Личный кабинет
КОЦИТАФ табл. п/о №30
rx
Код товара: 861939
Производитель: Майлан (Индия)
1 000,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного продукта
Cotcitaf
К Оситаф
Хранилище:
Активные вещества: Долутегравир, Эмтрицитабин, Тенофовир Алафенамид;
1 таблетка, покрытая пленкой оболочкой, содержит долутегравир (в форме долутегравира натрия) 50,0 мг, эмтрицитибин 200,0 мг, тенофовир алафенамида (в форме тенофовира алафенамида фумарата) 25,0 мг;
Эксципиенты : mnit; Целлюлозный микрокристаллический; натрий крахмал; Повидон; лактоза, моногидрат; натрий кроссмолоза; стеарат магния; Opadry II White 85F18422 (поливиниловый спирт, диоксид титана, полиэтиленгликоль, тальк).
Дозировка формы. Таблетки покрыты пленкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до почти белого, овальный, биконвекс с скошенным краем, покрытые пленкой, с гравировкой «M» с одной стороны и «TD1»-на другой.
Фармакотерапевтическая группа. Антивирусные агенты для системного использования. Прямые противовирусные агенты. Антивирусные агенты для лечения ВИЧ -инфекции, комбинаций.
Код ATH J05A R.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Комбинация долутергравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была изучена.
Долутегравир подавляет ВИЧ-интерозу, соединяясь с активным центром фермента интегразы и блокируя стадию интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), которая является основной для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Emriticitabine является ингибитором нуклеозидной обратной транскриптазы (NRTI) и аналогов нуклеозида 2'-дезоксицитидина. Эмритицитибин представляет собой фосфорину с клеточными ферментами с образованием трифосфат -эмтрицитабина. Трифосфат эмритицитибина ингибирует репликацию ВИЧ путем включения в вирусную ДНК с помощью ВИЧ обратной транскриптазы (RT), что приводит к разрыву в цепи ДНК. Emriticitabine демонстрирует активность против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (HBV).
Тенофовир алафенамид является ингибитором нуклеотидной обратной транскриптазы (NTRTI) и предшественника фосфоноаоооплаты Tenofovir (аналоговый 2'-деоксиаденозин-монофосфат). Тенофовир алафенамида проникает в клетки и из -за повышенной стабильности плазмы и внутриклеточной активации гидролизом катпсином А алафенамида более эффективна, чем тенофовир декопроксильного фумарата, концентрируясь в мононуклеарных клетках Петра). Кроме того, внутриклеточный тенофовир представляет собой фосфор к фармакологически активному метаболиту тенофовира дифхосфата. Тенофовир дифхосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем включения в вирусную ДНК с помощью ВИЧ RT, что приводит к разрыву в цепи ДНК. Тенофовир демонстрирует активность против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и HBV.
Фармакодинамические эффекты
Антивирусная активность in vitro
IP составляет 50 для долутегравира в различных лабораторных штаммах с использованием RVMS составлял 0,5 нм, а при использовании клеток MT-4 он варьировался от 0,7 до 2 нм. Подобные показатели IP50 наблюдались в клеточных изолятах без каких -либо серьезных различий между подтипами; На 24 изолятах панели-1 ВИЧ-1 типа A, B, C, D, E, F I G I G и группа o Среднее IP50 составило 0,2 нм (диапазон 0,02-2,14). Средний изолят IS50 для 3 ID-2 составлял 0,18 нм (диапазон 0,09–0,61).
У 100 % человеческой сыворотки белок был заменен в среднем 75 раз, что приводило к изменению IP90 в белке составило 0,064 мкг/мл. Никакого антагонистического эффекта in vitro не наблюдалось при использовании долутегравира с другими изучающимися антиретровирусными препаратами: Ставудин, Абакавир, Эфавиренц, Невирапин, Лопинавир, Ампенавир, Эфенайр и Ралахвирид. Не было никакого антагонистического воздействия на долутегравир и адефовир, и рибавирин не проявил видимого воздействия на действие долутегравира.
Эмритицитибин и тенофовир алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Антиретровирусной антагонизм не наблюдался при использовании эмтитибина или тенофовира алафенамида.
Противовирусная активность эмтрицитибина против лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии Magi CCR5 и PBMCS. Значение 50 % от эффективной концентрации (EC50) эмтритицитибин находился в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкм. Эмритицитибин демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре против ВИЧ-1 классы A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 варьировались от 0,007 до 0,075 мкМ) и выявили специфическую активность в отношении штамма ВИЧ-2 (значения EC50 Варьировался от 0,007 до 1,5 мкм).
Антивирусную активность тенофовирского алафенамида на лабораторных и клинических изолятах подтипа ВИЧ-1 в лимфобластоидных клеточных линиях, PBMC, первичных моноцитарных/макрофажных клеток и CD4+ T4+ T-лимфоциты. Значения алафенамида тенофовира были в диапазоне от 2,0 до 14,7 нм. Тенофовир алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре против всех групп ВИЧ-1 (M, N и O), включая подтипы A, B, C, D, E, F и G (значение EC50 от 0,10 до 12,0 нм) и показали специфические Активность против штамма ВИЧ-2 (значения EC50 варьировались от 0,91 до 2,63 нм).
Устойчивость in vitro
Долутегравир
Серийные отрывки использовались для изучения развития устойчивости in vitro . При использовании лабораторного штамма ВИЧ-1 IIIB во время прохода в течение 112 дней после мутации появлялись медленно, с заменой в положениях S153Y и F, что привело к максимальному изменению чувствительности, равным 4 (диапазон 2-4). Эти мутации не наблюдались у пациентов, которые получали долутеравир во время клинических испытаний. Мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3) были отмечены в штамме NL432. Мутация E92Q была у пациентов с ранее существовавшим резистентностью ралтегравира, которые затем получали долутегравир (квалифицированный как вторичная мутация для долутегравира).
В последующих экспериментах с участием культур подтипа в мутации R263K был отмечен во всех пяти культурах (20 недель и позже). В подтипе культур C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегрального R263K была отмечена в одной культуре и G118R в двух культурах. Мутация R263K была зарегистрирована у двух пациентов, которые получали антиретровирусную терапию и не получали интегральных ингибиторов с подтипами в и C, но не влияя на чувствительность к долутегравиру in vitro . Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру у сайт-направленных мутантов (FC 10), но не появлялась у пациентов, получавших долутегравир на фазе III.
Первичные мутации для raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на чувствительность in vitro к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, которые были квалифицированы как вторичные, связанные с ингибитором интеграции (для ралтегравира/эльвитегравира), были добавлены к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC <2), за исключением случаев мутаций. Q148, в котором в комбинациях с известными вторичными мутациями индикатор FC был 5–10 или выше. Влияние Mutations Q148 (H/R/K) было также подтверждено в экспериментах с отрывками на сайтском мутанте. В серийном проходе с штаммом NL432, начиная с кадровых мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, сопротивление не наблюдалось (значение FC не было изменено, оставаясь близко к 1). С другой стороны, начиная с мутантов с скрытым сайтом Q148H (FC 1), было отмечено множество вторичных мутаций, а затем увеличение FC до значений> 10.
Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не было определено; Генотипическая устойчивость была лучшим прогнозирующим показателем результата.
705 культур, устойчивые к ралтегравиру, были проанализированы в чувствительности к долутегравиру. Долутегравир имел FC ≤ 10 в 94 % из 705 клинических культур.
Emtriticitabine
Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I при ВИЧ-1 RT.
Тенофовир Алафенамид
Изолят ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к тенофовирскому алафенамиду экспрессирует мутацию K65R при ВИЧ-1 RT; Кроме того, временно наблюдалась мутация K70E при ВИЧ-1 RT.
Сопротивление in vivo
Пациенты, которые ранее не получали лечения и получали долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) на фазе IIB и фазе III, не отмечали устойчивость к интегральным ингибиторам или NRTI. Недели).
У пациентов с предварительной неудачной терапией, которые не получали интегральных ингибиторов (исследования парусного спорта), замена интегрального ингибитора наблюдалась у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), которые получали долутегравир в комбинации с фоновым (FR), выбранным Исследователь. Из этих четырех пациентов у двух была уникальная замена интегральной R263K максимальной FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интеграции V151V/I с максимальной FC 0,92, а у другого пациента ранее существовали интегрированные мутации, которые он ранее получал интегральные ингибиторы. или был заражен вирусом, устойчивым к интегральным ингибиторам. Мутация R263K также была выделена in vitro .
В случае устойчивости к интегральным ингибиторам (исследования Viking-3) через 24 недели у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в день + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью (PDVF). Мутации с парными генотипами выделены: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140s (n = 2), Y143H ( n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (N = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Устойчивость к интегральным ингибиторам, которые происходили во время лечения, обычно возникают у пациентов с мутацией анамнеза (основной уровень или исторический контроль). Пять других пациентов с PDVF в течение 24 и 28 недель, а также у двух из этих пяти имеют мутацию, которая возникла во время лечения. Мутации, которые возникли во время лечения или комбинаций мутаций: L74i (n = 1), N155H (n = 2).
В исследовании Viking-4 изучалось использование долутегравира (плюс оптимизированная фоновая терапия) для добровольцев с первичной генотипической устойчивостью к INI во время скрининга у 30 добровольцев. Мутации, которые возникли в лечении, соответствовали исследованию Viking-3.
Перекрестное сопротивление
Вирусы, устойчивые к эмтрицитабину с заменой M184V/I, были резистентны к ламивудину, но поддерживали чувствительность к диданозину, станудину, тенофовиру и зидовудинам.
Мутации K65R и K70E приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность к зидовудину.
Мультинуклеозидный стабильный ВИЧ-1 с двойной межстремленной мутацией T69s или с комплексом мутаций Q151M, включая K65R, показал сниженную восприимчивость к алафенамиду тенофовира.
Влияние на индикаторы электрокардиограммы
При применении дозы, превышающей рекомендуемую дозу долутегравира около трех раз, не было отмечено никакого влияния на интервал QT.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика долутегравира сходна у здоровых и ВИЧ-инфицированных людей. Изменчивость фармакокинетики долутегравира является низкой или средней. В исследованиях фазы и у здоровых добровольцев KVB % для площади под кривой концентрации -времени (AUC) и максимальной концентрации (C MAX ) варьировалась от ~ 20 до 40 % и КТ от 30 до 65 % во всех исследованиях. Полем Изменчивость фармакокинетики Долутергравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменчивость у пациента (KVW %) ниже изменчивости между пациентами.
Поглощение
Долутегравир быстро поглощается после перорального введения со средним максимумом 2-3 часа после взятия таблетки.
Потребление пищи увеличило степень и замедлило поглощение долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: низкое содержание среднего и высокого содержания жира, увеличивающее AUC (0-версию) долутегравир на 33 %, 41 %и 66 %, увеличил максимум C на 46 %, 52 %и 67 %, расширен T. Max до 3, 4 и 5 часов с 2 часами натощак. Это увеличение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента есть некоторая устойчивость к интегральным ингибиторам. Таким образом, рекомендуется использовать препарат при употреблении у пациентов, инфицированных ВИЧ, с устойчивостью к интегральным ингибиторам.
Абсолютная биодоступность долутегравира не была определена.
Эмритицитибин быстро и хорошо поглощается после перорального введения, пиковые концентрации в плазме достигаются через 1-2 часа после дозы. После множественного перорального введения эмтрицитабин 20 пациентов с ВИЧ, максимальная концентрация эмтитибина в плазме в состоянии равновесия (C MAX ) составляла 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а область под временем концентрации кривой в плазме 24-часовой интервал дозировки (AUC) составлял 10,0 ± 3,1 мкг • H/мл. Средняя концентрация минимальной в плазме в плазме в крови через 24 часа после приема приема была равна или была больше, чем средняя IC 90 in vitro для активности ВИЧ-1.
Системное воздействие эмтрицитабина не подвергалось воздействию одновременного потребления с помощью пищи.
После еды у здоровых добровольцев пиковые концентрации в плазме наблюдались примерно через 1 час после приема тенофовира алафенамида. Тенофовир алафенамид с пищевыми продуктами с высоким содержанием жира (~ 800 ккал, 50 %жира) приводил к снижению максимального алафенамида (15–37 %) и увеличению AUC для последнего (17–77 %).
Распределение
Долутегравир имеет высокую способность связывания (> 99 %) с белками плазмы крови, которая была установлена на основе данных in vitro . На основании анализа популяции фармакокинетики видимый объем распределения составляет 17-20 литров у пациентов, инфицированных ВИЧ. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Общее соотношение концентрации радиоактивности, связанных с препаратом в крови и плазме, варьируется от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низкой сывороточной альбумине (<35 г/л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной тяжести.
Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (SMR). У 13 пациентов, которые ранее не получали лечение и в настоящее время находились под стабильным применением долутаравира в сочетании с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в SMR составляла в среднем 18 нг/мл (которая находится на уровне концентрации не связанной с ними доли препарата. в плазме и превышать IC 50 ).
Долутегравир определяется в генитальном тракте мужчин и женщин. AUC В секреции шейки матки и влагалища, ткань шейки матки и влагалищной ткани составляла 6-10 % от соответствующего индикатора плазмы, определенного в равновесии. AUC в семенной жидкости и прямой кишке составляла 7 и 17 % от аналогичного индикатора в плазме, определенной в равновесии.
In vitro связывание эмтрицитибина с белками плазмы человека было <4 % и не зависело от концентрации в пределах 0,02-200 мкг/мл. При пиковой концентрации в плазме среднее соотношение концентраций в плазме в крови составляло ~ 1,0, а среднее соотношение концентрации препарата в семинальной жидкости и плазме составляло ~ 4,0.
Связывание in vitro с белками плазмы человека составляет <0,7 % и не зависит от концентрации в пределах 0,01–25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, собранных во время клинических испытаний, составило приблизительно 80 %.
Биотрансформация
Долутегравир в основном метаболизируется в процессе глюкуронического фермента UGT1A1 и в небольшой степени - ферменте CYP3A. Долутегравир циркулирует в основном в плазме крови; Удаление почк неизменного активного вещества довольно низкое (<1 % дозы). 53 % от общей дозы препарата, взятой перорально, выводится без изменений с фекалиями. Неизвестно, полностью ли он или частично связан с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желтой конъюгатом глюкуронида, который впоследствии может разложить с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % от общей дозы препарата, снятой перорально, выводится в форме глюкуронида долутегравира (18,9 % от общей дозы), метаболита N-диализу на бензил углерод (общая доза 3 %).
Исследования in vitro показывают, что эмцитабин не является ингибитором ферментов человека. После введения [ 14 C] -емтикабина достигнуто полное восстановление дозы эмтикабина в моче (~ 86 %) и фекалиях (~ 14 %). 13 % дозы было выпущено в моче в виде трех предсказуемых метаболитов. Биотрансформация эмритицитибина включает окисление тиольной части с образованием 3'-сульфоксида диастриомера (приблизительно 9 % дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (приблизительно 4 % дозы). Никаких других метаболитов не было идентифицировано.
Метаболизм является основным способом устранения тенофовира алафенамида у человека, который учитывает> 80 % пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовир алафенамид метаболизируется на тенофовир (основной метаболит) с catpsin A в PBMC (включая лимфоциты и другие клетки -мишени) и макрофаги; і карбоксилестеразою-1 у гепатоцитах. In vivo тенофовіру алафенамід гідролізується в клітинах з утворенням тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється до активного метаболіту тенофовіру дифосфату. У клінічних дослідженнях за участю людей після застосування пероральної дози тенофовіру алафенаміду (введена разом з емтрицитабіном, елвітегравіром та кобіцистатом) концентрація тенофовіру дифосфату була більше ніж у 4 рази вища у PBMCs, а концентрація тенофовіру – на більше ніж 90 % нижча у плазмі порівняно з відповідними показниками при застосуванні 245 мг пероральної дози динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату) (застосовується разом з емтрицитабіном, елвітегравіром та кобіцистатом).
In vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується за допомогою CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується CYP3A4. При одночасному застосуванні з помірним індуктором CYP3A ефавірензом експозиція тенофовіру алафенаміду істотно не змінилася.
Виведення
Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.
Емтрицитабін головним чином виводиться нирками – приблизно 86 %, приблизно 14 % виводиться з калом. 13 % дози емтрицитабіну визначалося в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.
Ниркова екскреція інтактного тенофовіру алафенаміду є незначною, лише < 1 % дози виводиться із сечею. Тенофовіру алафенамід переважно виводиться після його метаболізму до тенофовіру. Середній період напіввиведення з плазми крові тенофовіру алафенаміду та тенофовіру становить 0,51 та 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції.
Вік, стать та етнічна приналежність
Дані досліджень за участю дорослих не виявили клінічно значущого впливу статі та раси пацієнта на концентрацію долутегравіру. Параметри фармакокінетики долутегравіру після одноразового перорального прийому у добровольців японської національності схожі з такими у добровольців зі США.
Не було виявлено клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей щодо емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду залежно від віку, статі чи етнічної приналежності пацієнта.
Літні пацієнти
Популяційний фармакокінетичний аналіз застосування долутегравіру у дорослих, інфікованих ВІЛ-1, показав, що не існує клінічно значущого впливу віку на експозицію долутегравіру.
Фармакокінетичні дані щодо долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені.
Діти
Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей, які отримували антиретровірусну терапію (віком від 12 до < 18 років), показала, що після перорального прийому 50 мг долутегравіру один раз на день концентрація є подібною такій у дорослих.
Лінійність/нелінійність
Лінійність фармакокінетики долутегравіру залежить від дози та лікарської форми. Після перорального застосування таблетованих форм загалом долутегравір виявляв нелінійну фармакокінетику із дозозалежним збільшенням концентрації у плазмі крові в діапазоні доз від 2 мг до 100 мг; проте збільшення концентрації долутегравіру виявляється пропорційним дозі в діапазоні від 25 мг до 50 мг для таблетованої форми. При прийомі 50 мг двічі на день концентрація протягом 24 годин приблизно подвоювалася порівняно з 50 мг один раз на день.
Порушення функції нирок
Нирковий кліренс незміненої активної речовини є незначним шляхом елімінації долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводились за участю пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (CrCL < 30 мл/хв). Концентрація долутегравіру знизилась приблизно на 40 % у пацієнтів цієї групи. Механізм такого зниження невідомий. Для пацієнтів з порушенням функції нирок коригування дози не потрібне. Не вивчалося застосування долутегравіру пацієнтам, що перебувають на діалізі.
Не спостерігалося клінічно значущих відмінностей між фармакокінетикою тенофовіру алафенаміду або тенофовіру у пацієнтів з нормальною функцією нирок та пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (CrCl від > 15 до < 30 мл/хв). Немає даних щодо фармакокінетики тенофовіру алафенаміду у пацієнтів з CrCl < 15 мл/хв. Середня системна експозиція емтрицитабіну у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (CrCl < 30 мл/хв) (33,7 мкг • год/мл) була вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (11,8 мкг • год/мл).
Порушення функції печінки
Долутегравір переважно метаболізується і виводиться печінкою. Разова доза 50 мг долутегравіру була введена 8 пацієнтам з помірними порушеннями функції печінки (клас В за шкалою Чайлда – П'ю) та 8 здоровим добровольцям. Хоча загальна експозиція долутегравіру в плазмі була подібною, було відзначено 1,5–2-кратне збільшення концентрації незв'язаного долутегравіру у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня коригування дози не потрібне. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не вивчався.
Супутня інфекція вірусу гепатиту В та/або гепатиту С
Фармакокінетичний аналіз популяції показав, що супутня інфекція вірусу гепатиту С не мала клінічно значущого впливу на експозицію долутегравіру. Дані щодо пацієнтів із супутньою інфекцією гепатиту В обмежені.
Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду не була повністю оцінена у пацієнтів супутньо інфікованих HBV та/або HCV.
Поліморфізм ферментів, що метаболізують лікарські засоби
Немає доказів того, що поширені поліморфізми ферментів, які метаболізують лікарські засоби, значною мірою змінюють фармакокінетику долутегравіру. У метааналізі з використанням зразків фармакогеноміки, зібраних у клінічних дослідженнях у здорових добровольців, пацієнти з генотипами UGT1A1 (n = 7), що викликав погіршення метаболізму долутегравіру, мали на 32 % нижчий кліренс долутегравіру та на 46 % вищу AUC порівняно з пацієнтами з генотипами, пов'язаними з нормальним метаболізмом через UGT1A1 (n = 41).
Клінічні характеристики.
Показання.
Препарат показаний в комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей (віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг), інфікованих вірусом імунодефіциту людини 1 типу (ВІЛ-1).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин. Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), зокрема з фампридином (також відомим як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.
Препарат не слід приймати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), емтрицитабін, ламівудин або адефовір дипівоксил.
Долутегравір
Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру
Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру. Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP; таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть зменшити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект. Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру.
Всмоктування долутегравіру зменшується деякими антацидними препаратами.
Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів
In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.
In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок-переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії (MATE) 1 . In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як фампридин (також відомий як далфампридин), метформін).
In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo , пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo . Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.
Встановлені та теоретично можливі взаємодії з певними антиретровірусними та неантиретровірусними препаратами описано в таблиці 1.
Емтрицитабін
Дослідження in vitro та клінічні фармакокінетичні дослідження взаємодії лікарських засобів показали, що потенціал для CYP-опосередкованих взаємодій за участю емтрицитабіну з іншими лікарськими засобами низький. Одночасне застосування емтрицитабіну з лікарськими засобами, які виводяться шляхом активної канальцевої секреції, може збільшити концентрацію емтрицитабіну та/або одночасно введеного лікарського засобу. Лікарські засоби, які знижують функцію нирок, можуть підвищувати концентрацію емтрицитабіну.
Тенофовіру алафенамід
Тенофовіру алафенамід транспортується за допомогою P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Лікарські засоби, які сильно впливають на активність P-gp та BCRP, можуть призвести до зміни абсорбції тенофовіру алафенаміду. Очікується, що лікарські засоби, що індукують активність P-gp (наприклад рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал), зменшать абсорбцію тенофовіру алафенаміду, що призведе до зниження концентрації тенофовіру алафенаміду в плазмі крові і до втрати терапевтичного ефекту препарату та розвитку резистентності. Очікується, що одночасне застосування препарату з іншими лікарськими засобами, що пригнічують P-gp (такими як кобіцистат, ритонавір, циклоспорин), збільшить абсорбцію та концентрацію алафенаміду тенофовіру в плазмі крові. На основі даних досліджень in vitro при одночасному застосуванні препарату з інгібіторами ксантиноксидази (наприклад з фебуксостатом) не очікується збільшення системної експозиції тенофовіру in vivo .
Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 in vitro . Він не є інгібітором CYP3A4 in vivo . Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP1B1 та OATP1B3 in vitro . На розподіл тенофовіру алафенаміду в організмі може впливати активність OATP1B1 та OATP1B3.
Інші взаємодії
Тенофовіру алафенамід in vitro не є інгібітором уридиндифосфат глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 людини. Невідомо, чи є тенофовіру алафенамід інгібітором інших ферментів UGT. Емтрицитабін не інгібував реакцію глюкуронізації неспецифічного субстрату UGT in vitro .
Потенційні взаємодії долутегравіру з одночасно введеними лікарськими засобами та окремими речовинами наведено у таблиці 1, а потенційні взаємодії емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду – у таблиці 2 (підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою концентрація-час – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – C max , концентрація у кінці періоду дозування – Cτ).
Описані взаємодії ґрунтуються на дослідженнях, проведених із діючими речовинами лікарського засобу як окремими препаратами та/або їх комбінаціями, або це потенційні взаємодії з лікарським засобом.
Таблиця 1
Взаємодія долутегравіру з іншими лікарськими засобами
Групи лікарських засобів | Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%) | Рекомендації щодо одночасного застосування |
Противірусні препарати проти ВІЛ-1 | ||
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) | ||
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази) | Долутегравір ¯ AUC ¯ 71 % C max ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Етравірин « (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) | Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру у плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці) |
Лопінавір/ ритонавір + етравірин | Долутегравір « AUC 11 % C max 7 % C τ 28 % LPV « RTV « | Немає необхідності в корекції дози. |
Дарунавір/ ритонавір + етавірин | Долутегравір ¯ AUC ¯ 25 % C max ¯ 12 % C τ ¯ 36 % DRV « RTV « | Немає необхідності в корекції дози. |
Ефавіренз | Долутегравір ¯ AUC ¯ 57 % C max ¯ 39 % C τ ¯ 75 % Ефавіренз « (історичні контролі) (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) | Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавірензом. Педіатричним пацієнтам одноразову добову дозу, розраховану на основі маси тіла, необхідно приймати за два прийоми. Якщо є резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренз. |
Невірапін | Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавірензу, у зв'язку з індукцією) | Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Педіатричним пацієнтам одноразову добову дозу, розраховану на основі маси тіла, необхідно приймати за два прийоми. Якщо є резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін. |
Рилпівірин | Долутегравір « AUC 12 % C max 13 % C τ 22 % Рилпівірин « | Немає необхідності в корекції дози. |
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) | ||
Тенофовір | Долутегравір « AUC 1 % C max ¯ 3 % C τ ¯ 8 % Тенофовір « | Немає необхідності в корекції дози. |
Інгібітори протеази (ІП) | ||
Атазанавір | Долутегравір AUC 91 % C max 50 % C τ 180 % Атазанавір « (історичні контролі) (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A) | Немає необхідності в корекції дози. Долутегравір не можна призначати у дозі більше ніж 50 мг 2 рази на добу у комбінації з атазанавіром (див. підрозділ «Фармакокінетика»), оскільки дані для такого застосування відсутні. |
Атазанавір/ ритонавір | Долутегравір AUC 62 % C max 34 % C τ 121 % Атазанавір « Ритонавір « (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A) | Немає необхідності в корекції дози. Долутегравір не можна призначати у дозі більше ніж 50 мг 2 рази на добу у комбінації з атазанавіром, оскільки дані для такого застосування відсутні. |
Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV) | Долутегравір ¯ AUC ¯ 59 % C max ¯ 47 % C τ ¯ 76 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) | Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром. Педіатричним пацієнтам одноразову добову дозу, розраховану на основі маси тіла, необхідно приймати за два прийоми. Якщо є резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації. |
Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV) | Долутегравір¯ AUC ¯ 35 % C max ¯ 24 % Cτ ¯ 49 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) | Немає необхідності в корекції дози у разі відсутності резистентності до інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір. |
Дарунавір/ ритонавір | Долутегравір ¯ AUC ¯ 22 % C max ¯ 11 % C 24 ¯ 38 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) | Немає необхідності в корекції дози. |
Лопінавір/ ритонавір | Долутегравір « AUC ¯ 4 % C max « 0 % C 24 ¯ 6 % | Немає необхідності в корекції дози. |
Інші противірусні препарати | ||
Даклатасвір | Долутегравір « AUC 33 % C max 29 % C τ 45 % Даклатасвір « | Даклатасвір не змінює концентрації долутегравіру в плазмі крові до клінічно значущого рівня. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові. Корекція дози не потрібна. |
Інші препарати | ||
Блокатори калієвих каналів | ||
Фампридин (також відомий як далфампридин) | Фампридин ↑ | Одночасне застосування долутегравіру може викликати судоми через підвищення концентрації фампридину в плазмі внаслідок пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не досліджувалося та протипоказане. |
Протисудомні препарати | ||
Карбамазепін | Долутегравір ¯ AUC ¯ 49 % C max ¯ 33 % Cτ ¯ 73 % | Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Педіатричним пацієнтам одноразову добову дозу, розраховану на основі маси тіла, необхідно приймати за два прийоми. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму. |
Окскарбазепін Фенітоїн Фенобарбітал | Долутегравір ¯ (не досліджували, очікується зниження у зв'язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном) | Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні із вказаними стимуляторами метаболізму. Педіатричним пацієнтам одноразову добову дозу, розраховану на основі маси тіла, необхідно приймати за два прийоми. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму. |
Азольні протигрибкові препарати | ||
Кетоконазол Флуконазол Ітраконазол Посаконазол Вориконазол | Долутегравір « (не досліджувався) | Немає необхідності в корекції дози. З огляду на дані про інші інгібітори CYP3A4 суттєвого підвищення не очікується. |
Рослинні препарати | ||
Звіробій | Долутегравір ¯ (не досліджували, очікується зниження у зв'язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном) | Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Педіатричним пацієнтам одноразову добову дозу, розраховану на основі маси тіла, необхідно приймати за два прийоми. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, які не включають звіробій. |
Антациди та біодобавки | ||
Антациди, які містять магній/алюміній | Долутегравір ¯ AUC ¯ 74 % C max ¯ 72 % (комплексне зв'язування з полівалентними іонами) | Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому). |
Біодобавки з кальцієм | Долутегравір ¯ AUC ¯ 39 % C max ¯ 37 % C 24 ¯ 39 % (комплексне зв'язування з полівалентними іонами) | Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому). |
Біодобавки з залізом | Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 57 % C 24 ¯ 56 % (комплексне зв'язування з полівалентними іонами) | |
Полівітаміни | Долутегравір ¯ AUC ¯ 33 % C max ¯ 35 % C 24 ¯ 32 % (комплексне зв'язування з полівалентними іонами) | |
Кортикостероїди | ||
Преднізон | Долутегравір « AUC 11 % C max 6 % C τ 17 % | Немає необхідності в корекції дози. |
Протидіабетичні препарати | ||
Метформін | Метформін При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг 1 раз на добу показники метформіну: AUC 79 % C max 66 % При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг 2 рази на добу показники метформіну: AUC 145 % C max 111 % | Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»). |
Протитуберкульозні препарати | ||
Рифампіцин | Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 43 % C τ ¯ 72 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) | Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином у разі відсутності резистентності до інгібіторів інтегрази. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації. |
Рифабутин | Долутегравір « AUC ¯ 5 % C max 16 % C τ ¯ 30 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) | Немає необхідності в корекції дози. |
Пероральні контрацептиви | ||
Етинілестрадіол (EE) Норелгестромін (NGMN) | Долутегравір « EE « AUC 3 % C max ¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % C max ¯ 11 % | Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром. |
Аналгетики | ||
Метадон | Долутегравір « Метадон « AUC ¯ 2 % C max « 0 % C t ¯ 1 % | Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів. |
Діти
Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.
