КОПЕГУС табл. п/плен. оболочкой 200 мг фл. №168

Для медицинского использования препарата

Копепег

(COPEGUS )

Место хранения:

Активный ингредиент : рибавирин;

1 таблетка содержит 200 мг рибавирина;

Вспомогательные вещества: барлатинизированные, натриевый крахмал гликолят (тип a), микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, стеарат магния.

Мембрана фильма: Opadry ^® Pink 03A14309 (гипромелоз, тальк, диоксид титана (E 171), желтый оксид железа (E 172), красный оксид железа (E 172)), этилцеллюлозная дисперсия воды (твердое), триацетин.

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: Квартира по бокам овальных таблеток, покрытых пленочной оболочкой, от светлого розового до розового, с ребром и 200, на одной стороне и Рош с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы.

АТО Код . J05A B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рыбавирин - это синтетический аналог нуклеозида, который проявляет активность in vitro по отношению к некоторым вирусам РНК и ДНК. Механизм действия, которыми Рыбавирин имеет обоснованность вируса гепатита С, неизвестным.

У пациентов с хроническим гепатитом С уменьшением уровня РНК вируса гепатита С, в ответ на терапию, препарат PegterFeron Alpha-2a в дозе 180 мкг происходит в двух этапах. Первый этап наблюдается через 24-36 часов после первой инъекции препарата, второй этап происходит в течение следующих 4-16 недель у пациентов со стабильным вирусологическим откликом. Подготовка KOPEGUS ^® существенно не влияет на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у пациентов, получающих комбинированную терапию с приготовлением Chophus ^® и PegeLated Interferon Alpha-2a или интерферон.

Монотерапия рибавирин не влияет на устранение вируса гепатита (РНК ВГС) или для улучшения гистологии печени после 6-12 месяцев лечения и в ходе следующих последующих месяцев наблюдения.

Фармакокинетика.

Поглощение.

Рыбавирин быстро поглощается пероральным введением одной дозы препарата KOPEGUS ^® (среднее значение T _max = 1-2 часов). Средняя терминальная фаза полураспада после получения одной оральной дозы препарата Chopigus ^® составляет от 140 до 160 часов. Литературные данные по рибавирину указывают на широкое поглощение - примерно 10% от радиоактивной дозы выводится из фекалий. Однако абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45-65%, по-видимому, из-за метаболизма первого прохода. Существует линейная связь между дозой и значением AUC TF с одной дозой _200-1200 мг рибавирина. Средний видимый клиренс рибавирина после приема внутренней одной устной дозы 600 мг препарата Chopegus ^® варьируется от 22 до 29 литров / час. Объем распределения после перорального введения препарата Chopigus ^® составляет около 4 500 литров. Рибавирин не связывает белки плазмы.

Распределение.

Высокая фармакокинетическая изменяющаяся межсидующая и внутрипринимательная вариабельность у лиц после получения одной устной дозы препарата COPEGUS ^® (изменчивость одним человеком ≤ 25% для площади под кривой концентрации и максимальной концентрации), что может быть связано с интенсивным метаболизмом первого прохода и передачи внутри и снаружи кровотока.

Транспортировка рибавирина в нетокзированных компонентах крови наиболее изучается в эритроцитах. Было обнаружено, что транспортировка осуществляется в основном путем балансирующего нуклеозидного носителя E _S -Type. Эта часть присутствует во всех клетках и может быть ответственным за большой объем распределения рибавирина. Коэффициент интегральной крови: плазма крови для концентраций рибавирина составляет около 60: 1. Большая часть рыбы в крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, разработанного в эритроцитах.

Метаболизм.

Метаболизм Рыбавирина встречается двумя способами:

1. Обратное фосфорилирование.

2. Путь распада, который включает дирибусилирование и гидролиз амида с образованием метаболита карбоновой кислоты триазола. Рибавирин и его трехзольные карбамидные и триазольные метаболиты карбоновой кислоты выводятся по почкам.

Согласно литературным данным, после многократного использования рибавирина широко накапливается в плазме крови, со значением AUC _{12 часов} после многократной дозы в 6 раз отличается от этого значения после одноразового приема. После получения внутреннего 600 мг два раза в день, концентрации равновесия достигаются примерно 4 недели, среднее равновесное концентрация в плазме крови составляет приблизительно 2200 нг / мл.

Разведение.

После приема периода период полураспада препарата составляет около 300 часов, что, вероятно, укажет медленный отзыв от отсеков не пневматизментов.

Эффект пищи.

Биодоступность одной оральной дозы препарата ^Kopegus® (600 мг) увеличивается путем одновременного использования пищи, богатой жирами. Значение параметров AUC ( _{0-192 часов} ) и максимальных концентраций увеличивается на 42% и 66% соответственно, соответственно после получения приготовления Chupigus ^® во время завтрака с высокими жирами по сравнению с потреблением пустого желудка. Клиническое значение изучения этого единственного приема неизвестно. Экспозиция рибавирина после нескольких приложений, наряду с едой, сравнивалась с такими пациентами, которые принимали Petjerferon Alfa-2a и подготовку Kopegus ^® , а также интерферон альфа-2В и рибавирин. Для достижения оптимальной концентрации рибавирина в плазме крови рекомендуется принимать рибавирин во время еды.

Фармакокинетика по специальным группам пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Видимый клиренс рибавирина уменьшается у пациентов с зазором креатинина ≤ 50 мл / мин, включая пациентов с клеммной стадией хронической почечной недостаточности, которые находятся в хроническом гемодиализе, приходится приблизительно 30% пациентов с нормальной функцией почек. Исходя из результатов небольшого исследования у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (оформление креатинина ≤ 50 мл / мин), что получает снижение суточных доз препарата ^Kopegus® (600 мг и 400 мг соответственно), концентрация Рибавирин в плазме крови (AUC) был выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин), который получил стандартную дозу приготовления Chopegus ^® . У пациентов с клеммной стадией хронической почечной недостаточности по хроническому гемодиализнию, полученные дозы препарата Chopegus ^® 200 мг в день, средняя концентрация рибавирина (AUC), которая составляла приблизительно на 20% по сравнению с пациентами с нормальным Функция почек, которая получила стандартные ежедневные дозы препарата Chopigus ^® 1000/1200 мг. В гемодиалисисе рёмовирин происходит от плазмы крови примерно на 50%, в то время как в связи с большим объемом распределения рибавирина значительное количество рыбийбавирина не производится из организма гемодиализмом. У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью получают дозы, изучаемые в этом исследовании, появилась повышенная частота побочных реакций.

На основе фармакокинетического моделирования и моделирования, рекомендуется коррекция дозы у пациентов с существенным нарушением функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Ожидается, что расширенные дозы будут обеспечивать воздействие рибавирина в плазме крови по сравнению с достигнутыми у пациентов с нормальной функцией почек, получающей стандартную дозу приготовления Chopegus ^® . Большинство рекомендуемых доз были получены на основе фармакокинетического моделирования и моделирования и не изучены в клинических испытаниях.

Пациенты с расстройствами функции печени

Фармакокинетические значения рибавирина после нанесения одной дозы у пациентов с печеночной недостаточностью света, умеренной и тяжелой степени (a, b или c путем классификации Childa-Pue) были аналогичны у пациентов в контрольной группе.

Пожилой человек (от 65 лет)

Конкретная оценка фармакокинетики у пожилых людей не проводилась. Однако в опубликованных фармакокинетических исследованиях возраст не был ключевым фактором в кинетике Рыбавирина. В этом случае определяющий фактор является функцией почек.

Дети (до 18 лет)

Видеть Инструкции по медицинскому использованию для лекарств, которые показаны в сочетании с приготовлением Chopigus ^® в этой возрастной группе.

У пациентов в возрасте до 18 лет фармакокинетический анализ не проводился для приготовления Kopegus ^® .

Население фармакокинетики

Фармакокинетический анализ населения проводился с использованием индексов концентрации плазмы, полученные в пяти клинических исследованиях. Хотя вес и гонка тела были статистически значимыми независимыми переменными в модели оформления рыбац, только вес тела был клинически значимым. Зазор увеличился в виде веса тела и варьировался от 17,7 до 24,8 литра / час в зависимости от диапазона массы тела от 44 до 155 кг. Кританс креатинина (с минимальным уровнем 34 мл / мин) не влиял на клиренс рибавирина.

Проникновение в семенную жидкость

Концентрация рибавирина в семенной жидкости примерно в два раза выше, что и сыворотка, но система, экспозиция системы женщин-партнера после секса с мужем, получающим лечение рибавирина, очень ограничена по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови.

Клинические характеристики.

Индикация.

Лечение хронического гепатита C (CCS) в сочетании с другими лекарственными средствами.

Противопоказание.

Вы также должны ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению (раздел «Противопоказания») для препаратов, используемых в сочетании с приготовлением Kopigus ^® .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами интерстициальных.

Исследования проводились для изучения взаимодействия рибавирина в сочетании с Peggeriferone Alpha-2A, интерферон-альфа-2В и антацидами. Концентрации рибавирина сопоставимы при монотерапии или в сочетании с Pegterferon Alpha-2a или Interferon Alpha-2B.

В конце лечения потенциальный период ^{взаимодействия} длится 2 месяца (5 полураспадающих рибавирина) в связи с длительным периодом полураспада.

Результаты в витрине исследования o при использовании препаратов печени человека и печени указывают на то, что метаболизм рибавирина не опосредован ферментом системы цитохрома P450. Рибавирин не подавляет ферменты цитохромной системы P450. В токсикологических исследованиях не получили данные о том, что рибавирин является индуктором ферментов печени. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов P450.

Антациды. Одновременное приема антацидных агентов, содержащих алюминий, метикон и магний, уменьшает биодоступность рибавирина 600 мг, а AUC _TF уменьшился на 14%. Возможно, что уменьшение биодоступности в этом исследовании произошло в результате отложенного транзита рибавирина или модифицированного рН. Такое взаимодействие считалось клинически незначительным.

Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин в витрите подавляет зидовудин фосфорилирования и ставудин. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные указывают на то, что одновременное применение препарата Kopegus ^® с зимодином или ставудин может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Следовательно, тщательный мониторинг вируса иммунодефицита человека вирусом иммунодефицита человека рекомендуется в плазме крови пациентов, получавших одновременное лечение с помощью Chopegus ^® с любым из этих двух лекарств: зидодинин и / или ставудин. С увеличением уровня РНК вируса иммунодефицита человеческого иммунодефицита вопрос одновременного использования препарата COPEGUS ^® с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо просмотреть.

Диданозин. Одновременный прием рибавирина и дидозина не рекомендуется. Воздействие диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденс 5'-трифосфата) in vitro увеличивается с одновременным использованием диданозина и рибавирина. Совместимое применение этих препаратов может привести к неспособности печени с летальным следствием, периферической невропатией, панкреатитом и симптоматической гиперлактической активностью или лактацидозом.

Азатиоприн. Рибавирин, подавляя эсин монофосфат дегидрогеназы, может повлиять на метаболизм азатиоприна, который может привести к совокупности 6-метилтиоинозина монофосфата, который был связан с миелотоксичностью у пациентов, получающих азатиоприин. Следует избегать одновременного применения подготовки Chopegus ^® и Pegterferon Alpha-2A с азатиоприном. В некоторых случаях, с преобладанием преимуществ одновременного использования рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском, тщательный мониторинг гематологических параметров рекомендуется для обнаружения миелотоксичности, в развитии какого обращения с этими препаратами следует остановить (см. Раздел «Особенности» применение").

Пациенты с инфекцией ВИЧ-ГГС: не было выраженных признаков взаимодействия у 47 пациентов с инфекцией ВИЧ-ГГС, которые завершили 12 недельную экспертизу фармакокинетики для изучения воздействия рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламинадин и зидовудин или стилус.). Однако из-за значительной изменчивости доверительные интервалы были довольно широкими. Сопущенное использование нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияло на воздействие рибавирина в плазме крови.

Усовершенствование анемии, связанной с лечением рибавирина, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме инфекционной терапии ВИЧ, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное использование рибавирина и зидовидина не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии (см. Раздел «Особенности применения»). В случае анемии во время одновременного использования рибавирина и зидовидина необходимо учитывать замену зимовидина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно в случае пациентов с анамнезовой анемией, вызванной зидодином.

Особенности приложения.

Приготовление Chopigus ^® не может быть использовано в качестве монотерапии.

Комбинированный рыболовство и (PEG) интерферон альфа

Существует несколько серьезных побочных реакций, связанных с комбинированной терапией с помощью FishBavirin и (PEG) Interferon Alpha, которая включает в себя:

Перед лечением необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому использованию для (PEG) Интерферона Альфа в рекомендациях по мониторингу и терапевтической тактике этих побочных реакций.

Риск тератогенного действия (см. «Применение во время беременности или грудного вскармливания»): до лечения рибавирина доктор должен в полной мере информировать пациентов о тератогенном воздействии рибавирина, необходимость использования надежной и длительной контрацепции, вероятность неэффективности Методы контрацепции и возможные последствия беременности в случае его возникновения при лечении рибавирина. Для лабораторного мониторинга беременности см.. «Лабораторные индикаторы» в этом разделе инструкции.

Канцерогенность: в некоторых исследованиях генотоксичности были обнаружены виво и in vitro , мутагенное действие рибавирина было обнаружено. Потенциальное канцерогенное действие рибавирина не может быть исключено.

Гемодиализия и сердечно-сосудистая система : уменьшение уровня гемоглобина до <100 г / л зарегистрировано в течение не более 15% пациентов, получающих лечение в течение 48 недель путем подготовки KOPEGUS ^® в дозе 1000/1200 мг в сочетании с Pejertferon Alpha -2А и не более 19% пациентов - в сочетании с интерфероном Альфа-2А. С комбинированным использованием рибавирина при дозе 800 мг и PeggerReferon Alpha-2a в течение 24 недель у 3% пациентов уровень гемоглобина уменьшился до <100 г / л. Риск анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не работает напрямую на сердечно-сосудистой системе, анемия, связанная с использованием препарата Chopigus ^® , может ухудшить функцию сердца и / или привести к обострению ишемической болезни сердца. Следовательно, подготовка KOPEGUS ^® должна использоваться для использования пациентов с болезнями сердца. Кардиальный статус должен быть оценен до лечения и клинического мониторинга во время лечения. При ухудшении сердечных функций, лечение рибавирина следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и доза»). Хворих із застійною серцевою недостатністю, інфарктом міокарда і/чи аритміями в анамнезі чи в даний час необхідно ретельно спостерігати. У хворих із захворюваннями серця рекомендується проводити електрокардіографію до і під час курсу лікування. Серцеві аритмії (переважно надшлуночкові), як правило, відповідають на стандартне лікування, однак може виникнути необхідність у припиненні лікування.

У літературі описане виникнення панцитопенії та пригнічення кісткового мозку протягом 3-7 тижнів після супутнього застосування рибавірину та пегінтерферону з азатіоприном. Указані прояви мієлотоксичності були зворотними протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії вірусного гепатиту С і супутньо призначеного азатіоприну, і не повторювалися після продовження лікування окремо кожним із препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбіноване лікування препаратом Копегус ^® та пегінтерфероном альфа-2а хворих із хронічним гепатитом С, у яких попередня терапія була неефективна, достатньо не вивчалось у хворих, у яких попереднє лікування було припинене через гематологічні побічні явища. При вирішенні питання про повторне лікування, лікарям необхідно ретельно оцінити переваги та ризик.

Реакції гіперчутливості негайного типу : при розвитку гострої реакції гіперчутливості (наприклад, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат Копегус ^® слід негайно відмінити і призначити відповідне лікування. Скороминучі висипання не потребують відміни терапії.

Функція печінки: при розвитку декомпенсації функції печінки під час лікування препаратом Копегус ^® у комбінації з іншими лікарськими засобами слід припинити. При прогресуючому та клінічно значущому підвищенні рівня АЛТ, незважаючи на зниження дози, чи при одночасному підвищенні рівня прямого білірубіну лікування слід відмінити.

Порушення функції нирок: фармакокінетика рибавірину змінюється у хворих із порушенням функції нирок у зв'язку зі зниженням кліренсу рибавірину. Тому перед застосуванням препарату Копегус ^® рекомендується дослідити функцію нирок в усіх хворих, при цьому її бажано оцінювати за кліренсом креатиніну. Спостерігалося значне збільшення концентрації рибавірину в плазмі крові у пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці крові > 20 мг/л чи кліренсом креатиніну < 50 мл/хв. Тому таким пацієнтам рекомендується корекція дози препарату Копегус ^® (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Рівень гемоглобіну необхідно ретельно моніторувати під час лікування та застосовувати заходи корекції у разі необхідності протягом усього періоду лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти після трансплантації: безпека та ефективність застосування комбінованої схеми пегінтерферон альфа-2а плюс препарат Копегус ^® не встановлені у пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. При застосуванні пегінтерферону альфа-2а як у монотерапії чи у комбінації з препаратом Копегус ^® повідомлялися про випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Ко-інфекція ВІЛ-вірус гепатиту С (ВГС) : Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування для противірусних лікарських засобів, які приймаються одночасно з терапією хронічного гепатиту С, з метою ознайомлення і тактики лікування токсичних явищ, специфічних для кожного препарату, а також можливої перехресної токсичності з рибавірином та іншими лікарськими засобами. У дослідженні NR15961 у хворих, які отримували одночасне лікування ставудином та інтерфероном з чи без рибавірину, частота виникнення панкреатиту і/чи лактоцидозу становила 3% (12/398).

У хворих з хронічним гепатитом С та ко-інфекцією ВІЛ, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик серйозних побічних ефектів (лактоцидоз, периферична нейропатія, панкреатит).

У хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС та поширеним цирозом, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик декомпенсації функцій печінки та, можливо, летального наслідку при комбінованому застосуванні з препаратом Копегус ^® та інтерферонами. Початковими факторами у хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС та цирозом, які можуть асоціюватися з декомпенсацією функцій печінки, є: підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня лужної фосфатази чи зменшення числа тромбоцитів, лікування диданозином. Тому слід виявляти обережність при вирішенні питання про одночасне застосування пегінтерферону альфа-2а і препарату Копегус ^® з високоефективною антиретровірусною терапією (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне лікування рибавірином та зидовудином не рекомендується у зв'язку з підвищеним ризиком анемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час лікування ко-інфікованих хворих необхідний ретельний моніторинг на предмет виявлення ознак і симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, порушення синтетичної функції печінки; наприклад, показник за шкалою Чайлда-П'ю ≥ 7). Показник за шкалою Чайлда-П'ю не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації і може змінюватися під впливом таких факторів як, наприклад, непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Копегус ^® у комбінації з іншими лікарськими засобами слід негайно відмінити.

Одночасне призначення препарату Копегус ^® та диданозину не рекомендується у зв'язку з ризиком мітохондріальної токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уникати одночасного призначення препарату Копегус ^® та ставудину з метою зниження ризику перехресної мітохондріальної токсичності.

Лабораторні показники: перед початком лікування треба проводити стандартні гематологічні та біохімічні лабораторні дослідження (загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів, число тромбоцитів, аналіз електролітів, рівень глюкози, вміст креатиніну в сироватці крові, функціональні проби печінки, рівень сечової кислоти). Рекомендовані норми лабораторних показників до початку лікування препаратом Копегус ^® : гемоглобін: ≥ 120 г/л (у жінок); ≥ 130 г/л (у чоловіків).

У пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл недостатньо даних з ефективності та безпеки комбінованого лікування. Слід виявляти обережність при призначенні комбінованого лікування пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів.

Лабораторні показники слід оцінювати на 2 і 4 тижні терапії та періодично потому за необхідністю.

У жінок репродуктивного віку необхідно щомісячно під час лікування та протягом 4 місяців після закінчення проводити рутинні тести на вагітність. Жінкам-партнеркам чоловіків, які отримують лікування препаратом Копегус ^® , необхідно щомісячно під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення лікування проводити рутинні тести на вагітність.

Рівень сечової кислоти може підвищуватися при застосуванні препарату Копегус ^® внаслідок гемолізу. Тому у пацієнтів зі схильністю необхідно ретельно моніторувати рівень сечової кислоти на предмет розвитку подагри.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Доклінічні дані: рибавірин продемонстрував значний тератогенний та/або ембріотоксичний потенціал у всіх вивчених видів тварин при застосуванні у дозах, значно нижчих за рекомендовані дози для людини. Спостерігалися мальформації черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелету і шлунково-кишкового тракту. Частота і тяжкість тератогенних ефектів збільшувалася при збільшенні дози рибавірину. Виживання плода і потомства були знижені.

Жінки: препарат Копегус ^® не слід застосовувати у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Потрібно докласти всіх можливих зусиль для уникнення вагітності у пацієнток. Лікування препаратом Копегус ^® може бути розпочато лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Будь-який метод контрацепції може бути неефективним, тому дуже важливо, щоб жінки репродуктивного віку застосовували ефективну контрацепцію протягом усього періоду лікування, а також протягом 4 місяців після завершення лікування; протягом цього часу слід проводити щомісячні тести на вагітність. При виникненні вагітності під час лікування та протягом 4 місяців після його закінчення пацієнтів необхідно проінформувати про суттєвий ризик виникнення тератогенної дії на плід унаслідок застосування рибавірину.

Пацієнти та їхні партнерші : необхідно зробити все можливе, щоб уникнути вагітності у партнерок чоловіків, які отримують препарат Копегус ^® . Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно і виводиться з організму дуже повільно. У дослідженнях на тваринах рибавірин викликав зміни у спермі у дозах, нижчих порівняно з клінічними. Не встановлено, чи рибавірин, який міститься у спермі, чинить тератогенну дію на запліднення яйцеклітини. Таким чином, чоловіків та їх партнерш репродуктивного віку слід проінформувати про необхідність застосування ефективної контрацепції у період прийому препарату Копегус ^® під час лікування і протягом 7 місяців після закінчення. До початку лікування у жінок повинен бути негативний результат тесту на вагітність. Чоловікам слід користуватися презервативом, щоб мінімізувати передачу рибавірину вагітним партнершам.

Годування груддю: Невідомо, чи проникає рибавірин у грудне молоко. У зв'язку з потенційними небажаними реакціями у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, перед початком лікування грудне годування слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Копегус ^® не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а можливий деякий вплив. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування для лікарських засобів, які застосовуються у комбінації з препаратом Копегус ^® .

Спосіб застосування та дози.

Лікування має бути ініційоване і моніторуватися лікарем, який має досвід лікування хронічного гепатиту С.

Також слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування для препаратів, які застосовуються у комбінації з препаратом Копегус ^® для лікування хронічного гепатиту С.

Препарат Копегус ^® слід приймати перорально двічі на добу (вранці та ввечері) під час вживання їжі. У зв'язку з тератогенним потенціалом рибавірину таблетки не слід розламувати або подрібнювати.

Доза препарату Копегус ^® залежить від маси тіла хворого, генотипу вірусу та лікарського засобу, з яким препарат Копегус ^® застосовують у комбінації (див. Таблицю 1).

Таблиця 1.

Рекомендації щодо дозування препарату Копегус ^® залежно від того, з яким лікарським засобом препарат Копегус ^® застосовується у комбінації

Тривалість лікування

Тривалість лікування залежить від того, з яким лікарським засобом препарат Копегус ^® застосовується у комбінації, і може залежати від окремих факторів з боку пацієнта і вірусу, включаючи генотип, наявності чи відсутності ко-інфекції, попереднього лікування, відповіді у процесі лікування.

Також слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування для препаратів, які застосовуються у комбінації з препаратом Копегус ^® .

Корекція дози з огляду на побічні реакції

Корекція дози препарату Копегус ^® залежить від того, з яким лікарським засобом препарат Копегус® застосовується у комбінації.

Якщо у пацієнта розвинулася тяжка побічна реакція, потенційно пов'язана із застосуванням рибавірину, дозу рибавірину слід відкоригувати або тимчасово відмінити рибавірин до зникнення побічної реакції або до зменшення ступеня тяжкості побічної реакції. Рекомендації щодо корекції дози або тимчасової відміни препарату залежно від рівня гемоглобіну або стану серця наведені в Таблиці 2.

Таблиця 2.

Рекомендації щодо корекції дози при виникненні анемії, пов'язаної з лікуванням

[1] У пацієнтів, які отримують 1000 мг (<75 кг) або дозу 1200 мг (>75 кг), дозу препарату Копегус ^® слід зменшити до 600 мг/день (1 таблетка вранці і 2 таблетки ввечері). Якщо рівень гемоглобіну нормалізувався, лікування препаратом Копегус ^® можна відновити в дозі 600 мг на добу з наступним підвищенням до 800 мг на добу за рішенням лікаря. Однак подальше підвищення дози не рекомендується.

[2] У пацієнтів, які отримують 800 мг (<65 кг)-1000 мг (65-80 кг)-1200 мг (81-105 кг) або 1400 мг (>105 кг), перше зниження дози препарату Копегус ^® становить 200 мг/добу (за винятком пацієнтів, які отримують 1400 мг, у яких зниження дози має становити 400 мг/добу). При необхідності дозу препарату Копегус ^® слід знижувати другий раз додатково на 200 мг/добу. Пацієнтам, у яких доза препарату Копегус ^® зменшена до 600 мг/добу, слід отримувати 1 таблетку по 200 мг вранці і 2 таблетки по 200 мг ввечері.

При виникненні серйозних побічних реакцій, потенційно пов'язаних із застосуванням пегінтерферону альфа-2а або інтерферону альфа-2а, слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування для цих препаратів щодо корекції дози та/або відміни лікування.

Особливі групи хворих

Застосування при порушенні функції нирок . Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми (залежно від маси тіла з граничною масою 75 кг) у хворих із порушенням функції нирок супроводжувалося значним підвищенням концентрації препарату у плазмі крові. Загальну добову дозу препарату Копегус ^® слід зменшити для пацієнтів з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв (див. Таблицю 3) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця 3.

Рекомендації щодо корекції дози при порушенні функції нирок

Лікування слід розпочинати (чи продовжувати у випадку розвитку ниркової недостатності під час лікування) з особливою обережністю і ретельним моніторингом рівня гемоглобіну, та з заходами корекції у разі необхідності протягом усього періоду лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

При виникненні тяжких побічних реакцій чи відхилень лабораторних показників препарат Копегус ^® слід відмінити при необхідності до зникнення побічної реакції або до зменшення ступеня тяжкості побічної реакції. Якщо ознаки непереносимості зберігаються після відновлення терапії препаратом Копегус ^® , лікування препаратом Копегус ^® слід відмінити. Немає даних щодо дітей з порушенням функції нирок.

Застосування при порушенні функції печінки . Функція печінки не впливає на фармакокінетику рибавірину (див. розділ «Фармакокінетика»), тому корекція дози препарату Копегус ^® не потрібна для пацієнтів з порушеною функцією печінки.

Застосування людям літнього віку (від 65 років) . Значущого впливу віку на фармакокінетику рибавірину не виявлено. Однак, як і для пацієнтів більш молодшого віку, перед застосуванням препарату Копегус ^® необхідно дослідити функцію нирок.

Застосування дітям . У зв'язку з недостатніми даними з безпеки та ефективності препарату Копегус ^® у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту С у дітей лікування препаратом Копегус ^® не рекомендується. Існують лише обмежені дані з безпеки та ефективності препарату Копегус ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а у дітей віком від 6 до 18 років. Щодо застосування препарату Копегус ^® дітям необхідна оцінка співвідношення користь-ризик у кожному окремому випадку (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Щодо застосування препарату Копегус ^® дітям необхідна оцінка співвідношення користь-ризик у кожному окремому випадку (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Передозування.

У ході клінічних досліджень не були зареєстровані випадки передозування препаратом Копегус ^® . При перевищенні максимальної рекомендованої дози більш ніж у 4 рази спостерігалися гіпокальціємія і гіпомагніємія. У багатьох із вказаних випадків рибавірин вводили внутрішньовенно. Внаслідок великого об'єму розподілу рибавірин не виводиться значним чином за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

Характерним для профілю безпеки рибавірину є гемолітична анемія, яка виникає протягом перших тижнів терапії. Гемолітична анемія, асоційована із застосуванням рибавірину, може призвести до погіршення серцевої функції та/або погіршення існуючої патології серця. У деяких пацієнтів також спостерігалося збільшення рівня сечової кислоти і непрямого білірубіну, асоційованих з гемолізом (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, про які вказано у даному розділі, спостерігатися в клінічних дослідженнях та/або отримані зі спонтанних повідомлень в основному при застосуванні препарат Копегус ^® у комбінації з інтерфероном альфа-2а або пегінтерфероном альфа-2а.

Побічні реакції у пацієнтів, які отримували препарат Копегус ^® у комбінації з інтерфероном альфа-2а, загалом були однаковими з такими, що відзначалися при застосуванні препарату Копегус ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а.

У кожній групі частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Див. також інструкцію для медичного застосування для інших лікарських засобів, з яким препарат Копегус ^® застосовується у комбінації.

Хронічний гепатит С

Найбільш поширені побічні реакції при комбінованому лікуванні препаратом Копегус ^® і пегінтерфероном альфа-2а у дозі 180 мкг були виражені, як правило, легко або помірно і не потребували корекції дози або відміни препарату.

Хронічний гепатит С у пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію

У цілому профіль безпеки препарату Копегус ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування, був порівнюваним з таким у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У клінічному дослідженні, яке включало 48 або 72-тижневе лікування пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, лабораторні відхилення або небажані явища призводили до відміни пегінтерферону альфа-2а та препарату Копегус ^® у 6% та 7%, відповідно, при тривалості лікування 48 тижнів, та у 12% і 13%, відповідно при тривалості лікування 72 тижні. Аналогічно, у пацієнтів з цирозом або переходом у цироз частота відміни терапії пегінтерфероном альфа-2а і препарату Копегус ^® була вищою у групі хворих, які отримували лікування протягом 72 тижнів (13% та 15%), ніж у групі хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів (6% та 6%). У дослідження не включалися пацієнти, яким було відмінено попереднє лікування (пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином) у зв'язку з гематологічною токсичністю.

В іншому клінічному дослідженні пацієнти, які не відповіли на попередню терапію, з поширеним фіброзом або цирозом (3-6 балів за шкалою Ishak) та початковим рівнем тромбоцитів не більше 50 000/мм ³ , отримували 48-тижневий курс лікування. До гематологічних розладів, відзначених у перші 20 тижнів дослідження, належала анемія (у 26% пацієнтів рівень гемоглобіну становив <100 г/л), нейтропенія (у 30% – абсолютна кількість нейтрофілів становила <750/мм ³ ) та тромбоцитопенія (у 13% пацієнтів кількість тромбоцитів була <50000/мм ³ ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Ко-інфекція ВІЛ- Хронічний гепатит С

Профіль безпеки пегінтерферону альфа-2а у режимі монотерапії чи у комбінації з рибавірином у хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС був порівнюваним з таким у пацієнтів з ВГС. До інших небажаних явищ, які виникали у ≥ 1% до ≤ 2% пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС при комбінованому лікуванні пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином, відносяться: гіперлактацидемія/лактатацидоз, грип, пневмонія, емоційна лабільність, апатія, фаринголарингеальний біль, хейліт, набута ліподистрофія і хроматурія. Терапія пегінтерфероном альфа-2а асоціювалася зі зниженням абсолютної кількості CD4+ лімфоцитів у перші 4 тижні лікування без зміни їх відсоткового вмісту. Кількість CD4+ лімфоцитів поверталася до початкового рівня після зниження дози або відміни терапії. Призначення пегінтерферону альфа-2а не впливало негативно на показник вірусного навантаження ВІЛ під час терапії і в період спостереження після завершення терапії. Дані про застосування у пацієнтів з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл обмежені (див. інструкцію для медичного застосування для пегінтерферону альфа-2а).

Побічні реакції при комбінованій терапії препаратом Копегус ^® і пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а у пацієнтів з вірусним гепатитом С

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 і < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко поширені ( > 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000), частота невідома*.

Інфекції та інвазії: поширені – інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, кандидоз порожнини рота, простий герпес; непоширені – інфекції нижніх дихальних шляхів, пневмонія, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри; рідко поширені – ендокардит, зовнішній отит.

З боку крові та лімфатичної системи : дуже поширені – анемія, нейтропенія; поширені – тромбоцитопенія, лімфаденопатія; рідко поширені – панцитопенія; дуже рідко поширені – апластична анемія; частота невідома* – справжня еритроцитарна аплазія.

З боку імунної системи : непоширені – саркоїдоз, тиреоїдит; рідко поширені – анафілаксія, системний червоний вівчак, ревматоїдний артрит; дуже рідко поширені – ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура; частота невідома* – відторгнення трансплантата печінки і нирок, хвороба Фогта-Коянагі-Харада.

Ендокринні розлади : поширені – гіпотиреоз, гіпертиреоз; непоширені – цукровий діабет.

Порушення обміну речовин, метаболізму : дуже поширені – анорексія; непоширені – дегідратація.

Психічні розлади : дуже поширені – депресія, безсоння; поширені – зміна настрою, емоційні розлади, тривога, агресивність, нервозність, зниження лібідо; непоширені – суїцидальні думки, галюцинації, гнів; рідко поширені – суїцид, психічні розлади; частота невідома* – манія, біполярні розлади, гоміцидальні ідеї.

З боку нервової системи : дуже поширені – головний біль, запаморочення, порушення концентрації уваги; поширені – порушення пам'яті, синкопальні стани, слабкість, мігрень, гіпестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, нічні кошмари, сонливість; непоширені – периферична нейропатія; рідко поширені – кома, судоми, параліч лицьового нерва; дуже рідко поширені – церебральна ішемія.

З боку органів зору : поширені – порушення зору, біль в очному яблуці, запальні захворювання очей, ксерофтальмія; непоширені – крововилив у сітківку; рідко поширені – оптична нейропатія, набряк диска зорового нерва, ураження судин сітківки, ретинопатія, виразка рогівки; дуже рідко поширені – втрата зору; частота невідома* – серйозні випадки відшарування сітківки.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату : поширені – вертиго, біль у вусі, дзвін у вухах; непоширені – втрата слуху.

Кардіальні порушення : поширені – тахікардія, серцебиття, периферичні набряки; рідко поширені – інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, стенокардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердь, перикардит.

Судинні розлади: поширені – припливи, гіпотензія; непоширені – гіпертензія; рідко поширені – крововилив у головний мозок, васкуліти.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння : дуже поширені – диспное (задишка), кашель; поширені – диспное (задишка) при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт, набряки пазух, закладеність носа, риніт, біль у горлі; непоширені – свистяче дихання; рідко поширені – інтерстиційний пневмоніт (включаючи випадки з летальним наслідком), емболія легеневої артерії.

З боку шлунково-кишкового тракту : дуже поширені – діарея, нудота, біль у животі; поширені – блювання, диспепсія, дисфагія, звиразкування слизової оболонки ротової порожнини, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеоризм, запор, сухість слизової оболонки ротової порожнини; непоширені – шлунково-кишкова кровотеча, хейліт, гінгівіт; рідко поширені – пептична виразка, панкреатит; частота невідома* – ішемічний коліт, виразковий коліт, пігментація язика.

З боку гепатобіліарної системи : непоширені – порушення функції печінки; рідко поширені – печінкова недостатність, холангіт, жирова дистрофія печінки.

З боку шкіри і підшкірної клітковини : дуже поширені – алопеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри; поширені – висипання, підвищене потовиділення, псоріаз, кропив'янка, екзема, шкірні реакції, реакції фотосенсибілізації, нічні потіння; дуже рідко поширені – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – міальгії, артралгії; поширені – біль у спині, артрит, м'язова слабкість, біль у кістках, болі в шиї, кістково-м'язовий біль, м'язові судоми; рідко поширені – міозити; частота невідома* – рабдоміоліз.

З боку нирок та сечовидільної системи : частота невідома* – ниркова недостатність, нефротичний синдром.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз : поширені – імпотенція.

Загальні розлади та реакції у місці введення : дуже поширені – лихоманка, озноб, біль, астенія, втома, подразливість; поширені – біль у грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, загальмованість, припливи, спрага.

Дослідження : поширені – зниження маси тіла.

Травми та отруєння : рідко поширені – передозування речовини.

*побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційному періоді.

Лабораторні показники

У клінічних дослідженнях застосування препарату Копегус ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а більшість випадків зміни лабораторних показників коригувалися за допомогою зміни дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При комбінованій терапії препаратом Копегус ^® і пегінтерфероном альфа-2а не більше ніж у 2% пацієнтів спостерігалося підвищення активності АЛТ, що призводило до зменшення дози або припинення лікування.

Гемоліз є специфічним проявом токсичності терапії рибавірином. Зниження рівня гемоглобіну <100 г/л спостерігалося не більше ніж у 15% хворих, які отримували комбіноване лікування препаратом Копегус ^® у дозі 1000/1200 мг і пегінтерфероном альфа-2а протягом 48 тижнів, і не більше ніж у 19% хворих, які отримували комбіноване лікування препаратом Копегус ^® та інтерфероном альфа-2а. При комбінованому застосуванні препарату Копегус ^® 800 мг і пегінтерферону альфа-2а протягом 24 тижнів гемоглобін зменшився до <100 г/л у 3% хворих. У більшості випадків зниження рівня гемоглобіну реєструвалося на початку лікування і стабілізувалося одночасно з компенсаторним збільшенням числа ретикулоцитів.

У більшості випадків анемія, лейкопенія і тромбоцитопенія були легкого ступеня тяжкості (І ступеня відповідно до ВООЗ). Були зареєстровані зміни лабораторних показників ІІ ступеня відповідно до ВООЗ для гемоглобіну (у 4% пацієнтів), лейкоцитів (у 24% пацієнтів), і тромбоцитів (у 2% пацієнтів). Помірного ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів: 0,749-0,5х10 ⁹ /л) і тяжка (абсолютна кількість нейтрофілів: <0,5х10 ⁹ /л) нейтропенія спостерігалася у 24% (216/887) і 5% (41/887) пацієнтів, які отримували препарат Копегус ^® у дозі 1000/1200 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а протягом 48 тижнів.

Збільшення рівня сечової кислоти і непрямого білірубіну, асоційовані з гемолізом, спостерігалося у деяких пацієнтів, які отримували препарат Копегус ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а. При цьому значення цих лабораторних показників повернулися до початкового рівня протягом 4 тижнів після завершення лікування. Рідко (2/755) це асоціювалося з клінічними проявами (гостра подагра).

Лабораторні показники при ко-інфекції ВІЛ-ВГС: незважаючи на те, що явища гематологічної токсичності (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія) у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС зустрічаються частіше, більшість з них корегується зміною дози і використанням факторів росту, і рідко виникає потреба у передчасній відміні терапії. Зниження абсолютної кількості нейтрофілів нижче 500 клітин/мм ³ спостерігалося у 13% і 11% пацієнтів, які отримували монотерапію пегінтерфероном альфа-2а і комбіновану терапію препаратом Копегус ^® і пегінтерфероном альфа-2а відповідно. Зниження тромбоцитів нижче 50 000 клітин/мм ³ спостерігалося у 10% і 8% пацієнтів при монотерапії пегінтерфероном альфа-2а і комбінованій терапії відповідно. У 7% хворих, які отримували монотерапію пегінтерфероном альфа-2а, і у 14% хворих, які отримували комбіновану терапію препаратом Копегус ^® і пегінтерфероном альфа-2а, була зареєстрована анемія (гемоглобін < 100 г/л).

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Таблетки по 200 мг у флаконі № 42 або № 168 у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія