ЭПИРУБИЦИН «ЭБЕВЕ» конц. для приготовления инф. р-ра 10 мг фл. 5 мл №1

Для медицинского использования лекарственного продукта

Эпирубицин "Эбез"

(Epirubicin «ebewe»)

Хранилище:

Активное вещество: эпирубицин;

1 мл концентрата содержит 2 мг гидрохлорида эпирубицина;

Эксципиенты: хлорид натрия, соляная кислота разбавлена, вода для инъекции.

Дозировка формы. Сконцентрируйтесь на инфузионном растворе.

Основные физико -химические свойства: прозрачный красный раствор, который не содержит частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые агенты. Антрациклины и связанные с ними соединения.

ATH CODE L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эпирубицин является активным веществом группы антрациклина. Фармакодинамика аналогична другим антрациклинам-цитостатике; Антимикробные свойства не используются. Эпирубицин оказывает негативное влияние на все фазы клеточного цикла и наиболее активен в фазах S и G2 клеточного цикла. После интеркаляции между парами оснований ДНК эпирубицин стабилизирует комплекс топоизомеразы
II-ДНК и приводит к необратимому разрыву нитей ДНК.

Фармакокинетика.

После IV введение (40-100 мг/м ² ) Кривая экскреции эпирубицина из плазмы крови является трехфазой: TSP:
3-4,8 минуты; t½ß: 1,1-2,6 часа; T½G (терминальный период полураспада): 18-45 часов.

Эпирубицин имеет большой объем распределения (32-46 л/кг). Плазменный зазор составляет 40-75 л/ч. В случае нарушения функции печени плазменный клиренс уменьшается.

Эпирубицин интенсивно является биотранским в печени в эпирубициноле (13-о-эпирубицин), глюкурониды эпиябицина и эпирубицинол и агликоны. 4'-O-GlucuroNidation отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснить более быстрое устранение эпирубицина и его уменьшенную токсичность. Уровни основного метаболита, эпирубицинола, в плазме крови (производное 13-ОН-эпирубицина), соответственно ниже и фактически параллельно уровням неизменного активного вещества.

Билиарная экскреция эпирубицина и его метаболитов составляет приблизительно 35 % дозы. Вывод 11-15 % эпирубицина и его метаболитов происходит в основном по почках; Приблизительно 5-7 % выделяются по почках без изменений.

При внутримочевидном введении эпирубицина для лечения рака поверхностного мочевого пузыря опухолевая ткань поглощается количеством эпирубицина в 2-10 раз больше, чем здоровые ткани.

Клинические характеристики.

Индикация.

Эпирубицин предназначен для лечения широкого спектра опухолей, включая:

• рак молочной железы;

• злокачественные лимфомы;

• саркома мягких тканей;

• рак желудка;

• рак печени;

• панкреатический рак;

• рак прямой кишки;

• рак зоны шейки матки;

• рак легких;

• рак яичников;

• Лейкемия.

Внутреннее введение эпирубицина показано при лечении рака поверхности мочевого пузыря (рак переходных клеток, карцинома in situ ) и для профилактики рецидива после трансретральной резекции.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к эпирубицину или любой другой компонент препарата, к другим антрациклинам и антракедионам.

Выражено воспаление слизистой оболочки полости рта и/или желудочно -кишечного тракта.

Терапия эпирубицином противопоказана пациентам с активной депрессией функции костного мозга из -за предыдущих курсов лечения с другими противоопухолевыми агентами или лучевой терапией, а также пациентов, которые уже получали лечение с максимальными кумулятивными дозами эпирубицина и/или других антрациклинов (например, доксорубицин.

Нарушенная функция сердца, включая историю, а именно, прогрессирующую сердечную недостаточность, недостаточность миокарда степени (бездействующая недостаточность), тяжелая аритмия и расстройства проводимости с серьезными гемодинамическими расстройствами, острой воспалительной болезнью сердца, нестабильной стенокардией миокардиальной инфукции в истории III и IV, недостаточности сердечной недостаточности, сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия. миокардиопатия. Препарат противопоказан у пациентов с тяжелой кардиопатией, присутствующей или в настоящее время, пациенты с тяжелой функцией печени и в присутствии генерализованной инфекции.

Препарат противопоказан у пациентов с постоянной миелосупрессией, недавно передаваемым инфарктом миокарда, тяжелой аритмией, нестабильной стенокардией и миокардиопатией.

Предварительная обработка с максимальными общими дозами эпирубицина и/или антрацен.

В сочетании с вакциной вакцины с желтой лихорадкой.

Внутреннее введение противопоказано у пациентов с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухоли, которая прорастает мышечный слой мочевого пузыря, воспаление мочевого пузыря и пациентов с гематурией. Особое внимание необходимо в случае сложности в катетеризации (в частности, обструкции уретрала, вызванной значительным внутриморальным новообразованием).

Специальные меры безопасности.

Примечание для медицинского персонала.

Инфузионное решение должно быть подготовлено специально обученным персоналом в асептических условиях. Беременным работникам здравоохранения запрещено работать с препаратом.

При приготовлении решения вы должны носить соответствующую защитную одежду (одноразовые перчатки, очки, рабочая халата и маска) в комнате, предназначенной для этой цели, в основном с надлежащей вентиляцией.

Рабочая зона должна быть адаптирована для растворения препарата (предпочтительно с помощью системы с потоком водорослей); Рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой пластиковой поглотительной бумагой.

Обязательно соблюдать правила использования и утилизации цитостатических агентов.

Все агенты, используемые при введении препарата или очистки, включая перчатки, должны собираться в одноразовых мешках с токсичными отходами для дальнейшего использования при высокой температуре.

Если вы садитесь на кожу, промойте пораженную область водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. Не тереть кожу кистью. Всегда вымывайте руки после удаления перчаток.

Все меры предосторожности должны быть приняты, чтобы препарат не попал в глаза. Если препарат попадает в глаза, промойте большим количеством воды и/или 0,9 % раствора хлорида натрия и обратитесь за медицинской помощью. Пострадавшие районы должны быть тщательно изучены специалистом.

В случае случайного загрязнения объектов раствором препарата их следует промывать 1 % раствором натрия гипохлорита, а затем с большим количеством воды.

Лечение эпирубицина должно выполняться только квалифицированными врачами, которые имеют опыт использования противоопухолевых препаратов.

Только для одного -время использования. Остается, чтобы распорядиться. Используйте только свежеприготовленные и прозрачные решения.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.

Эпирубицин может использоваться в сочетании с другими противоопухолом, но чрезвычайно важно никогда не смешивать его с этими препаратами в одном шприце, пациентов следует контролировать из -за вероятности сильных токсических эффектов. Адитативный токсический эффект оказывает особенно негативное влияние на костный мозг, другие органы гематопоэза и пищеварительный тракт. Использование эпирубицина в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксичными препаратами, а также совместимое использование кардиоактивных лекарств (например, блокаторы кальциевых каналов) требует тщательного контроля функции сердца на протяжении всего курса лечения.

Эпирубицин широко метаболизируется печенью. Ингибирование функции печени из -за сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Антрациклины, включая эпирубицин, должны использоваться в сочетании с другими кардиотоксичными препаратами, только если мониторинг сердечной функции пациента тщательно контролируется. Пациенты, которые используют антрациклин после прекращения терапии с другими кардиотоксическими препаратами, особенно лекарствами с длительной полуживой жизнью, такими как доверие, также могут быть в группе повышенного риска кардиотоксичности.

Период полураспада трастузумаба составляет приблизительно 28-38 дней, а препарат может быть в кровообращении до 27 недель. Таким образом, врачей следует избегать с помощью антрациклинной терапии в течение 27 недель после прекращения прерывания TraeStuzumab. Если к этому применяются антрациклины, рекомендуется контролировать функцию сердца.

Возможный нарушение гематопоэза в случае (предварительной) терапии с использованием лекарств, которые влияют на костный мозг (а именно: цитостатические препараты, сульфамид, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные агенты).

Взаимодействие эпирубицина с циметидином, декверапамилом, декразоксаном, доцетакселом, интерфероном α ₂ B, паклитаксел и хинина наблюдались:

• Введение дозы циметидина привело к увеличению площади на 50 % под кривой (AUC) эпирубицина, что остановило принимать циметидин в течение периода лечения эпирубицином;

• Дексверопамил может изменить фармакокинетику эпирубицина и, возможно, увеличить подавление функции костного мозга;

• Введение паклитаксела перед использованием эпирубицина «эбиде» может привести к увеличению концентраций в плазме в неизменном эпирубицине и его метаболитах, но последние не являются ни токсичными, ни активными. При применении таксонов (паклитаксел или доцетаксел) после подготовки эпирубицина «эбидена» изменений в ее фармакокинетике не наблюдались. Эта комбинация может использоваться с многоэтапным введением двух лекарств. Инфузия эпирубицина и паклитаксела должна проводиться с интервалом не менее 24 часов между использованием этих двух агентов;

^{? _} Пациенты, получающие комбинированную терапию антрациклинами и декразоксаном, могут чаще отмечать миелосупрессией;

• одно из исследований показало, что доцетаксел может увеличить концентрации метаболитов эпирубицина в плазме крови в случае прямого введения после эпирубицина;

• Совместимое назначение A2B-Interferon может привести к снижению как полураспада, так и полного очистка эпирубицина;

• Хинин может ускорить первоначальное распределение эпирубицина из крови в ткани и влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

Эпирубицин метаболизируется в основном в печени. Ингибирование функции печени из -за сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Пациентов, получающих эпирубицин, следует избегать живой вакцины. Убитые или инактивированные вакцины могут быть введены, но такие вакцины могут быть менее эффективными.

При одновременном использовании лекарств эпирубицина, которые вызывают задержку в экскреции мочевой кислоты (например, сульфонамиды, некоторые диуретики), может увеличить риск гиперурикемии.

Необходимо принять во внимание возможность тяжелых расстройств гематопоэза в (предварительно обработанных) препаратах, которые влияют на костное мозг (т.е. цитостатические агенты, сульфонамиды, хлорамэмпеникол, дифенилгиданетоин, производные амидопирина, антиретровирусные агенты).

Увеличение миелосупрессии возможно у пациентов, которые подвергались комбинированной антрациклиновой и декразоксанской терапии.

Особенности приложения.

Главная Информация.

Лечение должно проводиться исключительно под наблюдением квалифицированного врача, который имеет опыт использования противоопухолевых препаратов. Препарат следует выполнять строго в соответствии с инструкциями.

Пациенты должны быть восстановлены из острой токсичности (например, стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции) в результате предыдущей цитотоксической терапии до лечения эпирубицином.

Лечение высокими дозами эпирубицина (например,> 90 мг/м ² каждые 3-4 недели) вызывает побочные эффекты, которые обычно похожи на те, которые встречаются при использовании стандартных доз
(<90 мг/м ² каждые 3-4 недели) может увеличить тяжесть нейтропении и стоматита/слизистой оболочки.

Лечение высокими дозами эпирубицина требует особого внимания из -за возможности клинических осложнений из -за глубокой миелосупрессии.

Поверхности, загрязненные эпирубицином, следует удалить с помощью раствора гипохлорита натрия 10 %. Полученное изменение цвета указывает на окислительную инактивацию эпирубицина. Если кожа или слизистые оболочки попадают на кожу или слизистую оболочку, мыльница должна быть промыта.

Сердечная функция. Кардиотоксичность - это риск лечения антрациклинов и может проявляться в форме ранних (острых) или поздних (отсроченных) проявлений.

Раннее (т.е. острое) нарушение. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина в основном связаны с развитием синусовой тахикардии и/или изменений кривой электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения в сегменте ST-волне. Также зарегистрированы случаи, как преждевременное сокращение желудочков, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердные желудочковые и межпредвзятые блокады. Такие эффекты, как правило, не являются предпосылкой для дальнейшего развития медленной кардиотоксичности, они редко клинически значимы и не должны рассматриваться как признаки прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (т.е. медленные) нарушения. Медленная кардиотоксичность обычно развивается на последней стадии курса лечения эпирубицином или через 2-3 месяца после окончания терапии, но также сообщалось о сообщениях о его более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (LVEF) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (CHF), такой как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асциты, плеурурия.

Застойная сердечная недостаточность с угрозой жизни является наиболее серьезной формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отражает токсичность препарата, который ограничивает совокупную дозу.

Риск застойной сердечной недостаточности быстро увеличивается у пациентов, которые используют более высокие кумулятивные дозы эпирубицина более 900 мг/м ² ; Только осторожность должна быть превышена с такой кумулятивной дозой.

Пациенты должны быть оценены до лечения эпирубицином и тщательно контролируются при лечении, чтобы минимизировать риск серьезной сердечной недостаточности.

Риск может быть снижен при регулярном мониторинге фракции выброса левого желудочка во время лечения с помощью быстрого прекращения эпирубицина при первых признаках нарушения функции. Правильный способ повторно оценить функцию сердца -оценить LVEF с использованием многоступенчатой ​​радиоизотопной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (эхокардиография). Рекомендуется рекомендовать сканирование или сканирование сердца и эхокарда, особенно для пациентов с факторами риска, которые увеличивают вероятность кардиотоксичности. LVEF должен быть определен с помощью MUGA или Echocardiography, особенно при использовании более высоких кумулятивных доз антрациклина. Техника, используемая для оценки в дальнейшем наблюдении, должна быть уместной.

Учитывая возможный риск кардиомиопатии, превышение совокупной дозы эпирубицина 900 мг/м ² должно быть с особой осторожностью.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, которые получали или одновременную одновременную эпирубицин-лучевую терапию средостейной области/перикарда, у пациентов, которые ранее получали другие антрациклины или антрацен. лекарства, которые могут ингибировать сократимость сердца или кардиотоксических препаратов (например, доверие) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий»); В области повышенного риска находятся пожилые пациенты.

Сердечная недостаточность (нью-йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA], класс II-IV) наблюдается у пациентов, которые подвергаются монотерапии трастузумаба или комбинации с антрациклинами, такими как эпирубицин. Он может варьироваться от умеренной до тяжелой и иметь смертельные последствия.

Трастузумаб и антрациклины, такие как эпирубицин, не должны использоваться в комбинации, если не будет тщательного мониторинга сердечной функции пациента во время хорошо контролируемых клинических испытаний пациента. Пациенты, которые ранее получали антрациклины, также подвергаются повышенному риску кардиотоксичности при использовании трастузумаба, хотя риск меньше, чем когда трастузумаб и антрациклин одновременно.

Поскольку указанный период полураспада трастузумаба составляет приблизительно 4-5 недель (28-38 дней), трастузумаб может находиться в кровообращении до 20-27 недель после его прекращения. Пацієнти, які отримують антрацикліни, наприклад епірубіцин, після припинення лікування трастузумабом, можуть знаходитися у підвищеній зоні ризику розвитку кардіотоксичності. Таким чином, лікарям, при можливості, слід уникати проведення терапії на основі антрацикліну протягом 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо застосовуються антрацикліни, наприклад епірубіцин, рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця пацієнта.

Якщо з'являються симптоми серцевої недостатності при застосуванні трастузумабу після лікування епірубіцином, необхідно застосовувати стандартні препарати.

Слід проводити особливо ретельний моніторинг серцевої функції пацієнтів, які одержують високі кумулятивні дози, а також пацієнтів, які входять до групи факторів ризику. Однак кардіотоксичність, пов'язана з епірубіцином, може розвиватися і при нижчих кумулятивних дозах, незалежно від того, присутні чи відсутні фактори ризику.

Імовірно, що токсичність епірубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів є адитивною.

Гематологічна токсичність. Як і інші цитотоксичні засоби, епірубіцин може спричиняти мієлосупресію. Гематологічний профіль слід оцінювати до початку і в ході кожного циклу лікування епірубіцином, включаючи диференціальний підрахунок лейкоцитів. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є переважним проявом гематологічної токсичності епірубіцину і найпоширенішим проявом гострої токсичності даного лікарського засобу, що обмежує дозу.

Зазвичай лейкопенія і нейтропенія проявляються у більш тяжкій формі при застосуванні високих доз, досягаючи у більшості випадків найнижчого рівня між 10-м і 14-м днями після введення цього лікарського препарату; вони зазвичай мають тимчасовий характер, причому рівень лейкоцитів і нейтрофілів у більшості випадків повертається до норми на 21-й день.

Також можуть спостерігатися тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії включають гарячку, інфекцію, сепсис/септицемію, септичний шок, крововилив, гіпоксію тканин або летальний наслідок.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз, із передлейкемічною фазою або без неї, спостерігається у пацієнтів, які одержували антрацикліни, зокрема епірубіцин. Вторинний лейкоз спостерігається частіше, якщо подібні лікарські препарати застосовують у комбінації з антинеопластичними засобами, що руйнують ДНК, у комбінації з променевою терапією, якщо проводилося інтенсивне попереднє лікування пацієнтів цитотоксичними препаратами або при підвищених дозах антрациклінів. Подібним видам лейкозу може передувати латентний період тривалістю від 1 до
3 років.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Епірубіцин чинить еметогенну дію. Вже на початку застосування діючої речовини може розвинутися мукозит/стоматит та, у тяжких випадках, за кілька днів може прогресувати до утворення виразок на слизовій оболонці. У більшості пацієнтів цей побічний ефект зникає на третьому тижні лікування.

Функція печінки. Основним шляхом виведення епірубіцину є гепатобіліарна система.

До початку і в процесі терапії епірубіцином рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні АЛТ, АСТ, лужної фосфатази і білірубіну) з метою виключення печінкової недостатності.

У пацієнтів із підвищеними печінковими рівнями (білірубіну та АСТ) спостерігається зменшення кліренсу препарату з подальшим зростанням загальної токсичності епірубіцину. Для таких пацієнтів рекомендують зменшення дози. Пацієнтам із порушеною функцією печінки не слід приймати епірубіцин.

Функція нирок. Слід регулярно перевіряти рівні креатиніну сироватки крові до початку і під час лікування. Пацієнтам із підвищеним рівнем креатиніну сироватки крові (> 5 мг/дл) необхідна корекція дози.

Реакції у місці введення. Флебосклероз може виникнути у результаті ін'єкції у судини невеликого розміру або повторних ін'єкцій в одну і ту ж саму вену. Дотримання рекомендованих методик введення сприяє мінімізації ризику розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін'єкції.

Екстравазація. Екстравазація епірубіцину у процесі внутрішньовенного введення може спричиняти місцеві больові відчуття, тяжкі пошкодження (утворення пухирів, тяжкий целюліт) і некроз тканини. При появі ознак екстравазації у ході внутрішньовенного введення епірубіцину слід негайно припинити інфузію цього лікарського засобу. Побічний ефект екстравазації можна попередити або зменшити за допомогою негайного застосування спеціальної терапії, наприклад, дексразоксаном (див. відповідні інструкції до застосування). Біль пацієнта можна полегшити шляхом охолодження місця ін'єкції з підтриманням охолодженого стану протягом 24 годин із застосуванням гіалуронової кислоти і ДМСО. За станом пацієнта слід вести особливо ретельне спостереження у подальшому, оскільки некроз тканин може розвиватися через кілька тижнів. Якщо відбувається екстравазація, слід проконсультуватися з пластичним хірургом щодо можливої резекції ураженої ділянки.

Інше. Як і у разі застосування інших цитотоксичних препаратів, при застосуванні епірубіцину були зареєстровані окремі випадки розвитку тромбофлебіту і тромбоемболії, включаючи легеневу емболію (у деяких випадках летальну).

Синдром лізису пухлини. Епірубіцин може спричинити гіперурикемію як результат екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини). Тому після початку лікування слід контролювати рівні у крові сечової кислоти, калію, кальцію фосфату і креатиніну. Поповнення втрати рідини, підлужування сечі і призначення алопуринолу для попередження гіперурикемії можуть зменшити імовірність ускладнень синдрому лізису пухлини.

Пригнічення імунітету/підвищена схильність до інфекцій . Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, у яких імунна система ослаблена хіміотерапевтичними засобами, включаючи епірубіцин, може призвести до тяжких або летальних інфекцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати введення живих вакцин пацієнтам, які приймають епірубіцин. Вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, однак такі вакцини можуть бути менш ефективними.

Вплив на репродуктивну систему. Епірубіцин може чинити генотоксичну дію. Чоловікам та жінкам, які приймають епірубіцин, слід користуватися відповідними контрацептивними засобами під час терапії та протягом 6 місяців після завершення терапії. Пацієнтам, які хочуть мати дітей, після завершення терапії рекомендується отримати генетичну консультацію (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Додаткові попередження та застереження щодо інших шляхів введення .

Внутрішньоміхурове введення. Введення епірубіцину може спричинити появу симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ніктурія, утруднення сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) та спазм сечового міхура. Особливу увагу слід звернути на проблеми катетеризації (наприклад, обструкція уретри при масивних інтравезикальних пухлинах).

Інтраартеріальне введення. Інтраартеріальне введення епірубіцину (транскатетерна емболізація артерій з метою локальної чи реґіонарної первинної гепатоцелюлярної карциноми чи метастазів у печінку) може спричинити (окрім загальнотоксичних проявів, якісно подібних до тих, що виникають після внутрішньовенного застосування епірубіцину) локальні або реґіонарні прояви у вигляді гастродуоденальних виразок (імовірно, пов'язаних із рефлюксом препарату в артерії шлунка) і звуження жовчних проток внаслідок спричиненого препаратом склерозуючого холангіту.

Цей шлях введення може призвести до великих некрозів перфузованих тканин.

Добавки. Цей лікарський засіб містить 0,154 ммоль (3,54 мг) натрію/мл. Цей факт слід брати до уваги в разі перебування пацієнтів на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Епірубіцин може спричинити забарвлення сечі у червоний колір протягом 1-2 діб після введення.

Термін придатності розчину для інфузій після розведення.

Хімічна та фізична стабільність готового розчину Епірубіцин «Ебеве», розведеного відповідним середовищем для інфузій (5 % розчином глюкози, 0,9 % розчином хлориду натрію) до одержання концентрацій 0,1 мг/мл та 1 мг/мл, була доведена протягом 28 днів при зберіганні у холодильнику.

У разі зберігання при кімнатній температурі ці розчини залишаються стійкими протягом 4 днів у місцях, захищених та незахищених від світла.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин не використовується одразу ж, за терміном та умовами його зберігання повинна стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину зазвичай не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, якщо тільки він не готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Для внутрішньоміхурового введення рекомендується використовувати розчини в дозі 30-80 мг епірубіцину на 50 мл фізіологічного розчину.

Ризик мікробної контамінації існує на всіх етапах виготовлення.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку можливість вагітності слід виключити, а протягом самого лікування жінки повинні користуватися ефективними засобами контрацепції.

Експериментальні дані, отримані на тваринах, дають підставу припускати, що при застосуванні вагітним епірубіцин може спричиняти ушкодження плода, тому його не можна застосовувати у період вагітності.

Якщо епірубіцин застосовувати у період вагітності або пацієнтка вагітніє під час застосування цього препарату, її слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода.

Немає жодних досліджень з участю вагітних жінок. Епірубіцин слід застосовувати у період вагітності, тільки якщо потенційна користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Чи екстрагується епірубіцин у грудне молоко, залишається невідомим. У зв'язку з тим, що багато препаратів, у тому числі й антрацикліни, проникають у грудне молоко, а також у зв'язку з можливістю серйозних побічних проявів, спричинених епірубіцином, у немовлят, яких годують груддю, жінкам слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.

Фертильність. Епірубіцин може спричинити пошкодження хромосом сперматозоїдів людини. Чоловіки, які отримують лікування епірубіцином, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції і, якщо це доречно і можливо, звернутися за порадою щодо збереження сперми у зв'язку з можливістю необоротного безпліддя, спричиненого терапією.

Епірубіцин може спричинити аменорею і передчасне настання менопаузи у жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводили.

Епірубіцин може спричиняти гострі напади нудоти та блювання, запаморочення, які можуть призводити до тимчасового порушення здатності керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Епірубіцин призначений тільки для внутрішньовенного або внутрішньоміхурового введення.

Внутрішньовенне введення.

Рекомендується вводити епірубіцин через катетер інфузійною системою вільним вливанням сольового розчину внутрішньовенно, переконавшись, що голка правильно введена у вену. При вливанні слід дотримуватися обережності з метою уникнення появи синців (див. розділ «Особливості застосування»). У разі появи синців слід негайно припинити інфузію.

Схема застосування при стандартному дозуванні.

При монотерапії Епірубіцином «Ебеве» рекомендована доза для дорослих становить
60-90 мг/м ² поверхні тіла. Епірубіцин слід вводити внутрішньовенно протягом 3-5 хвилин. Введення препарату слід повторити з інтервалами у 21 день відповідно до стану крові/кісткового мозку.

При розвитку токсичних ефектів, зокрема тяжкої нейтропенії/нейтропенічної пропасниці та тромбоцитопенії (які можуть зберігатися до 21-го дня), введення препарату відтерміновувати або знижувати подальші дози.

Схема застосування при призначенні високих доз.

Рак легенів.

При монотерапії у високих дозах епірубіцин для лікування карциноми легенів слід вводити відповідно до нижчезазначених схем:

При лікуванні у високих дозах епірубіцин можна вводити шляхом внутрішньовенних болюсних ін'єкцій тривалістю 3-5 хвилин або шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю до 30 хвилин.

Рак молочної залози.

Дози до 135 мг/м² (при монотерапії Епірубіцином «Ебеве») та до 120 мг/м² (при комбінованій терапії), що вводили кожні 3-4 тижні, були ефективними та добре переносилися пацієнтками з раком молочної залози.

При ад'ювантній хіміотерапії раку молочної залози на початкових стадіях з ураженням регіональних лімфатичних вузлів рекомендовані дози епірубіцину варіюють від 100 мг/м ² (одноразово у 1-й день курсу) до 120 мг/м ² (у розділених дозах у 1-й та 8-й дні курсу) в комбінації з циклофосфамідом і 5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном перорально. Курси повторювати з періодичністю у 3-4 тижні.

Препарат слід вводити шляхом внутрішньовенної болюсної ін'єкції протягом 5-10 хвилин або внутрішньовенної інфузії протягом не більше 30 хвилин.

Рекомендоване застосування нижчих доз (60-75 мг/м² або 105-120 мг/м² у схемах дозування для високих доз) пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попереднього лікування із застосуванням хіміотерапії та/або променевої терапії, пацієнтам літнього віку або з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. Загальну дозу на цикл можна розділити для прийому протягом
2-3 послідовних днів.

У таблиці нижче наведені загальні рекомендації щодо доз при монотерапії і комбінованій хіміотерапії різних пухлин:

Комбінована терапія.

Якщо епірубіцин застосовувати в комбінації з іншими цитостатичними засобами, дозу слід відповідно знижувати. Зазвичай застосовувані дози наведені в таблиці вище.

Порушення функція печінки.

Епірубіцин виводиться переважно гепатобіліарною системою. Дози для пацієнтів із порушеннями функцій печінки необхідно знижувати залежно від рівня білірубіну в сироватці крові таким чином:

Порушення функції нирок.

Оскільки ниркова екскреція епірубіцину незначна, зниження доз для пацієнтів із помірними порушеннями функцій нирок не потрібне. Проте корекція доз може бути необхідна для пацієнтів із рівнем креатиніну в сироватці крові понад 5 мг/дл.

Внутрішньоміхурове введення.

Епірубіцин може бути введений внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура та карциноми in situ . Епірубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово для лікування інвазивних пухлин, що проникли через стінку сечового міхура; у таких випадках ефективніша системна хіміотерапія або хірургічне втручання (див. розділ «Протипоказання»). Епірубіцин також успішно застосовують для внутрішньоміхурової профілактики рецидивів після трансуретральної резекції поверхневих пухлин сечового міхура.

Для лікування поверхневого раку сечового міхура рекомендують наступну схему, використовуючи таблицю розведення: 8 інстиляцій на тиждень в дозі 50 мг/50 мл (розведення фізіологічним розчином або дистильованою стерильною водою).

Якщо спостерігається місцева токсичність: рекомендують зменшення дози до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ : до 80 мг/50 мл (залежно від індивідуальної переносимості пацієнта).

Для профілактики: 4 введення на тиждень в дозі 50 мг/50 мл з подальшими 11 інстиляціями такої ж дози на місяць.

Спосіб застосування.

Епірубіцин «Ебеве» неефективний при пероральному прийомі і його не слід вводити внутрішньом'язово або інтратекально.

Внутрішньовенне застосування.

Внутрішньовенне введення повинно тривати протягом 5-10 хвилин через систему для внутрішньовенних інфузій. При цьому слід переконатися, що голка правильно введена у вену, причому флакон із 0,9 % розчином натрію хлориду повинен вже бути встановлений. Ця техніка знижує ризик екстравазації препарату та забезпечує можливість промивання вени 0,9 % розчином натрію хлориду наприкінці введення препарату. Витікання Епірубіцину «Ебеве» з вени протягом введення може призвести до ураження тканин і навіть до некрозу. Венозний склероз можливий у результаті ін'єкції у тонкі судини або при повторних ін'єкціях в одну і ту саму вену.

Внутрішньоміхурове застосування.

Розчин Епірубіцину «Ебеве», що вводиться через катетер, слід лишати у сечовому міхурі протягом 1 години, після чого пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур. Щоб уникнути невчасного розведення сечею, пацієнта необхідно проінструктувати про те, що йому не слід вживати рідину за 12 годин до інстиляції. У процесі інстиляції пацієнта необхідно час від часу перевертати з боку на бік для забезпечення більш рівномірного впливу розчину препарату на стінки сечового міхура.

Приготування розчину .

Епірубіцин «Ебеве» слід розводити 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Препарат слід використати протягом 24 годин після першого проколювання пробки флакона. Невикористаний розчин слід знищити.

При зберіганні розчину для ін'єкцій у холодильнику препарат може желатинізуватися. Відновлення консистенції відбувається через 2-4 години за умов кімнатної температури (15-25 ºС) і похитування флакона з розчином.

Таблиця розведення для розчинів, що використовують для інстиляції сечового міхура.

Діти. Ефективність і безпеку застосування препарату для лікування дітей не досліджували.

Передозування.

Гостре передозування епірубіцином може спричинити тяжку мієлосупресію протягом 10-14 днів (в основному лейкопенію і тромбоцитопенію), токсичні прояви з боку травного тракту (в основному мукозит) і серцеві ускладнення (гостру дегенерацію міокарда протягом 24 годин). Латентна серцева недостатність спостерігалась у разі застосування антрациклінів від декількох місяців (до 6 місяців) до декількох років після завершення лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтів слід ретельно обстежувати. Якщо з'являються симптоми серцевої недостатності, пацієнтів слід лікувати традиційними способами.

Лікування. Лікування симптоматичне; у разі розвитку тяжкої мієлосупресії слід провести загальні підтримуючі заходи, а саме ̶ переливання крові, прийом антибіотиків та ізолювати хворого в стерильну кімнату.

Епірубіцин не можна видалити за допомогою діалізу.

Побічні реакції.

Наступні побічні реакції спостерігалися під час лікування епірубіцином з такою частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (частоту не можна оцінити на підставі наявних даних).

Очікується, що у більш ніж 10 % пацієнтів, які проходять лікування, виникнуть побічні реакції. Найчастішими побічними реакціями є мієлосупресія, розлади травного тракту, анорексія, алопеція, інфекція.

Інфекції та інвазії. Часто: інфекція. Невідомо: септичний шок (може бути наслідком мієлосупресії), сепсис, пневмонія.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (у тому числі кісти та поліпи). Рідко: гострий лімфолейкоз, гостра мієлопоетична лейкемія, вторинний гострий мієлоїдний лейкоз з або без прелейкемічної фази у пацієнтів, які приймали епірубіцин у комбінації з антинеопластичними діючими речовинами, які спричиняють пошкодження ДНК. Такий лейкоз має короткий латентний період (1-3 роки).

З боку крові та лімфатичної системи. Дуже часто: мієлосупресія (лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, анемія та фебрильна нейтропенія). При терапії високими дозами розвивається оборотна тяжка нейтропенія (< 500 нейтрофілів/мм ³ протягом < 7 днів). Нечасто: тромбоцитопенія. Невідомо: кровотечі та гіпоксія тканин внаслідок мієлосупресії.

З боку імунної системи. Часто: алергічні реакції після внутрішньоміхурового введення. Нечасто: анафілаксія (анафілактичні/анафілактоїдні реакції із шоком або без нього, включаючи висипання, свербіж, пропасницю, озноб).

З боку обміну речовин та харчування . Часто: анорексія, зневоднення. Рідко: гіперурикемія.

З боку нервової системи . Рідко: запаморочення. Невідомо: головний біль.

З боку органів зору . Невідомо: кон'юнктивіт, кератит.

З боку серцевої системи. Рідко: застійна серцева недостатність (диспное, набряк, гепатомегалія, асцит, набряк легенів, плевральний випіт, ритм галопу), кардіотоксичність (зміни ЕКГ, аритмія, кардіоміопатія), вентрикулярна тахікардія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гіса, артеріальна гіпотензія.

З боку судинної системи . Часто: раптові припливи, флебосклероз. Нечасто: флебіт, тромбофлебіт. Невідомо: шок, тромбоемболічні події, зокрема емболія легеневої артерії (в окремих випадках – з летальним наслідком).

З боку шлунково-кишкового тракту . Часто: мукозит (зазвичай розвивається через
5-10 днів після початку лікування), езофагіт, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини, стоматит, нудота, блювання, діарея (яка може спричинити дегідратацію), біль у ділянці живота, виразковий стоматит, біль у роті, печіння слизової оболонки, кровотеча з рота та пігментація щік. Невідомо: ерозії, утворення виразок, біль або відчуття жару, кровотеча, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини . Дуже часто: алопеція (зустрічається у
60-90 % пацієнтів; у чоловіків супроводжується припиненням росту волосся на обличчі). Алопеція дозозалежна та у більшості випадків оборотна. Рідко: кропив'янка, локальні еритематозні реакції вздовж вени, що використовувалася для ін'єкції. Невідомо: локальна токсичність, висипання, свербіж, еритема, припливи, зміни в шкірі та нігтях (гіперпігментація), чутливість до світла, підвищена чутливість опроміненої шкіри (ретроспективна реакція на опромінення).

З боку нирок та сечових шляхів. Дуже часто: забарвлення сечі у червоний колір на 1-2 доби після введення препарату.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз . Рідко: аменорея, азооспермія.

Загальні порушення та стан місця введення . Часто: еритема в місці інфузії. Рідко: нездужання, астенія, гарячка, озноб, гіперпірексія. Невідомо: флебосклероз, місцевий біль, целюліт тяжкого ступеня, некроз тканин після випадкового паравенозного введення.

Лабораторні показники. Рідко: зміни рівнів трансаміназ. Невідомо: безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення. Часто: хімічний цистит, іноді геморагічний, спостерігався після внутрішньоміхурового застосування.

Після внутрішньоміхурового введення.

Оскільки невелика кількість активної речовини резорбується після внутрішньоміхурової інстиляції, тяжкі системні реакції на лікарські засоби, а також алергічні реакції спостерігаються дуже рідко.

Часто повідомлялося про місцеві реакції – відчуття печіння та почастішання сечовипускання (полакіурія). Повідомлялося про окремі випадки бактеріального або хімічного циститу (див. розділ «Особливості застосування»). Зазвичай ці побічні реакції є оборотними.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі від +2 до +8 °С.

Несумісність.

Епірубіцин «Ебеве» не слід змішувати з гепарином через їхню хімічну несумісність. При застосуванні епірубіцину в комбінації з іншими цитостатиками не слід змішувати їх в одному шприці. Крім цього, епірубіцин не слід розводити лужними розчинами (спричиняє гідроліз).

Упаковка. По 5 мл (10 мг) або 25 мл (50 мг), або 50 мл (100 мг), або 100 мл (200 мг) у флаконі; по 1 флакону в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.