ЭСТРОЖЕЛЬ гель 0,6 мг/г 80г

Хранилище:

Активное вещество: эстрадиол (эстрадиол);

1 г геля содержит 0,6 мг эстрадиола (в форме гемигидрата эстрадиола);

Экспцинаты: Carbomer 980, триетеноламин, этанол 96 %, очищенная вода.

1 Нажатие флакона соответствует 1,25 г геля или 0,75 мг эстрадиола.

Дозировка формы. Актуальный гель.

Основные физико -химические свойства: бесцветный прозрачный гель с запахом алкоголя.

Фармакотерапевтическая группа. Эстрогены. Простые препараты естественных и полу -синтетических эстрогенов.

ATH CODE G03C A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрозель принадлежит к группе естественного физиологического эстрогена. Активное вещество представляет собой химически и биологически идентичный эндогенный эстрадиол человека. Можно систематически использовать 17β-астрадиол путем применения к интактной коже. Эстрозель корректирует дефицит продукции эстрогена у женщин менопаузы или после овариэктомии и снимает симптомы менопаузы. Эстроген предотвращает потерю костной ткани, вызванной менопаузой или овариэктомией.

При взаимодействии с специфическим рецептором эстроген образует комплекс, который в основном стимулирует синтез ДНК и белков на внутриклеточном уровне и имеет метаболические эффекты на органах мишеней. Наиболее активным эстрогеном на уровне рецептора является эстрадиол, который в основном синтезируется в фолликулах яичников в течение периода, начиная с менархе и заканчивая менопаузой. Эстроцель также обладает эстрогенным эффектом по сравнению с основными органами мишеней, действуя не только на яичники, эндометрий и молочные железы, но и на гипоталамус, гипофиз, влагалище, матку и печень. В этом случае существует эффект, аналогичный тому, что обычно происходит в фолликулярной фазе цикла.

Трансдермальная цель эстрогена позволяет избежать такового эффекта первичного прохода через печень, который является причиной повышенного синтеза ангиотензиногена, липопротеинов LNP (триглицериды) и некоторых факторов коагуляции крови.

Информация, полученная в соответствии с клиническими исследованиями

Живу симптомы менопаузы:

- Облегчение симптомов менопаузы наблюдается с первых недель лечения;

- Природа кровотечения или аменореи зависит от индивидуально отобранной схемы дозировки эстрогена и прогестогенов.

Профилактика остеопороза:

- Дефицит эстрогена в менопаузе связан с активацией метаболизма кости и снижением костной массы. Эффект эстрогена на минеральную плотность костной ткани зависит от дозы. Защитный эффект длится до конца лечения. Когда использование гормональной заместительной терапии (HRT) остановлено, наблюдается снижение костной массы с той же скоростью, что и у женщин, которые не получают лечение.

-Дата из WHI (инициатива по здоровью женщин) и мета-анализ указывают на то, что использование HRT в форме монотерапии эстрогенами или в сочетании с прогестином у практически здоровых женщин позволяет снизить риск бедра, позвоночника и других переломов, вызванных остеопорозом. Использование ЗГТ может также снизить риск переломов у женщин с низкой плотностью костей и/или с диагнозом остеопороза, но данные по этому вопросу ограничены.

Фармакокинетика.

В течение первых нескольких часов после применения геля (в течение 2-12 часов) уровни эстрадиол достигают значений, непосредственно пропорциональных дозы и поверхности геля.

Концентрации эстрадиола сыворотки при определении в экспериментальных условиях через 24 часа после ежедневного применения 2,5 г и 5 г геля на поверхности кожи, равной 750 см ² в среднем, достигнуты 75 пг/мл и 98 пг/мл соответственно (индивидуальные различия были от минимум 42 пг/мл до максимума 122 пг/мл при применении 2,5 г геля и от минимума 67 пг/мл до максимума 160 пг/мл при применении 5 г геля). В среднем эти уровни оставались стабильными и сопоставимыми в течение 72 часов после ежедневного применения в геле, даже с шестью последовательными циклами лечения в соответствии с другими экспериментальными исследованиями.

Уровни эстрадиола остаются постоянными у одного и того же пациента, даже после интервала в течение нескольких месяцев (индивидуальные различия составляют приблизительно 11 %). Трансдермальная цель эстрадиола позволяет избежать влияния первичного прохода через печень: по сравнению с физиологическими уровнями циркулирующего E2 и E1, они варьируются от 0,78 до 0,97, таким образом, эти значения аналогичны уровням, которые поддерживаются и сравниваются с те, кто наблюдается до менопаузы. После прекращения терапии уровни гормонов в сыворотке возвращаются к начальным уровням примерно через 76 часов, это также относится к концентрации конъюгированного эстрадиола, который выделяется в моче.

Эстрадиол

С трансдермальным использованием через кожу применяется приблизительно 10 % дозы эстрадиола.

Половина эстрадиола из плазмы крови составляет приблизительно 1 час. Плазма «клиренс» этих метаболитов колеблется от 650 до 900 литров/день/м ² .

Количество эстрадиола, которое попадает в кровообращение в течение 24 часов после нанесения геля на кожу с ежедневным введением при дозе 2,5 г и 5 г составляет около 75 мкг/день и 100 мкг/день соответственно.

Эстрадиол в основном метаболизируется в печени с образованием эстрона и конъюгатов (глюкуроники, сульфаты); Они гораздо менее активны и в основном выделяются в виде глюкуронических и сульфатов. Метаболиты также участвуют в энтерогепатической циркуляции.

Клинические характеристики.

Индикация.

- Заменная гормональная терапия (HRT) для коррекции дефицита эстрогена и симптомов дефицита эстрогена, особенно с возрастом или искусственной менопаузой: вазомоторные расстройства (приливы, ночные потоотделение), трофические расстройства (атрофические расстройства (атрофический вульвовин. Сон, астния).

- Профилактика постменопаузального остеопороза для женщин с высоким риском переломов, женщин, которые не переносят другие препараты, одобренные для профилактики остеопороза, или что эти препараты противопоказаны.

- Опыт использования этой терапии для женщин в возрасте 65 лет ограничен.

Противопоказание.

-Установленная чувствительность к активному веществу или к любому из экспенсиентов.

- Рак молочной железы (диагностирован, подозревается или история).

- Диагностированные или подозреваемые эстроген -зависимые злокачественные опухоли (такие как рак эндометрия).

- Вагинальное кровотечение неизвестной этиологии.

- Эндометриальная гиперплазия.

- Идиопатическая вена тромбоэмболические заболевания доступны или в истории (например, тромбоз глубокой вены (TV), эмболия легочной артерии).

- Обнаружение повышенного свертывания крови (например, белок С, дефицит белка S или антитромбин).

- Острая артерия тромбоэмболия доступна или недавно перенесена (например, стенокардия, инфаркт миокарда).

- Острые заболевания печени, доступные или история (перед нормализацией лабораторных показателей функций печени).

- Тяжелое повреждение печени доступно или нарушает функцию печени при остаточном повышенном уровне функциональных тестов печени.

- Порфирия.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.

Эстрозель не стимулирует чрезмерный синтез белков печени при использовании в нормальных дозах: он не оказывает какого -либо неблагоприятного воздействия на липидный метаболизм, сгустку крови; Таким образом, это не способствует развитию гипертриглицеридемии, диабета и гипертонии.

В то же время, метаболизм эстрогена может усугубляться с помощью одновременного использования ферментов ферментов, в частности, цитохрома р450, таких как противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, меробамат и фенилзона) или антимимробиальные продукты (аси -так -а -тактип -лампа, фенилбутзона) или антимиксовые продукты (аси -так -бодр и фенилбутзон) или антимикробное препарат.

Ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, внутриконазол и грейпфрутовый сок, могут увеличить концентрацию эстрогена в плазме крови и вызвать развитие нежелательных реакций.

При использовании вместе с циклоспорином можно уменьшить печень циклоспорина и увеличить циклоспорин, креатинин и трансаминаза в плазме крови.

Ритонавир и не -линейвир, хотя и известные как мощные ингибиторы ферментов, действуют как индукторы при использовании со стероидными гормонами.

Hypericum perforatum ( Hypericum perforatum ) может усилить метаболизм эстрогена и прогестогена.

С помощью трансдермального использования препарат передает эффект «первого прохода» через печень, поэтому трансдермально применяемые эстрогены и прогестогены менее подвержены воздействию ферментных индукторов, чем гормоны, используемые внутри.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестогенов может уменьшить эффект и изменить природу вагинального кровотечения.

Особенности приложения.

При лечении симптомов в постменопаузе следует использовать ЗГТ, только если эти симптомы влияют на качество жизни. В любом случае, по крайней мере один раз в год, тщательный анализ коэффициента риска и выгоды. Использование HRT может использоваться только в том случае, если выгода перевешивает возможный риск.

Клиническое обследование и наблюдение

Перед началом или неоднократным рецептом врач должен собирать полный личный и семейный анамнез пациента, медицинский состав (включая тазовые органы и органы молочной железы) должны быть выполнены, чтобы определить возможные противопоказания и соответствие необходимой осторожности при назначении препарата. Во время лечения также рекомендуется провести регулярное медицинское обследование, частота и тип которого следует выбрать индивидуально для каждого пациента.

Женщины должны быть проинформированы о изменениях молочной железы, о которых они должны сообщить врачу или медсестре (см. Раздел рака молочной железы ниже). Регулярные экзамены, включая маммографию, должны проводиться в процессе лечения. Частота и тип методов, включенных в нее, определяются для каждого пациента индивидуально в соответствии с современными практическими рекомендациями.

Состояния, требующие наблюдения

Исследования, включая маммографию, должны проводиться в соответствии с принятыми нормами и адаптироваться к индивидуальным клиническим потребностям каждого пациента.

Если какое -либо из следующих состояний доступно, оно встретилось и/или усугублено во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациент должен находиться под постоянным наблюдением врача. Эти условия, в некоторых случаях, могут рецидивировать или усугубляться лечением эстрогенами, включая лейомиому (фибромиома) матки или эндометриоза, предварительные или существующие факторы риска для тромбоэмболических осложнений (см. Выше), факторы риска для эстрогена, зависимых опухоли), артериальная Гипертония, нарушение функции печени (например, аденома печени), диабет с повреждением или без него, холелитиазом, мигрени или тяжелые головные боли, системная волчанка -эритематос.

При назначении прогестогена следует учитывать противопоказания к их применению: беременность - для прогестогена с андрогенной активностью, раком молочной железы, яичниками и эндометрия - для прогестогена с эстрогенной активностью.

Следует соблюдать осторожность при наличии факторов риска для сердечно -сосудистых осложнений, коронарных и/или цереброваскулярных осложнений, вероятность которого увеличивается в присутствии артериальной гипертонии и/или у пациентов, которые курят.

В случае изменений, которые обнаруживаются при пальпации молочных желез, на любой стадии лечения требуется дополнительное гинекологическое исследование. Также необходимо проконсультироваться с вашим врачом в случае нерегулярного вагинального кровотечения (за исключением менструальных реакций, которые происходят на фоне разрыва применения препарата), головной боли или нарушения зрения, болезненного отека нижних конечностей или боли в животе.

Причины, требующие немедленного лечения

Терапия должна быть сразу же прекращена в случае противопоказания его поведению или в присутствии следующих состояний: желтуха или тяжелая нарушение функции печени, значительное повышение артериального давления, возникновение новых эпизодов мигрени, беременности или подозрения на беременность.

Эндометриальная гиперплазия

- Длительное использование эстрадиола без добавления прогестогенных препаратов может вызвать гиперплазию эндометрия, что увеличивает риск развития рака эндометрия. После прекращения действия риск может оставаться увеличенным в течение не менее 10 лет.

Таким образом, у пациентов с неповрежденной маткой использование эстроцеля должно сопровождаться циклической целью прогестогена. Одновременное назначение прогестогена в течение не менее 12 дней во время цикла у женщин без предварительной гистерэктомии снижает этот риск почти до нуля.

- В первые месяцы лечения может произойти прорывное кровотечение или выброс крови. Если они появляются через некоторое время на фоне лечения и сохраняются после отмены терапии, необходимо искать причину их возникновения, что может потребовать биопсии эндометрия, чтобы исключить злокачественную этиологию этих симптомов.

- Монотерапия эстрогена может привести к предраковым процессам и злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. В настоящее время женщины после гистерээктомии, выполненная при эндометриозе, должны учитывать добавление прогестогена к заместительной терапии эстрогенами, поскольку известно, что сохраняются очаги эндометриоза.

Рак молочной железы

В рандомизированном плацебо -контролируемом исследовании инициативы по здоровью женщин (инициатива для здоровья женщин), а также в эпидемиологических исследованиях, включая исследование «Миллион женщин» (исследование миллионов женщин), увеличение риска рака молочной железы у женщин, которые получали оценочные оценки . Эстроген терапия и прогестин или тиболон в рамках ЗГТ с длительным лечением в течение нескольких лет (см. Раздел «Неблагоприятные реакции»). В комбинации эстрогена протекала эффект проявляется примерно через 3 года. Для всех типов ЗГТ увеличение риска становится значительным после нескольких лет использования и увеличения пропорции к продолжительности лечения; Однако этот риск возвращается на начальный уровень через несколько лет (максимум 5 лет) после прекращения терапии. В то же время, в исследовании WHI, риск развития рака молочной железы у женщин, у которых была гистерэктомия, использовался и использовался сопряженным эстрогеном, был сопоставим с пациентами, которые получали плацебо. Таким образом, с монотерапией эстрогена у женщин, которые подвергались гистерэктомии, использование эстрогенов для ЗГТ не увеличивает риск развития рака молочной железы.

Исследование MWS показало, что относительный риск развития рака молочной железы, связанный с использованием конъюгированного ковлака (KEE) и эстрадиола (E2), увеличивался при добавлении прогестов, как при постоянном, так и в последовательном режиме, и не зависел от типа прогестин. В различных методах использования нет различий данных.

При использовании HRT, в частности, с комбинированным использованием эстрогена и прогестогена, в маммографии наблюдается увеличение плотности молочной железы, что может отрицательно повлиять на точность диагностики рака молочной железы методами лучевых.

Венозные тромбоэмболические осложнения

Использование ЗГТ связано с увеличением относительного риска эпизодов венозной тромбоэмболии (VT), то есть тромбоза глубокой вены или тромбоэмболии легочной артерии. Контролируемое рандомизированное исследование и несколько эпидемиологических исследований показали увеличение в 2-3 раза больше риска развития VTE у женщин, которые получают лечение, по сравнению с женщинами, которые не использовались. Согласно оценкам, у женщин, которые не получают лечение, число осложнений венозной кожи Troboe в течение пятилетнего периода составляет приблизительно 3 случая на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 до 59 и 8 случаев на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет. У здоровых женщин лечения в течение 5 лет, согласно оценкам, число дополнительных случаев VTE за пятилетний период составляет от 2 до 6 (в среднем: 4) на 1000 пациентов в возрасте от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев (В среднем: 9) на 1000 пациентов в возрасте от 60 до 69 лет. Развитие VTE более вероятно в течение первого года HRT.

Общепризнанные факторы VTE являются VTE в личной или семейной истории, выраженном ожирении (ИМТ> 30 кг/м ² ), системная волчанка эритематозу (SHW), эстрогены, пожилые люди, беременность/послеродовая и рак. Не существует только мнения относительно роли варикозных вен для развития венозного тромбоза.

В анамнезе пациентов с тромбофилией являются пациенты с высоким уровнем риска. Использование ЗГТ может увеличить этот риск. У пацієнток з особистим або сімейним анамнезом тяжких ВТЕ або при наявності в анамнезі повторних спонтанних викиднів необхідно проводити обстеження для виключення схильності до тромбофілії. Якщо в анамнезі у пацієнтки немає венозної тромбоемболії, але вона має близьких родичів, які перенесли тромбоемболію у молодому віці, можна запропонувати скринінг, коли обмеження будуть ретельно переглянуті.

До проведення ретельної оцінки тромбофілічних чинників і початку антикоагулянтної терапії проведення ЗГТ у цієї групи пацієнтів вважається протипоказаним. Жінки, які вже отримують антикоагулянти, вимагають особливої уваги та оцінки співвідношень ризику і переваг ЗГТ.

Ризик ВТЕ може тимчасово збільшуватися при тривалій іммобілізації, при тяжких травмах або великих хірургічних втручаннях. Як і в усіх пацієнтів, у післяопераційному періоді особливу увагу слід приділяти профілактиці ВТЕ. Оскільки тривала іммобілізація є наслідком планових хірургічних втручань, особливо на черевній порожнині або при ортопедичних операціях на нижніх кінцівках, як один з профілактичних заходів слід розглянути питання про тимчасове припинення ЗГТ терміном на 4-6 тижнів перед операцією. Відновити ЗГТ можна тільки після повного відновлення рухливості пацієнтки.

Якщо ВТЕ розвивається після початку лікування, лікування слід перервати. Пацієнток слід проінформувати про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні можливих симптомів тромбоемболії (наприклад, болісного набряку ніг, раптового болю у грудях або задишки).

Коронарная болезнь сердца

У контрольованих рандомізованих дослідженнях не було показано переваг з боку серцево-судинної системи при тривалому застосуванні комбінованої терапії кон'югованим естрогеном і медроксипрогестерону ацетатом (МПА). У двох великих клінічних дослідженнях (WHI і HERS – Heart and Estrogen/Progestin Replаcement Study (Дослідження впливу замісної терапії естрогеном і прогестинами на серце)) було показано збільшення ризику летальності від серцево-судинних ускладнень впродовж першого року лікування при відсутності загальних переваг щодо серцево-судинної системи. Що стосується інших видів ЗГТ, нині є лише обмежені дані, отримані у рандомізованих контрольованих дослідженнях, в яких проводилася оцінка впливу на захворюваність і летальність від серцево-судинних захворювань. Точні дані про те, що ці результати застосовані до інших видів ЗГТ, відсутні.

Церебральні судинні ускладнення (інсульт)

У великому клінічному рандомізованому дослідженні (дослідження WHI) у рамках вторинної кінцевої точки було виявлено збільшення ризику ішемічних церебральних судинних ускладнень у здорових жінок під час застосування комбінованої тривалої терапії кон'югованим естрогеном і МПА. Жihnok, як, ne otrimawalililililikuwawannane, зgidno зoцihnkami, чiSlo-nebralyх-yre-r В.Приблин 3 Випадки на 1000 жi тогда Полем Згідно з оцінками, у жінок, які отримують лікування кон'югованим естрогеном і МПА, кількість додаткових випадків становить від 0 до 3 (у середньому = 1) на 1000 жінок у віці від 50 до 59 років і від 1 до 9 випадків (у середньому = 4) на 1000 жінок у віці від 60 до 69 років. Точних даних, що таке збільшення ризику поширюється на інші види ЗГТ, немає.

Рак яєчників

За даними деяких епідеміологічних досліджень тривале застосування ЗГТ (мінімум впродовж 5-10 років), що включало тільки монотерапію естрогеном у жінок після гістеректомії, асоціюється зі збільшенням ризику розвитку раку яєчників. Залишається невідомим, чи відрізняється ризик розвитку раку яєчників при тривалому застосуванні комбінованої замісної гормональної терапії від ризику при застосуванні монотерапії естрогеном.

Інші стани

Естрогени можуть спричинити затримку рідини в організмі, тому пацієнтки з порушенням функції серця і нирок повинні перебувати під особливим контролем. Пацієнтки з кінцевою стадією ниркової недостатності потребують особливо уважного спостереження, оскільки слід очікувати підвищення рівня діючих речовин Естрожелю у крові.

Зміни толерантності до глюкози спостерігалися у деяких пацієнток, які приймали естроген/прогестагенові препарати. Естрожель може підвищувати чутливість до інсуліну і прискорювати його елімінацію. У хворих на цукровий діабет слід уважно стежити за рівнем глюкози крові у перші місяці ЗГТ.

Відомо про підвищення ризику виникнення хірургічно підтвердженої жовчокам'яної хвороби у постменопаузі у жінок, які приймали естрогени.

Застосування естрогенів може змінити результати деяких ендокринологічних тестів, показників функцій печінки.

Слід ретельно спостерігати за пацієнтками з гіпертригліцеридемією, які застосовують монотерапію естрогеном або замісну гормональну терапію, з огляду на описані окремі випадки вираженого підвищення рівня тригліцеридів, що може призводити до розвитку панкреатиту.

EStrogeni-yphydiщooюtath ruvenhe-thereoїd-зВ'о-gloabulihni Изоиджоджол, Ввимир-Ана-Ана-Аного, Конан-вузён-найно-назёж Обозланник) ) Підвищення рівня ТЗ знижується, що відображає підвищений ТЗГ, концентрації вільних Т4 і ТЗ не змінюються. Можуть підвищуватися концентрації у сироватці крові інших зв'язуючих протеїнів, наприклад, кортикоїд-зв'язуючий глобулін (КЗГ), глобулін, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), що призводить до підвищення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих стероїдних гормонів відповідно. Концентрації вільного або біологічно активного гормону залишаються незмінними. Концентрація інших протеїнів плазми крові може підвищуватися (ангіотензин/ренін субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмін).

Зрідка може виникати хлоазма, особливо у жінок з наявністю в анамнезі хлоазми у період вагітності. Жінкам зі схильністю до хлоазми слід звести до мінімуму вплив сонячного світла або ультрафіолетового випромінювання під час ЗГТ.

Переконливі докази поліпшення когнітивних функцій при застосуванні ЗГТ відсутні. У дослідженні WHI показана тенденція до можливого збільшення ризику деменції у жінок при довготривалому застосуванні ЗГТ, які розпочинають комбіновану терапію на основі кон'югованого естрогену і медроксипрогестерону ацетату у віці від 65 років. Залишається невідомим, чи застосовні ці спостереження для молодших жінок у постменопаузі або при застосуванні інших видів ЗГТ.

Необхідний ретельний контроль за станом пацієнток у таких випадках:

ішемічний інсульт при атеросклерозі, крововилив у мозок, оклюзія вен сітківки, ожиріння у зв'язку з ризиком венозного тромбозу, постільний режим та підготовка до планової операції (бажано відмінити лікування за 1 місяць до операції). Пильного нагляду потребують пацієнтки з доброякісною пухлиною шкіри, пролактин-секретуючою пухлиною гіпофіза, отоспонгіозом чи свербежем в анамнезі.

Используйте во время беременности или грудного вскармливания.

Не можна застосовувати у період вагітності або годування груддю. Лікування Естрожелем слід негайно припинити у разі підтвердження вагітності або при підозрі на вагітність. Загроза переривання вагітності і пригнічення лактації не є показаннями для застосування терапії естрогеном. За даними епідеміологічних досліджень не було підтверджено додаткового ризику виникнення вроджених вад плода внаслідок застосування естрогену на ранніх термінах вагітності у разі її пізнього діагностування. Разом з цим слід зазначити, що штучно припиняти вагітність жінкам, які приймали естрогени чи естропрогестагени на ранніх строках вагітності у разі її пізнього діагностування, не потрібно. На даний час не було виявлено доказів тератогенного ефекту або фетотоксичної дії за даними епідеміологічних досліджень у вагітних жінок при випадковому застосуванні терапевтичних доз естрогену.

Способность влиять на скорость реакции при вождении или других механизмах. Дані відсутні, але слід враховувати можливість розвитку реакцій з боку нервової системи – запаморочення, сонливість.

Метод администрирования и доз.

Препарат застосовувати трансдермально.

Дозування підбирати залежно від індивідуальних потреб.

Для лікування симптомів постменопаузи мінімальна ефективна доза становить 1,25 г гелю на добу (= 0,75 міліграм естрадіолу), застосування рекомендується впродовж 21-28 днів на місяць. Доза варіює залежно від потреб пацієнтки, при цьому середня доза становить 2,5 г гелю на добу. На початку або при продовженні лікування симптомів, пов'язаних із менопаузою, слід застосовувати мінімальну ефективну дозу по можливості впродовж найкоротшого періоду (див. також розділ «Особливості застосування»).

Тривале лікування із застосуванням естрогену без прогестагену не рекомендується у зв'язку з можливим ризиком розвитку небажаних явищ з боку ендометрія (залозисто-кістозна гіперплазія, дисплазія, при якій збільшується ризик розвитку раку ендометрія); лікування слід проводити як мінімум упродовж 3 тижнів поспіль, потім слід зробити перерву на 1 тиждень, одночасно перорально призначати прогестагени впродовж 12-14 днів на місяць. Лікування можна проводити з 1 по 25 день місяця одночасно з пероральним прийомом прогестагену. Під час тижневої перерви можуть виникнути кровотечі, зумовлені зниженням рівня гормонів. Рекомендується застосування тільки таких прогестагенів, прийом яких дозволений одночасно з естрогеном.

У той же час тривала терапія естрогеном може бути показана жінкам після гістеректомії або при появі виражених симптомів недостатності естрогену після припинення лікування. В останньому випадку впродовж перших 12-14 днів щомісячно можна призначати прогестерон. Тільки у випадках відомого діагнозу ендометріозу одночасний прийом прогестагену у жінок після гістеректомії не рекомендується.

Дозування при необхідності можна коригувати після 2-3 циклів лікування залежно від клінічної симптоматики, а саме:

– при появі симптомів гіперестрогенії, таких як відчуття напруження у молочних залозах, відчуття переповнення у ділянці живота і тазу, тривожність, нервозність, агресивність, дозу слід знизити;

– при симптомах гіпоестрогенії, таких як припливи, що зберігаються, сухість піхви, головні болі і порушення сну, астенія, схильність до депресії дозу слід збільшити.

У разі, якщо пропущено прийом однієї дози, наступного дня не слід застосовувати подвійну дозу. Якщо наступну дозу необхідно застосувати протягом менше 12 годин, слід дочекатися наступного застосування дози. Якщо наступну дозу слід нанести більше ніж через 12 годин, негайно наносити пропущену дозу, а наступну дозу наносити у звичайний час. При пропусках доз збільшується ризик кров'яних виділень і кровотеч.

Метод применения.

Рекомендується наносити дозу на найбільші ділянки шкіри, переважно на ділянку предпліччя, плеча та/або надпліччя або на велику поверхню неушкодженої шкіри. Необхідно уникати нанесення на шкіру молочної залози і слизові оболонки вульво-вагінальної ділянки.

Гель слід наносити пацієнткам самостійно, ввечері або вранці, переважно після процедур вечірнього або вранішнього туалету, в один і той же самий час щодня. Для цього необхідно зняти ковпачок з флакона і сильно натиснути на помпу-дозатор, підставивши іншу руку для збирання гелю. При 1 натискуванні на помпу-дозатор вивільняється 1,25 г гелю, що дорівнює половині добової дози. Доза, що вивільняється при першому натискуванні, може бути неточною. Її рекомендується викинути. Флакон розрахований на 64 натискування. Після 64 натискувань кількість гелю, що вивільняється при одному натискуванні, може бути меншою, ніж потрібно. Тому не рекомендується використовувати флакон після 64 натискувань на помпу-дозатор.

Наносити гель слід тонким шаром на поверхню шкіри у вищезазначених місцях. Якщо після нанесення шкіра залишається жирною впродовж більше 3 хвилин, це означає, що вкрита гелем поверхня шкіри була занадто малою. Слід намагатися нанести гель на більшу поверхню тіла при наступному застосуванні.

Після нанесення гелю слід ретельно вимити руки.

Дети. Препарат не застосовувати у педіатричній практиці.

Передозировка.

У разі передозування можливе виникнення головного болю і вагінальної кровотечі та явищ, зазначених у розділі «Побічні реакції» (ознаки перебільшення кількості естрогенів). Ці симптоми зникають при відміні лікування чи зменшенні дози.

Неблагоприятные реакции.

Нижче наведені усі можливі побічні ефекти, особливо побічні ефекти, що спостерігаються максимум у 10 % пацієнток.

Оцінка частоти розвитку побічних реакцій проводили за такими критеріями: > 1/100,

< 1/10 – часто; > 1/1000, < 1/100 – нечасто.

Психічні порушення: часто – нервозність, депресивні розлади.

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – мігрень, запаморочення, сонливість.

З боку серцево-судинної системи: нечасто – тромбоз глибоких або поверхневих вен, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – біль у животі, шлункові коліки, здуття живота, нудота, блювання.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – відхилення від норми функціональних показників печінки, аденома печінки, холелітіаз.

З боку шкіри і підшкірних тканин : нечасто – шкірні висипання, свербіж, хлоазма.

З боку репродуктивної системи: часто – дисменорея, менорагії, кровотечі (кров'яні виділення), порушення менструального циклу, лейкорея; нечасто – доброякісні пухлини молочних залоз, поліпи ендометрія, збільшення розмірів лейоміоми матки, ендометріоз, мастодинія, прогресування естрогензалежних пухлин.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто – м'язові судоми, біль у кінцівках; нечасто – артралгія.

Загальні порушення : нечасто – периферичні набряки, затримка натрію, відчуття набряку, зміни маси тіла.

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях

З боку нервової системи: неспокій.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: синусит, риніт.

З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття.

З боку гепатобіліарної системи: діарея.

З боку репродуктивної системи: біль у молочних залозах, метрорагія, вагініт, вагінальна кровотеча, ендометріальні розлади, зміни тесту Папаніколау.

Загальні порушення: інфекції, біль у спині, біль, грипоподібний синдром, астенія.

Побічні реакції отримані при проведенні клінічних випробувань та у післяреєстраційному періоді:

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): міома.

З боку імунної системи: загострення спадкового ангіоневротичного набряку.

Порушення метаболізму та харчування: підвищення апетиту, гіперхолестеринемія.

Психічні порушення: зміни лібідо і настрою, тривожність, безсоння, апатія, емоційна лабільність, порушення концентрації уваги, ейфорія, збудження.

З боку нервової системи: парестезії, тремор.

З боку органів зору: порушення зору, сухість очей.

З боку серцево-судинної системи: посилене серцебиття, підвищення артеріального тиску, порушення мозкового кровообігу, поверхневий флебіт, пурпура.

З боку респіраторної системи, торакальні та медіастинальні розлади: утруднене дихання, нежить.

З боку шлунково-кишкового тракту: запор, диспепсія, діарея, ректальні симптоми.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки та відтоку жовчі, холестатична жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірних тканин : акне, облисіння, сухість шкіри, контактний дерматит,

екзема, зміни нігтьової пластини, вузлуваті зміни шкіри, гірсутизм.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: суглобові симптоми.

З боку нирок та сечовидільної системи: збільшення частоти позивів до сечовипускання та частоти сечовипускання, нетримання сечі, цистит, знебарвлення сечі, гематурія.

З боку репродуктивної системи: чутливість/біль/напруження у молочних залозах, вагінальні виділення, вульварні/вагінальні симптоми, збільшення молочних залоз, гіперплазія ендометрія, маткові симптоми.

Загальні порушення і реакції у місці введення : подразнення, біль, гіпергідроз, підвищена втомлюваність, відхилення лабораторних показників від норми, астенія, гіпертермія, грипозні симптоми, нездужання.

Інші побічні реакції, що виникали при комбінованій терапії естроген-прогестагенами.

Порушення роботи жовчного міхура, геморагічний висип.

Ризик розвитку раку яєчників.

Довготривале застосування ЗГТ асоційоване з незначним збільшенням ризику розвитку раку яєчників. Згідно з дослідженнями, за 5 років ЗГТ зафіксовано тільки один додатковий випадок раку на 2500 пацієнток.

Ризик розвитку емболії вен.

ЗГТ пов'язана з 1,3-3-кратним ризиком розвитку венозної тромбоемболії, наприклад, тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Розвиток хвороби найімовірніший у перший рік ЗГТ.

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця.

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця дещо підвищується у пацієнток віком від 60 років, які застосовують ЗГТ.

Ризик розвитку ішемічного інсульту.

Відносний ризик ішемічного інсульту зростає у 1,5 раза у пацієнток, які застосовують як монотерапію естрогенами, так і комбіновану терапію естроген-прогестагенами. Ризик геморагічного інсульту упродовж ЗГТ не підвищується.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості лікування, проте ризик як такий, очевидно, залежить від віку, тому загальний ризик розвитку інсульту з віком підвищується у пацієнток, які застосовують ЗГТ.

Рак молочной железы.

Як було продемонстровано у великій кількості епідеміологічних досліджень і в дослідженні WHI – рандомізованому контрольованому дослідженні порівняно з плацебо, загальний ризик раку молочної залози у жінок, які отримують або нещодавно отримували препарати ЗГТ, збільшується пропорційно до тривалості лікування.

Згідно з оцінками, отриманими за результатами сумарного аналізу початкових даних з

51 епідеміологічного дослідження (серед яких більше ніж у 80 % випадків застосовували ЗГТ на основі тільки естрогену) і за результатами епідеміологічного дослідження (MWS), відносний ризик (ВР) при застосуванні ЗГТ, що включає тільки естроген, є подібним і становить відповідно 1,35 (ДІ 95 % 1,21-1,49) і 1,30 (ДІ 95 % 1,21-1,40).

У багатьох епідеміологічних дослідженнях повідомляється про те, що при застосуванні комбінованої ЗГТ, що включає естроген і прогестини, загальний ризик розвитку раку молочної залози більший, ніж при застосуванні монотерапії естрогеном.

У дослідженні MWS було показане, що порівняно з жінками, які ніколи не отримували ЗГТ, застосування різних типів естроген-прогестинової ЗГТ асоціюється зі збільшенням ризику розвитку раку молочної залози (ВР = 2,00, 95 % ДІ: 1,88-2,21) порівняно з монотерапією естрогеном (ВР = 1,30, 95 % ДІ: 1,21-1,40) або тиболоном (ВР = 1,45; 95 % ДІ 1,25-1,68).

За даними дослідження WHI відносний ризик становить 1,24 (95 % ДІ 1,01-1,54) порівняно з плацебо при застосуванні ЗГТ, що включає естроген і прогестини (КЕЕ + МПА), через 5,6 року в усіх пацієнтів. У жінок після гістеректомії цей ризик становить 0,77 (95 % ДІ 0,59-1,01) для групи пацієнток, які отримували лікування кон'югованими еквін-естрогенами впродовж 6,8 року, порівняно з групою плацебо.

Розрахункові показники абсолютного ризику за даними досліджень MWS і WHI

Згідно з оцінками даних досліджень MWS, заснованих на відомій середній частоті розвитку раку молочної залози у промислово розвинених країнах, було показано, що:

– У жінок, які не застосовують ЗГТ, очікуваний ризик розвитку раку молочної залози становить приблизно 32 на кожну 1000 жінок у віці від 50 до 64 років.

– На 1000 жінок, які застосовують або нещодавно застосовували ЗГТ, кількість додаткових випадків розвитку раку молочної залози для відповідного віку становитиме:

– Для жінок, які застосовують замісну терапію із застосуванням тільки естрогену:

- від 0 до 3 (у середньому 1,5) впродовж 5 років терапії;

- від 3 до 7 (у середньому 5) для 10 років терапії.

– Для жінок, які застосовують ЗГТ, що містить естроген і прогестини:

- від 5 до 7 (у середньому 6) впродовж 5 років терапії;

- від 18 до 20 (у середньому 19) для 10 років терапії.

Згідно з оцінками, проведеними за даними дослідження WHI, було показано, що при спостереженні впродовж 5,6 року за жінками у віці від 50 до 79 років із застосуванням ЗГТ, що містить естроген і прогестини (КЕЕ + МПА), пов'язаний розвиток 8 додаткових випадків інвазивного раку молочної залози на 1000 жінок на рік.

На підставі розрахунків, проведених за результатами дослідження, було показано, що:

– на 1000 жінок з групи плацебо – інвазивний рак молочної залози буде діагностований у 16 жінок впродовж 5 років;

– на 1000 жінок з групи, де застосовували комбіновану ЗГТ на основі естрогену і прогестину (КЕЕ + МПА), кількість додаткових випадків інвазивного раку молочної залози становитиме – від 0 до 9 (у середньому 4) впродовж 5 років терапії.

Загалом кількість додаткових випадків розвитку раку молочної залози є приблизно однаковим незалежно від віку жінки під час початку застосування ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»).

Рак ендометрія

У жінок з інтактною маткою ризик розвитку гіперплазії ендометрія і раку ендометрія збільшується пропорційно до тривалості монотерапії естрогеном. За даними епідеміологічних досліджень у середньому ризик порівнянний з таким у жінок, які не застосовують ЗГТ: можна очікувати, що рак ендометрія буде діагностований у 5 жінок на 1000 у віці від 50 до 65 років. Залежно від тривалості лікування і дози естрогену ризик розвитку раку ендометрія у жінок, які отримують монотерапію естрогеном, збільшується у 2-12 разів порівняно з жінками, які не застосовують естроген. Додавання прогестагенів до естрогенотерапії дозволяє значно зменшити цей ризик.

При застосуванні комбінованої терапії естрогеном і прогестагенами повідомляється про розвиток наступних побічних ефектів:

– доброякісні і злоякісні естрогензалежні пухлини, наприклад, рак ендометрія;

– венозні тромбоемболічні ускладнення (тобто тромбоз глибоких вен тазу і нижніх кінцівок або тромбоемболії легеневої артерії). Ці ускладнення частіше розвиваються у жінок, які отримують ЗГТ, порівняно з жінками, які не отримують ЗГТ. Додаткова інформація зазначена в розділах «Протипоказання» і «Особливості застосування»;

– інфаркт міокарда та інсульт;

– інфекції жовчовивідних шляхів;

– порушення з боку шкіри і підшкірних тканин: хлоазма, поліморфна еритема, вузликова еритема, судинна пурпура;

– можлива деменція (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижче наведені побічні явища, що потребують коригування дози залежно від ознак недостатності або збільшення кількості естрогенів:

ознаки недостатньої кількості естрогенів: припливи, частий головний біль, мігрень, сухість піхви, подразнення очей при застосуванні контактних лінз;

ознаки перебільшення кількості естрогенів: нудота, блювання, різь у животі, метеоризм, набряк молочних залоз, роздратованість, набряки, відчуття тяжкості у ногах, посилення секреції з шийки матки;

інші можливі побічні явища: маткові кровотечі (необхідно виключити інші причини, як наприклад, ендометріоз), галакторея (необхідно виключити аденому гіпофіза), загострення епілепсії, хлоазма або меланоз.

Дата окончания срока. 3 года.

Условия хранения.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у місцях, недоступних для дітей.

Упаковка.

По 80 г у флаконі з дозуючим пристроєм; по 1 флакону в картонній коробці.

Категория отпуска. По рецепту.

Режиссер.

Безен Меньюфекчурінг Белджіум СА.

Расположение производителя и его адрес места деятельности.

Грот-Бігарденштрат 128, 1620 Дрогенбос, Бельгія.

Заявник.

Безен Хелскеа СА.

Місцезнаходження заявника.

Авеню Луїз 287, 1050 Брюссель, Бельгія.