Таблиця 2
Взаємодія між емтрицитабіном, тенофовіру алафенамідом як окремими компонентами та іншими лікарськими засобами
Лікарські засоби за напрямками лікування 1 | Вплив на рів ень концентрації лікарських засобів. Середнє значення відсоткової зміни AUC, C max , C min 2 | Рекомендації щодо одночасного застосування з емтрицитабіном та тенофовіру алафенамідом | ||
Антиінфекційні засоби | ||||
Протигрибкові засоби | ||||
Кетоконазол Ітраконазол | Взаємодія як з емтрицитабіном, так і з тенофовіру алафенамідом не вивчена. Очікується, що одночасне застосування кетоконазолу або ітраконазолу, які є потужними інгібіторами P-gp, призведе до підвищення концентрації тенофовіру алафенаміду в плазмі крові. | Рекомендована доза емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду становить 200/10 мг 1 раз на добу. | ||
Флуконазол Ізавуконазол | Взаємодія як з емтрицитабіном, так і з тенофовіру алафенамідом не вивчена. Одночасне застосування флуконазолу або ізавуконазолу може збільшити концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові. | Дозу емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду визначають відповідно до супутнього антиретровірусного препарату. | ||
Антимікобактеріальні препарати | ||||
Рифабутин Рифампіцин Рифапентин | Взаємодія як з емтрицитабіном, так і з тенофовіру алафенамідом не вивчена. Одночасне застосування рифампіцину, рифабутину та рифапентину, які є індукторами P-gp, може знизити концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності. | Не рекомендується одночасне застосування емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду з рифампіцином, рифабутином або рифапентином. | ||
Противірусні препарати проти вірусу гепатиту С | ||||
Ледипасвір (90 мг 1 раз на добу)/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу), емтрицитабін (200 мг 1 раз на добу)/ тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу) 3 | Ледипасвір: AUC ↑ 79 % C max ↑ 65 % C min ↑ 93 % Софосбувір: AUC ↑ 47 % C max ↑ 29 % Метаболіт софосбувіру GS-331007: AUC ↑ 48 % C max ↔ C min ↑ 66 % Емтрицитабін: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовіру алафенамід: AUC ↔ C max ↔ | Коригування дози ледипасвіру або софосбувіру не потрібне. Дозу емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду визначають відповідно до супутнього антиретровірусного препарату. | ||
Ледипасвір (90 мг 1 раз на добу)/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу), емтрицитабін (200 мг 1 раз на добу)/ тенофовіру алафенамід (25 мг 1 раз на добу) 4 | Ледипасвір: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Софосбувір: AUC ↔ C max ↔ Метаболіт софосбувіру GS-331007: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовіру алафенамід: AUC ↑ 32 % C max ↔ | Коригування дози ледипасвіру або софосбувіру не потрібне. Дозу емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду визначають відповідно до супутнього антиретровірусного препарату . | ||
Софосбувір (400 мг 1 раз на добу)/ велпатасвір (100 мг 1 раз на добу), емтрицитабін (200 мг 1 раз на добу)/ тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу) 3 | Софосбувір: AUC ↑ 37 % C max ↔ Метаболіт софосбувіру GS-331007: AUC ↑ 48 % C max ↔ C min ↑ 58 % Велпатасвір: AUC ↑ 50 % C max ↑ 30 % C min ↑ 60 % Емтрицитабін: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовіру алафенамід: AUC ↔ C max ↓ 20 % | Коригування дози софосбувіру або велпатасвіру не потрібне. Дозу емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду визначають відповідно до супутнього антиретровірусного препарату . | ||
Софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг 1 раз на добу) 7 / емтрицитабін (200 мг 1 раз на добу)/ тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу) 3 | Софосбувір: AUC ↔ C max ↑ 27 % Метаболіт софосбувіру GS-331007: AUC ↑ 43 % C max ↔ Велпатасвір: AUC ↔ C min ↑ 46 % C max ↔ Воксилапревір: AUC ↑ 171 % C min ↑ 350 % C max ↑ 92 % Емтрицитабін: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Тенофовіру алафенамід: AUC ↔ C max ↓ 21 % | Коригування дози софосбувіру, велпатасвіру або воксилапревіру не потрібне. Дозу емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду визначають відповідно до супутнього антиретровірусного препарату . | ||
Софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг 1 раз на добу) 7 / емтрицитабін (200 мг 1 раз на добу)/ тенофовіру алафенамід (25 мг 1 раз на добу) 4 | Софосбувір: AUC ↔ C max ↔ Метаболіт софосбувіру GS-331007: AUC ↔ C min ↔ Велпатасвір: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Воксилапревір: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Тенофовіру алафенамід: AUC ↑ 52 % C max ↑ 32 % | Коригування дози софосбувіру, велпатасвіру або воксилапревіру не потрібне. Дозу емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду визначають відповідно до супутнього антиретровірусного препарату . | ||
Антиретровірусні засоби | ||||
Інгібітори протеази ВІЛ | ||||
Атазанавір/кобіцистат (300 мг/150 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг) | Тенофовіру алафенамід: AUC ↑ 75 % C max ↑ 80 % Атазанавір: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ | Рекомендована доза емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду становить 200 мг/10 мг 1 раз на добу. | ||
Атазанавір/ритонавір (300/100 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг) | Тенофовіру алафенамід: AUC ↑ 91 % C max ↑ 77 % Атазанавір: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ | Рекомендована доза емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду становить 200 мг/10 мг 1 раз на добу. | ||
Дарунавір/кобіцистат (800 мг/150 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (25 мг 1 раз на добу) 5 | Тенофовіру алафенамід: AUC ↔ C max ↔ Тенофовір: AUC ↑ 224 % C max ↑ 216 % C min ↑ 221 % Дарунавір: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ | Рекомендована доза емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду становить 200 мг/10 мг 1 раз на добу. | ||
Дарунавір/ритонавір (800 мг/100 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на добу) | Тенофовіру алафенамід: AUC ↔ C max ↔ Тенофовір: AUC ↑ 105 % C max ↑142 % Дарунавір: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ | Рекомендована доза емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду становить 200 мг/10 мг 1 раз на добу. | ||
Лопінавір/ритонавір (800/200 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу) | Тенофовіру алафенамід: AUC ↑ 47 % C max ↑ 119 % Лопінавір: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ | Рекомендована доза емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду становить 200 мг/10 мг 1 раз на добу. | ||
Типранавір/ритонавір | Взаємодія з емтрицитабіном та тенофовіру алафенамідом не вивчена. Типранавір/ритонавір призводить до індукції P-gp. Очікується, що експозиція тенофовіру алафенаміду зменшиться при застосуванні типранавіру/ритонавіру в комбінації з емтрицитабіном та тенофовіру алафенамідом. | Не рекомендується одночасне застосування з емтрицитабіном та тенофовіру алафенамідом. | ||
Інші інгібітори протеаз | Ефект невідомий. | Немає даних для надання рекомендацій щодо дозування при одночасному застосуванні з іншими інгібіторами протеаз. | ||
Інші антиретровірусні засоби | ||||
Долутегравір (50 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу) 3 | Тенофовіру алафенамід: AUC ↔ C max ↔ Долутегравір: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ | Рекомендована доза емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду становить 200/25 мг 1 раз на добу. | ||
Рилпівірин (25 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (25 мг 1 раз на добу) | Тенофовіру алафенамід: AUC ↔ C max ↔ Рилпівірин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ | Рекомендована доза емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду становить 200 мг/25 мг один раз на добу. | ||
Ефавіренз (600 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (40 мг 1 раз на добу) 4 | Тенофовіру алафенамід: AUC ↓ 14 % C max ↓ 22 % | Рекомендована доза емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду становить 200 мг/25 мг 1 раз на добу. | ||
Маравірок Невірапін Ралтегравір | Взаємодія з будь-яким із компонентів препарату не вивчена. Очікується, що маравірок, невірапін або ралтегравір не впливатимуть на ефективність тенофовіру алафенаміду, а також на метаболізм та шляхи виведення. | Рекомендована доза емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду становить 200 мг/25 мг 1 раз на добу. | ||
Протисудомні засоби | ||||
Окскарбазепін Фенобарбітал Фенітоїн | Взаємодія з емтрицитабіном та тенофовіру алафенамідом не вивчена. Одночасне застосування окскарбазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну, які є індукторами P-gp, може зменшити концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності. | Не рекомендується одночасне застосування емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду з окскарбазепіном, фенобарбіталом або фенітоїном. | ||
Карбамазепін (дозування від 100 мг до 300 мг двічі на добу), емтрицитабін/тенофовіру алафенамід (200 мг/25 мг 1 раз на добу) 5,6 | Тенофовіру алафенамід: AUC ↓55 % C max ↓57 % Одночасне застосування індуктора P-gp карбамазепіну знижує концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності. | Одночасне застосування емтрицитабіну, тенофовіру алафенаміду та карбамазепіну не рекомендується. | ||
Антидепресанти | ||||
Сертралін (50 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу) 3 | Тенофовіру алафенамід: AUC ↔ C max ↔ Сертралін: AUC ↑ 9 % C max ↑ 14 % | Коригування дози сертраліну не потрібне. Дозу емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду визначають відповідно до супутніх антиретровірусних препаратів. | ||
Рослинні препарати | ||||
Звіробій (Hypericum perforatum) | Взаємодія з емтрицитабіном та тенофовіру алафенамідом не вивчена. Одночасне застосування звіробою, індуктора P-gp, може знизити концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності. | Не рекомендується одночасне застосування звіробою з емтрицитабіном та тенофовіру алафенамідом. | ||
Імуносупресанти | ||||
Циклоспорин | Взаємодія з емтрицитабіном та тенофовіру алафенамідом не вивчена. Очікується, що одночасне застосування циклоспорину, потужного інгібітора P-gp, збільшить концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові. | Рекомендована доза емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду становить 200 мг/10 мг один раз на добу. | ||
Пероральні контрацептиви | ||||
Норгестимат (0,180 мг/0,215 мг/0,250 мг 1 раз на добу), етинілестрадіол (0,025 мг 1 раз на добу), емтрицитабін/тенофовіру алафенамід (200 мг/25 мг 1 раз на добу) | Норелгестромін: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Норгестрел: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Етинілестрадіол: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ | Коригування дози норгестимату/етинілестрадіолу не потрібне. Дозу емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду визначають відповідно до супутніх антиретровірусних препаратів. | ||
Заспокійливі/снодійні засоби | ||||
Перорально введений мідазолам (2,5 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (25 мг 1 раз на добу) | Мідазолам: AUC ↔ C max ↔ | Коригування дози мідазоламу не потрібне. Дозу емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду визначають відповідно до супутніх антиретровірусних препаратів. | ||
Внутрішньовенно введений мідазолам (1 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (25 мг 1 раз на добу) | Мідазолам: AUC ↔ C max ↔ | |||
1 Якщо зазначаються дози, ці дози використовувалися у дослідженнях клінічної взаємодії лікарських засобів. 2 Коли є дані досліджень взаємодії лікарських засобів. 3 Дослідження, проведене з комбінованим препаратом елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіру алафенамід. 4 Дослідження, проведене з комбінованим препаратом емтрицитабін/рилпівірин/тенофовіру алафенамід. 5 Дослідження, проведене з емтрицитабіном та тенофовіру алафенамідом. 6 У цьому дослідженні емтрицитабін/тенофовіру алафенамід приймали з їжею. 7 Дослідження, проведене з використанням додаткової дози воксилапревіру 100 мг для досягнення очікуваної експозиції воксилапревіру у пацієнтів, інфікованих HCV. | ||||
Особливості застосування.
Ембріофетальна токсичність
Попередні дані обсерваційного дослідження показали, що долутегравір асоціюється з підвищеним ризиком виникнення дефектів нервової трубки плода при прийомі у період зачаття та на ранніх термінах вагітності. Оскільки існує обмежене розуміння повідомлених типів дефектів нервової трубки, пов'язаних із застосуванням долутегравіру, і оскільки дату зачаття не можна визначити точно, слід уникати застосування долутегравіру в період зачаття та протягом першого триместру вагітності.
Якщо планується вагітність або якщо підтверджується перший триместр вагітності під час прийому долутегравіру, необхідно перейти на альтернативний режим лікування, якщо це можливо.
Перед початком застосування долутегравіру усім пацієнтам репродуктивного віку необхідно провести тестування на вагітність, щоб виключити застосування долутегравіру протягом І триместру вагітності.
Усім пацієнтам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції.
Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.
Резистентність до інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння
Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+≥2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Невідомо, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до інгібіторів інтегрази.
Реакції гіперчутливості
При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають ознаки або симптоми таких реакцій (включаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м'язах або суглобах, утворення пухирів, ураження слизової оболонки ротової порожнини, кон'юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.
Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту B або C
ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.
Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам, які одночасно інфіковані ВІЛ-1 та вірусом гепатиту С, не встановлені. Тенофовіру алафенамід активний проти вірусу гепатиту В. Припинення лікування препаратом пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов'язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За станом пацієнтів, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом препарату, необхідно встановити пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування.
Препарат не слід приймати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), ламівудин або адефовір дипівоксил, що використовуються для лікування інфекції HBV.
Порушення функції печінки
Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам із раніше існуючими значними порушеннями функції печінки не були встановлені.
Пацієнти з раніше існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за їхнім станом слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.
Маса тіла та метаболічні параметри
Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та підвищення рівня ліпідів і глюкози в сироватці крові. Такі зміни можуть бути частково повʼязані з лікуванням та способом життя. У деяких випадках спостерігається вплив лікування на рівень ліпідів, але немає суттєвих доказів щодо збільшення маси тіла внаслідок прийому будь-яких конкретних ліків. У розроблених інструкціях щодо лікування ВІЛ-інфекції внесено рекомендацію про контроль за рівнем ліпідів та глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід лікувати порушення рівня ліпідів.
Порушення мітохондріальної функції після внутрішньоутробного впливу
Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть різною мірою впливати на мітохондріальну функцію, що найбільш виражено при застосуванні ставудину, диданозину та зидовудину. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період; вони переважно стосувалися лікування за схемами, що містять зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомляли, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були тимчасовими. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (артеріальна гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). Дотепер невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Ці результати потрібно розглянути щодо будь-якої дитини, яка має серйозні клінічні прояви невідомої етіології, зокрема неврологічні, та зазнала внутрішньоутробного впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.
Синдром імунної реактивації
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції і спричиняти серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii . Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.
У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. Особлива обережність необхідна на початку або при підтриманні ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В.
Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-1
Слід уникати застосування лікарського засобу пацієнтам, які уже лікувалися антиретровірусними препаратами, зі штамами ВІЛ-1, які мають мутацію K65R.
Потрійна терапія нуклеозидами
Надходили повідомлення про високий рівень вірусологічної недостатності та про виникнення резистентності на ранній стадії, коли лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом поєднували з ламівудином і абакавіром, а також з ламівудином і диданозином 1 раз на добу. Тому ті ж самі проблеми можуть проявлятись, якщо препарат приймають із третім нуклеозидним аналогом.
Опортуністичні інфекції
Пацієнти, які приймають препарат або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть далі бути інфіковані опортуністичними інфекціями та мати інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому повинні залишатися під постійним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Якщо у пацієнта існує резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без посилених інгібіторів протеаз), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати).
Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для глікемічного контролю слід розглянути можливість коригування дози метформіну на початку та при припиненні одночасного застосування долутегравіру з метформіном. Метформін виводиться нирками, тому при одночасному лікуванні з долутегравіром важливо контролювати функцію нирок. Ця комбінація може збільшити ризик розвитку лактоацидозу у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 3а стадії [CrCl] 45–59 мл/хв), тому рекомендується обережний підхід. Лікарю слід розглянути можливість коригування дози метформіну.
Остеонекроз
Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомляли у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі CART. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.
Нефротоксичність
Потенційний ризик нефротоксичності внаслідок тривалої дії тенофовіру в малих дозах у зв'язку з дозованим прийомом тенофовіру алафенаміду виключати не можна.
Рекомендується оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до або на початку терапії препаратом, а також контролювати її під час терапії у всіх пацієнтів відповідно до клінічної ситуації. Слід розглянути питання про припинення застосування лікарського засобу, якщо у пацієнтів розвивається клінічно значуще зниження функції нирок або ознаки проксимальної ниркової тубулопатії.
Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі
Загалом слід уникати застосування препарату, але можна застосовувати дорослим із термінальною стадією ниркової недостатності (орієнтовний CrCl < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі, якщо потенційна користь переважає потенційний ризик. У дослідженні комбінації емтрицитабін + тенофовіру алафенамід з елвітегравіром + кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою у ВІЛ-інфікованих дорослих із термінальною стадією ниркової недостатності (розрахунковий CrCl < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі ефективність зберігалася протягом 48 тижнів, але експозиція емтрицитабіну була значно вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Незважаючи на те, що нових проблем з безпекою виявлено не було, наслідки збільшення експозиції емтрицитабіну залишаються невизначеними.
Одночасне застосування інших лікарських засобів
Не рекомендується одночасне застосування препарату з протисудомними засобами (наприклад з карбамазепіном, окскарбазепіном, фенобарбіталом та фенітоїном), антимікобактеріальними засобами (рифампіцином, рифабутином, рифапентином), звіробоєм та інгібіторами протеази ВІЛ, окрім атазанавіру, лопінавіру та дарунавіру.
Препарат не слід одночасно застосовувати з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, емтрицитабін, ламівудин або адефовір дипівоксил.
Допоміжні речовини
Лікарський засіб містить 120 мг лактози моногідрату. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку
Жінок репродуктивного віку перед застосуванням долутегравіру слід проконсультувати щодо потенційного ризику виникнення дефектів нервової трубки у новонароджених (див. нижче) та попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.
Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром.
Вагітність
У дослідженні спостереження результатів народжуваності у Ботсвані було продемонстровано незначне збільшення дефектів нервової трубки у новонароджених: зареєстровано 7 випадків дефектів нервової трубки, зафіксованих під час 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %) у жінок, які з моменту запліднення дотримувались схеми лікування, що містила долутегравір, у порівнянні з 21 випадком на 19 361 пологи (0,11 %: 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %) у жінок, які з моменту запліднення дотримувались схеми лікування, що не містить долутегравіру.
Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення коливається в межах 0,5–1 випадків на 1000 народжених (0,05–0,1%). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструації). Якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час лікування долутегравіром, слід оцінити переваги та ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на інші антиретровірусні схеми лікування з огляду на термін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки.
Дані, проаналізовані з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), не вказують на підвищений ризик розвитку основних дефектів плода у понад 600 жінок, які приймали долутегравір під час вагітності. Проте цих даних недостатньо для вирішення питання щодо ризику виникнення дефектів нервової трубки.
У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому розвитку числі дефектів нервової трубки. Долутегравір проникав через плаценту у тварин.
Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому триместрі свідчить про відсутність підвищеного ризику фето/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати в другому та третьому триместрі вагітності лише у разі, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.
Не існує адекватних та добре контрольованих досліджень застосування емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду вагітним жінкам. Дані про застосування тенофовіру алафенаміду вагітним жінкам відсутні або обмежені (менше 300 результатів вагітності). Однак велика кількість даних про вагітних жінок (понад 1000 виявлених результатів) свідчить про відсутність мальформацій та фето/неонатальної токсичності, пов'язаних із застосуванням емтрицитабіну.
Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив емтрицитабіну на фертильність, перебіг вагітності, внутрішньоутробний розвиток, пологи або постнатальний розвиток. Дослідження тенофовіру алафенаміду на тваринах не показали жодних доказів шкідливого впливу на показники фертильності, вагітність або розвиток плода.
Годування груддю
Долутегравір екскретується у грудне молоко людини у невеликих кількостях.
Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.
ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.
Невідомо, чи виділяється тенофовіру алафенамід у молоко людини. Емтрицитабін виділяється з молоком людини. Дослідження на тваринах показали, що тенофовіру алафенамід виділяється з грудним молоком.
Інформації про вплив емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду на новонароджених/немовлят недостатньо. Тому препарат не слід застосовувати під час годування груддю.
Репродуктивна функція
Дані про вплив препарату на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду на репродуктивну функцію самців і самок.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Пацієнтів слід поінформувати про те, що під час лікування долутегравіром, емтрицитабіном та тенофовіру алафенамідом повідомлялося про запаморочення. Слід враховувати клінічний стан пацієнта та профіль побічних реакцій при розгляді здатності пацієнта керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози .
Терапію повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.
Дозування
Дорослі та діти віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг
Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без підтвердженої або клінічно передбачуваної резистентності до класу інтегрази
Комбінацію фіксованих доз долутегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду 50 мг/ 200 мг/ 25 мг слід застосовувати перорально один раз на день.
Дорослі
Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, з підтвердженою або клінічно передбачуваною резистентністю до класу інтегрази
Якщо у ВІЛ-1-інфікованого пацієнта підтверджено або підозрюється резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідні додаткові дози долутегравіру. Для отримання додаткової інформації слід звернутися до інформації про препарат долутегравіру.
Пропущені дози
Якщо пацієнт пропустив дозу препарату протягом 18 годин після звичайного прийому, необхідно якнайшвидше прийняти таблетку та відновити звичайний режим дозування. Якщо доза препарату була пропущена більше ніж на 18 годин, не потрібно приймати пропущену дозу, а слід продовжити прийом препарату в звичайному режимі.
Якщо протягом 1 години після прийому препарату виникло блювання, слід прийняти іншу таблетку.
Тестування на визначення вагітності до початку застосування долутегравіру
Необхідно провести тестування на визначення вагітності до початку застосування долутегравіру усім пацієнтам репродуктивного віку.
Літні пацієнти
Дані про застосування препарату пацієнтам віком від 65 років обмежені. Проте немає необхідності в коригуванні рекомендованої добової дози для дорослих.
Порушення функції нирок
Не потрібно коригувати дозу препарату для дорослих або дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг з розрахунковим кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв.
Не слід розпочинати прийом препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв, оскільки немає даних щодо застосування долутегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду цій популяції, хоча відмінностей у фармакокінетиці не очікується.
Слід припинити застосування препарату, якщо під час лікування кліренс креатиніну у пацієнта знижується до рівня нижче 30 мл/хв.
Порушення функції печінки
Пацієнтам з легкою (клас А за шкалою Чайлда – П'ю) або помірною (клас В за шкалою Чайлда – П'ю) печінковою недостатністю коригування дози не потрібне. Долутегравір, емтрицитабін та тенофовіру алафенамід не досліджувались у пацієнтів з тяжким порушенням печінки (клас С за шкалою Чайлда – П'ю), тому препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.
Спосіб застосування
Препарат рекомендується приймати під час прийому їжі. За наявності резистентності до класу інтегрази лікарський засіб слід переважно приймати разом з їжею для посилення експозиції (особливо пацієнтам з мутацією Q148).
Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не слід розжовувати, подрібнювати або розколювати.
Діти.
Немає даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату дітям віком до 12 років або з масою тіла < 40 кг. Недостатньо даних для того, щоб рекомендувати дозу долутегравіру дітям при наявності резистентності до інгібіторів інтегрази.
Передозування.
У разі передозування пацієнта необхідно обстежити на наявність ознак токсичності. Лікування передозування складається із загальних підтримуючих заходів, які включають моніторинг життєво важливих показників, а також спостереження за клінічним станом пацієнта.
Наразі досвід передозування долутегравіром обмежений.
На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів, крім тих, які вказані як побічні реакції.
Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв'язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.
До 30 % дози емтрицитабіну можна видалити шляхом гемодіалізу (3-годинний діаліз), який проводять не пізніше ніж через 1,5 години після прийому емтрицитабіну. Тенофовір ефективно видаляється шляхом гемодіалізу з коефіцієнтом екстракції приблизно 54 %. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.
Побічні реакції.
Долутегравір
Найтяжчою побічною реакцією, що спостерігалася у окремого пацієнта, була реакція гіперчутливості, яка включала висип та серйозний вплив на печінку. Найбільш поширеними побічними реакціями, що виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).
Емтрицитабін та тенофовіру алафенамід
У клінічних дослідженнях найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як діарея (7 %), нудота (11 %) та головний біль (6 %).
Зведена таблиця побічних реакцій, що спостерігалися при застосуванні комбінації долутегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду
Побічні реакції, наведені в таблиці 3, зазначено за класом системи органів та частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).
Таблиця 3
Перелік побічних реакцій
Частота | Побічна реакція |
З боку крові та лімфатичної системи | |
Нечасто | Анемія |
З боку імунної системи | |
Нечасто | Гіперчутливість, синдром імунної реактивації** |
З боку психіки | |
Часто | Патологічні сни, безсоння, депресія, тривожність |
Нечасто | Панічна атака, суїцидальні думки*, спроба суїциду* |
Рідко | Суїцид* |
З боку нервової системи | |
Дуже часто | Головний біль |
Часто | Запаморочення |
З боку шлунково-кишкового тракту | |
Дуже часто | Нудота, діарея |
Часто | Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі |
Нечасто | Диспепсія |
З боку гепатобіліарної системи | |
Часто | Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ) |
Нечасто | Гепатит |
Рідко | Гостра печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну*** |
З боку шкіри та підшкірної клітковини | |
Часто | Висип, свербіж |
Нечасто | Ангіоневротичний набряк, кропив'янка |
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини | |
Нечасто | Артралгія, міалгія |
Загальні розлади та стани у місці введення | |
Часто | Втома |
Відхилення лабораторних показників від норми | |
Часто | Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) |
* Особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі.
** Див. нижче у розділі «Опис окремих побічних реакцій».
*** У поєднанні з підвищенням трансаміназ.
Опис окремих побічних реакцій
Зміни в лабораторній біохімії
Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові спостерігалося протягом першого тижня лікування долутегравіром і залишалося стабільним протягом 48 тижнів. Середня зміна від вихідного рівня 9,96 мкмоль/л спостерігалася після 48 тижнів лікування. Підвищення рівня креатиніну було порівнянним при різних фонових режимах. Ці зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміну швидкості клубочкової фільтрації.
Супутня інфекція вірусу гепатиту типу B або типу C
Профіль безпеки у пацієнтів із супутніми інфекціями вірусу гепатиту типу B та/або типу C був подібний до того, що спостерігався у пацієнтів без супутньої інфекції, хоча показники відхилень від рівня АСТ та АЛТ були вищими у підгрупі пацієнтів з гепатитом В та/або C. У деяких пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або С на початку терапії долутегравіром спостерігалося підвищення хімічних показників печінки, що відповідає синдрому імунної реактивації, зокрема у тих пацієнтів, кому терапію проти гепатиту В було відмінено.
Синдром імунної реактивації
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю під час початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції.
Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Остеонекроз
Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із відомими факторами ризику, прогресуючим захворюванням ВІЛ або тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома.
Зміни в лабораторних показниках ліпідів
На 144-му тижні лікування спостерігалося підвищення показників загального холестерину натще, прямих ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і тригліцеридів в групах застосування тенофовіру алафенаміду і тенофовіру дизопроксилу фумарату.
Метаболічні параметри
Під час антиретровірусної терапії може збільшитися рівень ліпідів та глюкози крові.
Діти
З огляду на обмежені доступні дані щодо застосування долутегравіру 172 педіатричним пацієнтам (віком від 4 тижнів до 18 років та з масою тіла не менше 3 кг) не було інших типів побічних реакцій, крім тих, що спостерігалися у дорослих.
Безпеку застосування емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду оцінювали протягом 48 тижнів у відкритому клінічному дослідженні, у якому інфіковані ВІЛ-1 діти віком від 12 до 18 років, які раніше не лікувалися, отримували емтрицитабін та тенофовіру алафенамід у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою. Профіль безпеки емтрицитабіну, тенофовіру алафенаміду у 50 дітей був подібним до такого у дорослих.
Інші особливі популяції
Пацієнти з порушенням функції нирок
Безпеку застосування емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду оцінювали протягом 144 тижнів у відкритому клінічному дослідженні, у якому 248 пацієнтів з ВІЛ-1, які раніше не отримували лікування (n = 6) або вірусологічно пригнічувалися (n = 242), із порушенням функції нирок легкого та помірного ступеня (оцінена швидкість клубочкової фільтрації за методом Кокрофта – Голта [eGFR CG ] 30 – 69 мл/хв) отримували емтрицитабін та тенофовіру алафенамід у комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою. Профіль безпеки у пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю був подібним до такого у пацієнтів із нормальною функцією нирок.
Пацієнти, супутньо інфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту типу B (ВГВ)
Безпеку застосування емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду у комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді таблеток із фіксованою дозою оцінювали у 72 пацієнтів із супутньою інфекцією ВІЛ/ВГВ. З огляду на цей обмежений досвід профіль безпеки долутегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду у пацієнтів із супутньою інфекцією ВІЛ/ВГВ схожий на такий у пацієнтів з моноінфекцією ВІЛ-1.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Будь-який невикористаний препарат або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Упаковка. По 30 таблеток у флаконі з осушувачем або по 180 таблеток у флаконі з осушувачем, по 1 флакону в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Майлан Лабораторіз Лімітед
Mylan Laboratories Limited
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Плот № 11, 12 та 13, Індоре Спешіал Економік Зоун, Фарма Зоун, Фейз ІІ, Сектор ІІІ, Пітхампур, Дістрікт Дхар, Мадхья Прадеш, 454775, Індія
Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India
Заявник.
М.БІОТЕК ЛІМІТЕД
M.BIOTECH LIMITED
Місцезнаходження заявника.
Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія
Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom
ДОЛУТЕГРАВИР+ЕМТРИЦИТАБИН+ТЕНОФОВИР
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа