та потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцину, фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50%. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування апіксабану та потужних індукторів CYP3A4 та P-gp знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із застосуванням апіксабану як монотерапії.
Для пацієнтів, які одночасно отримують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, застосовують нижчезазначені рекомендації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):
- апіксабан слід застосовувати з обережністю для профілактики ВТЕ під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з НФП та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА;
- не слід застосовувати апіксабан для лікування ТГВ та ТЕЛА, оскільки його ефективність може бути порушена.
Хірургічне лікування перелому стегна.
Клінічні дослідження ефективності та безпеки застосування апіксабану пацієнтам, які проходять хірургічне лікування перелому стегна, не проводили. Таким чином, застосування препарату таким пацієнтам не рекомендоване.
Лабораторні показники.
Результати аналізів згортання крові (наприклад протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)) змінюються відповідно до очікувань згідно з механізмом дії апіксабану. Зміни, виявлені у результатах цих аналізів при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Інформація про допомiжнi речовини.
Еліквіс містить лактозу. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, саамською недостатністю лактази або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Даних про застосування апіксабану вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Апіксабан не рекомендовано призначати під час вагітності.
Період годування груддю . Наразі невідомо, чи виділяється апіксабан або його метаболіти з грудним молоком людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах, свідчить про виділення апіксабану у молоко. Неможливо виключити ризик для новонароджених та немовлят.
Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від лікування апіксабаном.
Вплив на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Еліквіс не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Спосіб застосування.
Препарат застосовують перорально. Еліквіс слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.
Для пацієнтів, які не можуть проковтнути цілі таблетки, таблетки препарату Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у воді, 5%-му водному розчині декстрози або у яблучному соку, а також можна змішати з яблучним пюре; після цього одразу застосувати препарат перорально (див. розділ «Фармакокінетика»). Також таблетки препарату Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у 60 мл води або 5%-му водному розчині декстрози і одразу ввести через назогастральний зонд (див. розділ «Фармакокінетика»).
Препарат Еліквіс у формі таблеток після подрібнення є стабільним у воді, 5%-му водному розчині декстрози, яблучному соку або яблучному пюре до 4 годин.
Дозування.
Профілактика венозної тромбоемболії у разі планового протезування колінного або кульшового суглоба.
Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день. Першу дозу слід прийняти через 12-24 години після операції.
Обираючи час для першого введення препарату в межах цього вікна, лікарі повинні враховувати потенційну користь від більш раннього початку введення антикоагулянтів для профілактики венозної тромбоемболії та потенційний ризик виникнення післяопераційної кровотечі.
Пацієнти, що перенесли операцію з метою заміни кульшового суглоба.
Рекомендована тривалість лікування становить 32-38 днів.
Пацієнти, що перенесли операцію з метою заміни колінного суглоба.
Рекомендована тривалість лікування становить 10-14 днів.
Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.
Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 5 мг перорально двічі на день.
Зниження дози.
Для пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома характеристиками з наступного переліку: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) – рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день.
Лікування слід проводити протягом тривалого періоду часу.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА .
Рекомендована доза препарату Еліквіс для лікування ТГВ та ТЕЛА становить 10 мг перорально двічі на день протягом перших 7 днів. Потім препарат застосовують у дозуванні 5 мг перорально двічі на день. Згідно з діючими медичними настановами, коротка тривалість лікування (щонайменше 3 місяці) повинна враховувати фактори ризику, що минають (наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммобілізація).
Рекомендована доза препарату Еліквіс для профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА становить 2,5 мг перорально двічі на добу. Якщо пацієнту показана профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА, дозу 2,5 мг двічі на добу слід починати приймати після завершення 6-місячного курсу лікування препаратом Еліквіс у дозі 5 мг двічі на добу або курсу лікування іншим антикоагулянтом, як зазначено у таблиці 12, наведеній нижче (також див. «Фармакодинаміка»).
Таблиця 12
Схема застосування | Максимальна добова доза | |
Лікування ТГВ або ТЕЛА | 10 мг двічі на добу протягом перших 7 днів | 20 мг |
з подальшим застосуванням дози 5 мг двічі на добу | 10 мг | |
Профілактика рецидиву ТГВ та/або ТЕЛА після завершення 6-місячного курсу лікування ТГВ або ТЕЛА | 2,5 мг двічі на добу | 5 мг |
Тривалість загального курсу лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки переваг лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Пропуск прийому дози.
Якщо прийом препарату було пропущено, пацієнтові слід негайно прийняти Еліквіс та продовжувати лікування у звичайному режимі двічі на день.
Заміна препаратів.
Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на лікування апіксабаном (і навпаки) можна проводити в момент прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ці лікарські засоби не слід застосовувати одночасно.
Переведення з лікування антагоністами вітаміну К на лікування препаратом Еліквіс.
При переведенні пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну К на лікування препаратом Еліквіс слід припинити застосування варфарину або іншого антагоніста вітаміну К та розпочати лікування препаратом Еліквіс, коли міжнародне нормалізоване співвідношення становитиме < 2,0.
Переведення з лікування препаратом Еліквіс на лікування антагоністами вітаміну К.
Переводячи пацієнтів з лікування препаратом Еліквіс на лікування антагоністом вітаміну К, слід продовжувати прийом Еліквісу щонайменш протягом 2 днів після призначення антагоніста вітаміну К. Після двох днів одночасного прийому апіксабану та антагоніста вітаміну К перед прийомом наступної дози Еліквісу визначають міжнародне нормалізоване співвідношення. Комбіноване лікування Еліквісом та антагоністом вітаміну К продовжують, доки міжнародне нормалізоване співвідношення не досягне рівнів ≥ 2,0.
Порушення функції нирок .
Для лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) застосовують нижченаведені рекомендації (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»):
- для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕп), для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю;
- для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) слід застосовувати нижчу дозу апіксабану – по 2,5 мг двічі на добу.
Пацієнти з рівнем сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у комплексі з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, також повинні одержувати нижчу дозу апіксабану – по 2,5 мг двічі на добу.
Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Порушення функції печінки .
Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).
Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки (клас А або В за класифікацією Чайлда–П'ю); такі пацієнти не потребують корекції дози препарату (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМН в 1,5 і більше разів) не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Перед початком лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.
Маса тіл а.
Профілактика венозної тромбоемболії під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Стать.
Немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку.
Профілактика венозної тромбоемболії під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Кардіоверсія (неклапанна фібриляція передсердь).
Пацієнти можуть продовжувати отримувати лікування апіксабаном під час проведення процедури кардіоверсії.
Діти.
Ефективність та безпека застосування препарату Еліквіс дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.
Передозування.
Відомого антидоту до препарату Еліквіс не існує. Передозування апіксабану може призвести до зростання ризику виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу або переливання свіжої замороженої плазми.
У ході контрольованих клінічних досліджень пероральне застосування апіксабану здоровим добровольцям в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг двічі на день протягом 7 днів або 50 мг 1 раз на день протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих небажаних явищ.
У здорових добровольців застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50% та 27% відповідно і не впливало на C max препарату. Застосування активованого вугілля через 2 або 6 годин після прийому апіксабану призводило до зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години відповідно. Таким чином, застосування активованого вугілля може бути корисним для лікування передозування апіксабану або випадкового прийому цього препарату.
Якщо кровотечу, що становить небезпеку для життя, неможливо зупинити за допомогою описаних вище заходів, можна розглянути варіант введення концентратів факторів протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора VIIа. Оборотність фармакодинамічних ефектів препарату Еліквіс, підтверджена змінами в аналізі утворення тромбіну, була очевидна наприкінці інфузії та досягала вихідних значень у здорових людей протягом 4 годин після початку 30-хвилинної інфузії концентрату 4 факторів протромбінового комплексу. Однак, клінічний досвід з використання концентрату 4 факторів протромбінового комплексу для усунення кровотечі у осіб, які отримували препарат Еліквіс, відсутній. Досвід застосування рекомбінантного фактора VIIa для лікування осіб, що отримують апіксабан, наразі відсутній. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від нормалізації кровотечі.
У разі значної кровотечі необхідно розглянути можливість консультації лікаря-гематолога.
При однократному застосуванні 5 мг апіксабану перорально гемодіаліз знижував AUC апіксабану на 14% у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозування апіксабану.
Побічні реакції.
Безпеку апіксабану досліджували у ході 7 клінічних випробувань фази III за участю понад 21 000 пацієнтів: понад 5 000 пацієнтів у дослідженнях ВТЕп, понад 11 000 пацієнтів у дослідженнях НФП та понад 4 000 пацієнтів у дослідженнях лікування ВТЕ (ВТЕл); середня загальна тривалість застосування становила 20 днів, 1,7 року і 221 день відповідно (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Частими небажаними реакціями були кровотеча, контузія, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та частота, класифіковані за показаннями, наведені у таблиці 13).
У ході досліджень ВТЕп в цілому у 11% пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, спостерігались побічні реакції. Загальна частота побічних реакцій, пов'язаних з кровотечами, у дослідженнях з порівняння апіксабану та еноксапарину становила 10% у групі апіксабану.
У дослідженнях НФП загальна частота небажаних реакцій, пов'язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 24,3% у дослідженні порівняння апіксабану з варфарином та 9,6% у дослідженні порівняння апіксабану з аспірином. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином частота значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (Міжнародне товариство з проблем тромбозу та гемостазу) (у тому числі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, а також прямої кишки) у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,76%/рік. Частота значних внутрішньоочних кровотеч за класифікацією ISTH у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,18%/рік.
У дослідженнях ВТЕл загальна частота побічних реакцій, пов'язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 15,6% у дослідженні порівняння апіксабану з еноксапарином/варфари-ном та 13,3% у дослідженні порівняння апіксабану з плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).
У таблиці 13 наведено небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату для профілактики венозної тромбоемболії, неклапанної фібриляції передсердь, для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих, за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо встановити, виходячи з наявної інформації).
Таблиця 13
Небажані реакції | ВТЕп | НФП з одним або декількома факторами ризику | ВТЕл | |
Розлади з боку крові та лімфатичної системи | ||||
Анемія | Часто | - | - | |
Тромбоцитопенія | Нечасто | - | - | |
Розлади імунітету | ||||
Гіперчутливість, алергічний набряк та анафілаксія | Рідко | Нечасто | - | |
Свербіж | Нечасто | Нечасто | Нечасто * | |
Розлади з боку нервової системи | ||||
Крововилив у мозок | - | Нечасто | Рідко | |
Розлади з боку органів зору | ||||
Крововилив у око (включаючи кон'юнктивальну геморагію) | Рідко | Часто | Нечасто | |
Розлади з боку судинної системи | ||||
Кровотечі, гематома | Часто | Часто | Часто | |
Гіпотонія (у тому числі гіпотонія під час виконання процедур) | Нечасто | - | - | |
Внутрішньочеревна кровотеча | - | Нечасто | - | |
Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння | ||||
Кровотеча з носа | Нечасто | Часто | Часто | |
Кровохаркання | Рідко | Нечасто | Нечасто | |
Кровотечі з дихальних шляхів | - | Рідко | Рідко | |
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | ||||
Нудота | Часто | - | - | |
Шлунково-кишкова кровотеча | Нечасто | Часто | Часто | |
Гематохезія | Нечасто | Нечасто | Нечасто | |
Гемороїдальні кровотечі, кровотечі у ротовій порожнині | - | Нечасто | - | |
Кровотеча з прямої кишки, кровотеча з ясен | Рідко | Часто | Часто | |
Кровотеча у заочеревинний простір | - | Рідко | - | |
Розлади з боку гепатобіліарної системи | ||||
Підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівнів аспартатамінотрансферази, гамма-глутамілтрансферази, відхилення у результатах печінкових проб, підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення рівня білірубіну крові | Нечасто | - | - | |
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин | ||||
Висип на шкірі | - | Нечасто | - | |
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини | ||||
Крововилив у м'язи | Рідко | - | - | |
Розлади нирок та сечовидільної системи | ||||
Гематурія | Нечасто | Часто | Часто | |
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз | ||||
Патологічні вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатевого тракту | - | Нечасто | Нечасто | |
Розлади загального характеру та реакції у місці введення препарату | ||||
Кровотеча у місці введення препарату | - | Нечасто | - | |
Лабораторні дослідження | ||||
Позитивний результат тесту на приховану кров | - | Нечасто | Нечасто | |
Травми, отруєння та ускладнення процедур | ||||
Синці | Часто | Часто | Часто | |
Травматична кровотеча, кровотеча після проведення медичної процедури, кровотеча з місця хірургічного розрізу | - | Нечасто | Нечасто | |
Кров'янисті виділення з рани після медичної процедури (включаючи гематому після медичної процедури, кровотечу з післяопераційної рани, гематому в місці проколу судини та кровотечу з місця встановлення катетера), кровотеча з місця хірургічного розрізу (включаючи гематому у місці хірургічного розрізу), оперативна кровотеча | Нечасто | - | - | |
*- У дослідженні CV185057 (довгострокова профілактика ВТЕ) випадки генералізованого свербежу не спостерігалися
Застосування препарату Еліквіс може бути пов'язане зі збільшенням ризику прихованої або явної кровотечі з будь-якої тканини або органа, що може призвести до постгеморагічної анемії. Симптоми та їх тяжкість будуть змінюватись залежно від локалізації та вираженості або масштабів кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).
Звітування про підозрювані побічні реакції.
Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками, пов'язаними із застосуванням лікарського засобу. Просимо медичних працівників звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Не потребує спеціальних умов зберігання.
Упаковка.
Таблетки по 2,5 мг, по 10 таблеток у блістері. По 2 блістери у пачці з картону.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробники.
- Брістол-Майєрс Сквібб Менюфекчуринг Компані / Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company.
- Брістол-Майєрс Сквібб Компані / Bristol-Myers Squibb Company.
- Брістол Майєрс Сквібб С.р.л / Bristol Myers Squibb Srl
Місцезнаходження виробників та їхні адреси місць провадження діяльності.
- Стейт Роуд №3, Км 77.5 Хумакао, 00791, Пуерто Ріко, США / State Road #3, Km 77.5 Humacao, 00791, Puerto Rico, USA.
- 4601 Хайвей 62 Іст, Маунт Вернон, Індіана 47620, США / 4601 Highway 62 East, Mount Vernon, IN 47620, USA.
- Лок.Фонтана дель Керасо - 03012 Анагні (ФР), Італія / Loc. Fontana del Ceraso - 03012 Anagni (FR), Italy.
АПИКСАБАН
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа