КОРАКСАН табл. п/о 7,5 мг №56

Для медицинского использования лекарственного средства

Coraxan ^® 5 мг (Coraxan ^® 5 мг)

Coraxan ^® 7,5 мг (Coraxan® 7,5 мг ⁾

Место хранения:

Активный ингредиент: Ивабрадин;

1 таблетка содержит 5 мг Ивабрадина, который соответствует 5,39 мг гидрохлорида Ивабрадина или 7,5 мг Ивабрадина, что соответствует 8,085 мг гидрохлорида Ивабрадина;

Вспомогательные вещества : моногидрат лактозы, стеарат магния, мозоль крахмал, мальтодекстрин, коллоидный диоксид кремния;

Мембрана пленки: глицерин, гипромелоза, оксид железа желтый (E 172), красный оксид железа (E 172), Macrool 6000, стеарат магния, диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Koraksan ^® 5 мг: таблетка продолговатой формы, покрытая пленочной оболочкой апельсина-розового, с колеями на краях и тиснение "5" на одной стороне и " "- с другой.

Coraxan ^® 7,5 мг: триангулярная форма таблетки, покрытая пленочной оболочкой апельсина-розового, с тиснением «7,5» на одной стороне и « "- с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиология. Другая кардиология.
ATX код C01E B17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Ивавабарин - это вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений (частота сердечных сокращений), действуя на драйвере сердечного ритма путем селективного и специфического ингибирования и _F -Flow, который контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне узла синуса, регулируя частоту сердечных сокращений. Ивавабрин действует исключительно на узле синуса и не влияет на внутрилицу, атриовентрикулярную и внутривенную проводимость, сокращение миокарда и реполяризации желудочков.

Ивавабарин также может взаимодействовать с _H -FLOW сетчатки глаза, которые аналогичны структуре с помощью и _F -UP узла сердца синуса. Это лежит в основе развития временного нарушения восприятия света из-за уменьшения реакции сетчатки на яркие светлые стимулы. С появлением триггерных обстоятельств (внезапное изменение освещения) частичного ингибирования ивабрадин и _H -FLOW может привести к неожиданному возникновению у пациентов в визуальных явлениях. Визуальные явления (фосфаты) описывают как временное увеличение яркости на ограниченной зоне зрения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты.

Главное фармакодинамическое свойство Ивабадина является селективным дозом-зависимым уменьшением сердечных сокращений. Анализ уменьшения частоты сердечных сокращений при нанесении Ивабрадин в дозах <20 мг два раза в день показал тенденцию возникать в действие воздействию плато, что снижает риск серьезной брадикардии <40 UD / мин. (См. «Побочные реакции»).

При использовании в рекомендуемых терапевтических дозах (5-7,5 мг дважды в день), частота сердечных сокращений снижается примерно на 10 шариков. / Мин. в состоянии отдыха и загрузкой. Это снижает работу сердца и потребления кислорода на миокарда. Ивавабарин не влияет на внутрибардующую проводимость, сокращение миокарда (отрицательный неотропный эффект отсутствует) и реполяризация желудочков:

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиановая и антишемическая эффективность Ивабрадина была доказана во время пяти двойных слепого рандомизированных исследований (три по сравнению с плацебо и один с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых были взяты ивабрадин.

Ивавабардин в дозе 5 мг два раза в день доказал свою эффективность по показателям испытаний физической активности в течение 3-4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличения дозы дозы Ивабрадина до 7,5 мг два раза в день были привезли во время контролируемого сравнительного исследования с помощью атенолола: продолжительность теста физической нагрузки в междозном периоде увеличилось на 1 минуту после месяца лечения ивабрадин в дозе 5 мг два раза в день; Через три месяца после увеличения дозы до 7,5 мг два раза в день произошло дальнейшее увеличение длительности нагрузки почти на 25 секунд. Во время этого исследования антиангинальные и антишемические свойства Ивабадина были подтверждены у пациентов с возрастом ≥ 65 лет. Эффективность Ивабрадин в дозах 5 и 7,5 мг два раза в день была постоянной во всех исследованиях по показателям испытаний физической активности (общая продолжительность нагрузки, времени до ограничения стенокардии, время к развитию атаки стенокардии, времени к развитию депрессии Сегмент ST на 1 мм) и сопровождается снижением количества атак стендины примерно на 70%. Режим дозирования Ивабрадина два раза в день обеспечивал стабильный эффективный эффект в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного контролируемого плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов в Ивавабарине, который был назначен дополнительно к атенололу в дозе 50 мг в день, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов физической активности в междопользовании (через 12 часов после Прием).

Исследования по изучению эффективности продемонстрировали, что эффективность Ивабадина полностью хранится в течение 3-4 месяцев лечения. В ходе этих исследований нет случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или «эффект отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиановая и антишемическая эффективность Ивабрадина была связана с дозом-зависимым уменьшением сердечных сокращений, а надежное снижение двойного продукта (Pd), которое отражает потребность миокарда в кислороде, в состоянии покоя и во время физической активности (Pd = частота сердечных сокращений x систолическое кровяное давление [СИДЕЛ]). Влияние Ивабрадина на артериальное давление (AT) и сопротивление периферических сосудов было минимальным и не имели клинического значения.

Исследование 1 года с участием 713 пациентов подтвердило устойчивое влияние Ивабрадина в сокращение сердечных сокращений и продемонстрировало отсутствие воздействия глюкозы и липидного метаболизма.

У пациентов с диабетом Mellitus (N = 457), антишем и антиагинальная эффективность и безопасность использования Ивабрадина были подтверждены.

В широкомасштабном исследовании красивых в исследовании заболеваемости и смертности с участием 10 917 человек с коронарными сердечными заболеваниями и дисфункцией левой желудочковой желудочки (FVLSH <40%) ивабрадин, предписали против оптимальной базовой терапии (86,9% пациентов получали β-блокаторы). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было общее количество случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализации в результате инфаркта миокарда (NAM), а также на возникновение или ухудшение сердечной недостаточности (CH). Исследование показало отсутствие значительного различия в сокращении первичной комбинированной клеммной точки между группами Ивабрадина или плацебо, как в целом населения (относительный риск [BP] 1,00; p = 0,94), а также при анализе данных подгруппы данных пациентов с Частота сердечных сокращений ≥ 70 UD. / мин. (BP 0,91; p = 0,17). Однако в группе пациентов с частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов 0,016).

Субализу данных в подгруппе у пациентов с симптоматической стенокардией (n = 1507) показали, что первичная клеммная точка снизилась на 24% в группе Ивабрадина (p = 0,05). Это преимущество было в основном из-за значительного снижения частоты госпитализации в результате их (42%; p = 0,021). Сокращение частоты госпитализации в связи с летальным и не элегантным названием (73%; P = 0,002) в группе пациентов с ограничивающей стенокардией и частотой сердечных сокращений ≥ 70 UD / мин.

В крупномасштабном обозначении исследований по изучению заболеваемости и смертности с участием 19 102 пациентов с коронарными сердечными заболеваниями без клинических признаков сердечной недостаточности (FVLSH> 40%) Андвабрадин был предписан против оптимальной базовой терапии. В этом исследовании терапевтическая схема использовалась с более высокой дозировкой, чем одобренная (начальная доза - 7,5 мг два раза в день [5 мг два раза в день для пациентов в течение 75 лет], а также титул дозы до 10 мг два раза в день) Отказ Основным критерием эффективности представлял собой комбинированную первичную конечную точку, состоящую из общей суммы сердечно-сосудистой смерти или инфаркта из нелегенного миокарда. Исследование не выявило разницу в частоте комбинированной первичной конечной точки группы Ивабрадина по сравнению с группой плацебо (BP 1.08; P = 0,197). Брэдикардия наблюдалась в 17,9% пациентов в группе Ивавабрадин (2,1% в группе плацебо). Во время исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 тяжелых действий.

Небольшое статистически значимое увеличение частоты заболеваемости объединенной первичной конечной точкой наблюдалось в заранее определенной подгруппе пациентов с стенокардией и классовой ангиной или выше согласно классификации канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (N = 12,049) ( 3,4% случаев в год против 2, 9%, BP 1.18; p = 0,018); Но в подгруппе общей популяции пациентов со стенным классом CCS ≥ И этот эффект не был обнаружен (n = 14 286) (bp 1.11; p = 0,110).

Использование в исследовании выше для утвержденной дозы частично объясняет полученные результаты.

Shift - это многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое, контролируемое плацебо, контролируемое на изучение заболеваемости и смертности, в составляющем 6505 взрослых пациентов со стабильным хроническим CH (ЧН) и дисфункцией левого желудочкования (FVLSH ≤ 35%). Исследование участвовало у пациентов с систолической ХЭД функциональных классов II-II (согласно классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) ≥ 4 недели и частоту сердечных сокращений ≥ 70 UD / мин. в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, в том числе использование β-блокаторов (89%), ингибиторов ACE и / или антагонисты ангиотензина II (91%), диуретики (83%) и антагонисты альдостерона (60%). В группе Ивабадина 67% пациентов получали лекарственное средство в дозе 7,5 мг два раза в день. Среднее наблюдение - 22,9 месяца. Лечение Ивабрадин было связано с уменьшением сердечных сокращений в среднем 15 УД / мин. По сравнению с выходным значением 80 UD / мин. Разница в сердечных сокращении между группами Ивавабрадин и плацебо составила 10,8 уд / мин. После 28 дней приема 9,1 UD / мин. - 12 месяцев и 8,3 уд / мин. - 24 месяца.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение частоты комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых событий и госпитализация по поводу ухудшения CH) на 18% (BP 0,82, 95% доверительный интервал [ди] 0,75-0, 90; р <0,0001). Абсолютное снижение БП составило 4,2%. Влияние лечения Андвабрадин было очевидно уже в первые 3 месяца терапии. Результаты комбинированной первичной конечной точки были в основном связаны с конечными точками CH, госпитализация по поводу ухудшения CH (абсолютное снижение BP - 4,7%) и гибели от CH (абсолютное снижение BP - 1,1%).

Влияние терапии ивабрадин на комбинированную первичную конечную точку, компоненты и вторичные конечные точки

Снижение частоты комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса Nyha, ишемической или неидиологической этиологии CH и наличия сопроводительного заболевания (диабета или артериальной гипертонии) в истории пациента.

В подгруппе пациентов с частотой сердечных сокращений ≥ 75 UD / мин. (n = 4150) оказывает значительное снижение возникновения первичной конечной точки на 24% (Bp 0,76, 95% di 0,68-0,85; p <0,0001) и другие вторичные конечные точки, включая смерть от любой причины (BP 0,83, 95 % di 0,72-0,96; р <0,0109) и смерть из-за сердечно-сосудистых событий (BP 0,83, 95% ди 0,71-0,97; р <0,0166). Профиль безопасности Ивабрадин в этой подгруппе пациентов соответствует такому для общей популяции.

Это исследование продемонстрировало значительное снижение частоты комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, получающих терапию β-блокаторов (BP 0,85, 95% ди 0,76-0,94). В подгруппе пациентов с сердечной скоростью ≥ 75 BEA и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию для ухудшения CH (BP 0,79, 95% ди 0,56-1,10) или смерти от CH (BP 0,69, 95% ди 0,31- 1,53).

В 887 (28%) пациентов в группе Ивабрадин, значительное улучшение функционального класса (согласно классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) у пациентов в группе плацебо (P = 0,001).

Фармакокинетика.

В физиологических условиях Ивавабинс быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг / мл). Ивавабрин - это S-энантиомер, который не поставлял в биоконверсии in vivo . Основным активным метаболитом Ивабрадин является N-десметилат дериватом.

Поглощение и биодоступность. После перорального введения Ивабрадин быстро и почти полностью поглощается. При применении максимальная концентрация (C _Max ) в плазме крови достигается примерно 1 час. Абсолютная биодоступность Ивабрадина составляет почти 40%, из-за эффекта первого прохода через пищеварительный тракт и печень. Принятие препарата одновременно с едой замедляется в поглощение приблизительно 1 часа и увеличивает концентрацию в плазме на 20-30%. Во избежание внутриуровневых колебаний концентрации IVAbradin в плазме крови препарат рекомендуется принимать во время пищи (см. Раздел «Способ применения и доза»).

Распределение. Приблизительно 70% Ивабрадин связывается с белками в плазме крови. Объем распределения в устойчивом равновесии составляет около 100 литров. При длительном использовании рекомендуемой начальной дозы 5 мг два раза в день C _Max в плазме составляет приблизительно 22 нг / мл (CV = 29%). Средняя концентрация плазмы в стабильной стадии концентрации составляет 10 нг / мл (CV = 38%).

Биотрансформация. Ивавабинс широко метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления цитохромной системой P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом Ивабрадин является его n-деометрию деривата (S18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации гидрохлорида. Основным активным метаболитом также метаболизируется системой CYP3A4 Cytochrome. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активируется и не ингибирует его, и, следовательно, вполне вероятно, не изменяет метаболизм CYP3A4 или его концентрации в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут во многом влиять на концентрацию Иваврадина в плазме (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).

Разведение. Главный период полураспада Ивабина составляет 2 часа (70-75% площади площади под кривой на графике концентрации препарата в крови во время наблюдения [AUC]), а также Эффективный период полураспада - 11 часов. Общий клиренс Ивабрадин составляет 400 мл / мин, а почечный клиренс Ивабрадин составляет 70 мл / мин. Экскреция метаболитов одинаково из-за мочи и фекалии. Приблизительно 4% активного вещества отображаются через мочу в неизменной форме.

Линейность / нелинейность. Кинетика Ивабадина для доз 0,5-24 мг линейна.

Специальные группы пациентов.

Пациенты пожилых людей (от 65 и даже 75 лет): фармакокинетические параметры (AUCS и C _max ) у пациентов в этой возрастной группе не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл / мин) на кинетике ивабрадин минимальный из-за небольшой доли почечной очистки (около 20%) от общего оформления Ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. Раздел «Способ применения» и доз »).

Неспособность печени: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой тяжести, несвязанный AUC ивабрадин и основной активный метаболит на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Сумма данных о фармакокинетике и вававаринах у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно; У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «противопоказания»).

Фармакокинетика / фармакодинамика соотношения. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения частоты сердечных сокращений от увеличения концентрации Ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15-20 мг два раза в день. При использовании более крупных доз сокращенной частоты сердечных сокращений становится непропорциональной концентрацией плазмы и плазмы и имеет тенденцию достичь плато. Высокая концентрация Ивабрадин в плазме может быть связана с использованием Ивабрадина в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4, которые могут привести к значительному снижению частоты сердечных сокращений, но риск уменьшается при использовании Ивабрадин в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4 (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).

Клинические характеристики.

Индикация.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Кораксан ^® показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, нормальним синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд./хв. Препарат слід призначати:

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності) у дорослих пацієнтів із симптомною хронічною серцевою недостатністю, синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд./хв.

Протипоказання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії.

Нерекомендовані комбінації.

Препарати, що подовжують інтервал QT:

Слід уникати одночасного застосування івабрадину та кардіоваскулярних і некардіоваскулярних препаратів, що подовжують інтервал QT, оскільки зменшення ЧСС може посилити пролонгацію інтервалу QT. За необхідності такої комбінації слід забезпечити ретельний моніторинг серцевої діяльності (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні.

Салуретики (тіазидні та петльові). Гіпокаліємія може підвищувати ризик розвитку аритмії. Івабрадин може спричинити виникнення брадикардії, комбінація якої з гіпокаліємію може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT, як вродженого, так і спричиненого лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Івабрадин метаболізується тільки за допомогою цитохрому CYP3A4 та є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було підтверджено, що івабрадин не впливає на метаболізм та концентрацію в плазмі крові інших похідних CYP3A4 (слабких, помірних та сильних). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 схильні до взаємодії з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм і фармакокінетику. Дослідження, у яких вивчали взаємодії препаратів, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину в плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 знижують її. Збільшення концентрації івабрадину в плазмі крові може підвищити ризик розвитку надмірної брадикардії (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказані комбінації.

Протипоказане одночасне застосування івабрадину і таких сильних інгібіторів CYP3A4, як протигрибкові препарати, що належать до похідних азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон (див. розділ «Протипоказання»). Такі сильні інгібітори CYP3A4, як кетоконазол (200 мг/добу) та джозаміцин (по 1 г двічі на добу) підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі крові у 7-8 разів.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії. Спеціальні дослідження за участю здорових добровольців та пацієнтів показали, що комбінація івабрадину з препаратами, що знижують ЧСС, такими як дилтіазем та верапаміл, призводить до підвищення концентрації івабрадину (в 2‑3 рази за показником AUC) та додаткового зниження ЧСС на 5 уд./хв. Одночасне застосування івабрадину та цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Нерекомендовані комбінації.

Грейпфрутовий сік. Одночасний прийом грейпфрутового соку та івабрадину вдвічі збільшує концентрацію останнього в плазмі крові. Тому слід уникати споживання грейпфрутового соку.

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні.

Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад флуконазол) . Одночасне застосування з івабрадином може бути розпочате з дози 2,5 мг двічі на добу, якщо ЧСС у стані спокою > 70 уд./хв. Необхідно проводити моніторинг ЧСС.

Стимулятори CYP3A4 – рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій ( Hypericum perforatum ). Одночасне застосування цих препаратів з івабрадином може призвести до зменшення концентрації останнього та його ефективності, внаслідок чого виникне потреба коригувати дозу івабрадину. При одночасному використанні івабрадину в дозі 10 мг двічі на добу та звіробою концентрація івабрадину знижується вдвічі. Тому слід уникати застосування звіробою під час лікування івабрадином.

Інші комбінації.

Спеціальні дослідження, у яких вивчали взаємодії препаратів, показали відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку івабрадину таких лікарських засобів, як: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоA-редуктази (симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин та варфарин. Дослідження також довели, що івабрадин не чинить будь-якого клінічно значимого впливу на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину й варфарину, а також на фармакодинаміку аспірину.

Клінічні дослідження ІІІ фази підтвердили можливість застосовувати івабрадин з інгібіторами АПФ, антагоністами ангіотензину ІІ, β-блокаторами, діуретиками, антагоністами альдостерону, нітратами короткої та тривалої дії, інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази, фібратами, інгібіторами протонної помпи, пероральними протидіабетичними засобами, аспірином й іншими антитромботичними препаратами.

Особливості застосування.

Особливі застереження.

Недостатній сприятливий вплив на клінічні наслідки захворювання у пацієнтів з симптоматичною хронічною стабільною стенокардією. Івабрадин показаний тільки для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (таких як інфаркт міокарда або смерть внаслідок серцево-судинних подій) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вимірювання ЧСС. Враховуючи можливість суттєвого коливання ЧСС, при визначенні ЧСС у стані спокою перед початком лікування та у разі необхідності проведення титрації дози у пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірювання ЧСС, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Це також стосується пацієнтів з низьким рівнем ЧСС, особливо якщо ЧСС знижується < 50 уд./хв., або після зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Аритмії . Івабрадин не призначають для профілактики та лікування аритмій. Якщо під час терапії івабрадином у пацієнта виникає тахіаритмія (вентрикулярна чи суправентрикулярна), прийом івабрадину вже не є доцільним. Саме тому івабрадин не рекомендовано застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які впливають на функцію синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищується ризик розвитку фібриляції передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно застосовують аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I класу. Під час лікування івабрадином рекомендується регулярний клінічний моніторинг за станом пацієнтів з метою своєчасної діагностики розвитку миготливої аритмії (пароксизмальної або персистуючої) з проведенням ЕКГ-моніторингу, якщо це клінічно обґрунтовано (погіршення симптомів стенокардії, пальпітація, нерегулярний пульс). Пацієнти мають бути попереджені про ознаки та симптоми фібриляції передсердь та проінформовані про необхідність повідомляти свого лікаря про їх виникнення. Якщо під час лікування виникає фібриляція передсердь, слід ретельно зважити доцільність продовження терапії івабрадином з урахуванням співвідношення «користь/ризик».

Пацієнти із ХСН, порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою десинхронізацією повинні знаходитися під ретельним наглядом.

Пацієнти з AV-блокадою II ступеня . Таким пацієнтам івабрадин не рекомендований.

Пацієнти з низькою ЧСС. Не слід призначати івабрадин пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить < 70 уд./хв. (див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час терапії ЧСС у спокої знижується < 50 уд./хв. або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити або припинити прийом препарату, якщо ЧСС лишається < 50 уд./хв. або симптоми брадикардії тривають (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація з блокаторами кальцієвих каналів. Застосовувати івабрадин разом із блокаторами кальцієвих каналів, які зменшують ЧСС, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказано (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлень про небезпечність використання івабрадину з нітратами короткої та тривалої дії, дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів (амлодипін) не надходило. Додаткова ефективність івабрадину у комбінації з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів не досліджувалась (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Хронічна серцева недостатність. При прийнятті рішення про початок терапії івабрадином при СН необхідно оцінити стан пацієнта. Лікування можливе тільки за умови, якщо СН є стабільною. Хворим на ХСН IV функціонального класу (за класифікацією NYHA) івабрадин слід застосовувати з обережністю через обмежену кількість даних щодо цієї популяції.

Інсульт . Івабрадин не рекомендовано призначати хворим відразу ж після перенесеного інсульту, через те що дослідження за участю такої групи пацієнтів не проводились.

Візуальна функція. Є дані, що івабрадин впливає на функцію сітківки ока (див. розділ «Фармакодинаміка»). На сьогодні немає доказів щодо токсичної дії івабрадину на сітківку, проте невідомо, як він впливає на сітківку при тривалому застосуванні (більш ніж один рік). У разі виникнення будь-якого непередбачуваного порушення візуальної функції лікування необхідно припинити. З обережністю слід призначати івабрадин пацієнтам з пігментним ретинітом.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Пацієнти з артеріальною гіпотензією. Через відсутність достатньої кількості даних про застосування івабрадину пацієнтами з артеріальною гіпотензією легкого та помірного ступеня тяжкості таким хворим слід застосовувати його з обережністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою артеріальною гіпотензією (АТ < 90/50 мм рт. ст.) (див. розділ «Протипоказання»).

Фібриляція передсердь. Кардіоаритмії. Доказів щодо ризику виникнення тяжкої брадикардії у разі відновлення синусового ритму при проведенні фармакологічної кардіоверсії у пацієнтів, які лікувалися івабрадином, немає. Проте у зв'язку з відсутністю достатньої кількості даних проводити DC-кардіоверсію (яка не є невідкладною) рекомендується не раніше ніж через 24 години після останнього прийому івабрадину.

Пацієнти, які мають пролонгований інтервал QT вродженого ґенезу або приймають препарати, що подовжують інтервал QT. Таким хворим слід уникати застосування івабрадину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності призначення івабрадину вищезазначеним пацієнтам рекомендований ретельний кардіологічний моніторинг. Зменшення ЧСС внаслідок застосування івабрадину може посилити подовження інтервалу QT, що асоціюється з виникненням аритмій тяжкого ступеня, особливо пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, які потребують змін у лікуванні. У ході дослідження SHIFT у пацієнтів, які застосовували івабрадин, спостерігалось більше епізодів підвищення АТ (7,1 %) порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (6,1 %). Ці епізоди частіше виникали невдовзі після змін у лікуванні артеріальної гіпертензії, були тимчасовими та не впливали на терапевтичний ефект івабрадину. У разі впровадження змін у терапії пацієнтів із ХСН під час застосування івабрадину АТ слід контролювати через певні проміжки часу (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини. До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не слід його застосовувати.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку. Під час лікування жінкам дітородного віку слід застосовувати належні заходи контрацепції.

Вагітність . Дані щодо застосування івабрадину вагітними жінками відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах виявили токсичний вплив івабрадину на репродуктивність, а також наявність ембріотоксичної та тератогенної дії. Потенційний ризик для людей невідомий. Тому застосування івабрадину під час вагітності протипоказане.

Годування грудьми. Дослідження на тваринах продемонстрували, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосування івабрадину під час годування грудьми протипоказане.

Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування грудьми та обрати інший спосіб годування дитини.

Фертильність . У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок та самців виявлено не було.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У ході цільового дослідження за участю здорових добровольців було доведено, що івабрадин не впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Однак у післяреєстраційний період повідомлялося про випадки порушення здатності керувати автомобілем через зорові симптоми. Застосування івабрадину може спричинити тимчасове виникнення зорових феноменів, здебільшого у вигляді фосфенів, які зазвичай з'являються внаслідок раптової зміни інтенсивності світла. Це необхідно брати до уваги при керуванні автомобілем, особливо вночі, та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Кораксан ^® призначають дорослим.

Таблетки приймають перорально два рази на добу: вранці та ввечері під час їди.

Таблетку препарату Кораксан ^® 5 мг можна розділити на рівні дози.

Таблетка препарату Кораксан ^® 7,5 мг не підлягає поділу.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Рішення щодо початку лікування або проведення титрації дозування рекомендовано приймати за наявності результатів серійних вимірювань ЧСС, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу.

У пацієнтів віком до 75 років початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг двічі на добу. Якщо у пацієнтів, які приймають івабрадин по 2,5 або 5 мг двічі на добу, після 3-4 тижнів лікування тривають симптоми стабільної стенокардії, дозу івабрадину можна збільшити до наступної, за умови гарної переносимості початкової дози та якщо ЧСС у стані спокою залишається на рівні > 60 уд./хв. Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на добу.

У разі відсутності поліпшення симптомів стенокардії протягом 3 місяців після початку лікування прийом івабрадину слід припинити.

Крім того, слід розглядати можливість припинення терапії у разі, якщо відповідь на симптоматичне лікування є незначною та відсутнє клінічно значуще зниження ЧСС у стані спокою протягом 3 місяців лікування.

Якщо під час лікування ЧСС знижується < 50 уд./хв. у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити, включаючи можливість застосування найнижчої дози 2,5 мг двічі на добу ( ¹ / ₂ таблетки препарату Кораксан ^® 5 мг двічі на добу). Після зменшення дози слід контролювати ЧСС (див. розділ «Особливості застосування»). Прийом препарату слід припинити, якщо ЧСС залишається на рівні < 50 уд./хв. або якщо симптоми брадикардії тривають, незважаючи на зменшення дози.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Лікування має бути ініційоване тільки пацієнтам із стабільною СН за призначенням лікаря з досвідом лікування ХСН.

Рекомендована початкова доза івабрадину становить 5 мг двічі на добу. Після 2-тижневого курсу лікування дозу можна підвищити до 7,5 мг двічі на добу у разі, якщо під час лікування івабрадином ЧСС залишається на рівні > 60 уд./хв. у стані спокою; або дозу необхідно знизити до 2,5 мг двічі на добу (½ таблетки препарату Кораксан ^® 5 мг двічі на добу), якщо ЧСС залишається на рівні < 50 уд./хв. у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, зумовлені брадикардією (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія). Якщо ЧСС знаходиться в діапазоні 50-60 уд./хв., дозу івабрадину 5 мг двічі на добу залишають незміненою.

Якщо під час лікування ЧСС знижується < 50 уд./хв. у спокої або пацієнт відчуває симптоми, зумовлені брадикардією, при застосуванні івабрадину по 7,5 або 5 мг двічі на добу необхідно поступово знизити дозу до наступної меншої. Якщо ЧСС є постійно > 60 уд./хв. у стані спокою, пацієнтам, які приймають івабрадин по 2,5 або 5 мг двічі на добу, слід поступово підвищити дозу до наступної більшої.

Застосування препарату необхідно припинити, якщо під час лікування ЧСС залишається < 50 уд./хв. або симптоми брадикардії тривають (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком від 75 років лікування починають з меншої початкової дози (2,5 мг двічі на добу, тобто ½ таблетки препарату Кораксан ^® 5 мг двічі на добу). За необхідності подальшого зменшення ЧСС дозу можна поступово підвищити.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнти, у яких кліренс креатиніну > 15 мл/хв., не потребують корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Через відсутність достатньої кількості даних хворим із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. івабрадин слід призначати з обережністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнти з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості не потребують корекції дози. З обережністю призначають івабрадин пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю у зв'язку з відсутністю досліджень за участю цієї групи хворих, а також через можливість значного збільшення концентрації препарату в крові (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокiнетика»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування івабрадину дітьми (< 18 років) не досліджувалися. Дані відсутні.

Передозування.

Передозування івабрадином може призвести до тяжкої та тривалої брадикардії (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжкі форми брадикардії потребують симптоматичної терапії у спеціалізованих закладах. У разі виникнення брадикардії з порушенням гемодинамічних показників рекомендоване застосування внутрішньовенних β-стимулюючих засобів, таких як ізопреналін. У вкрай тяжких випадках можна розглянути питання про тимчасове використання електрокардіостимулятора.

Побічні реакції.

Івабрадин вивчався у ході клінічних досліджень за участю приблизно 45 000 чоловік.

Найчастіші побічні реакції івабрадину – зорові феномени (фосфени) та брадикардія є дозозалежними та зумовлені його фармакологічним механізмом дії.

Під час лікування препаратом можуть виявлятися нижчезазначені побічні реакції, які за частотою розподілені таким чином: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10); нечасто (³ 1/1000, < 1/100); рідко (³ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо визначити згідно з наявною інформацією).

З боку системи крові та лімфатичної системи . Нечасто: еозинофілія.

З боку обміну речовин, метаболізму. Нечасто: підвищення рівня сечової кислоти в плазмі крові.

Неврологічні розлади. Часто: головний біль, зазвичай під час першого місяця лікування; запаморочення, вірогідно пов'язане з брадикардією. Нечасто*: непритомність, вірогідно пов'язана з брадикардією.

З боку органів зору. Дуже часто: зорові феномени (фосфени). Часто: розмитий зір. Нечасто*: диплопія, порушення зору.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Нечасто: вертиго.

Кардіальні порушення. Часто: брадикардія; АV-блокада I ступеня (на ЕКГ – подовження інтервалу PQ); шлуночкова екстрасистолія; фібриляція передсердь. Нечасто: пальпітація, надшлуночкова екстрасистолія. Дуже рідко: АV-блокада II та III ступеня; синдром слабкості синусового вузла.

З боку судин. Часто: неконтрольований кров'яний тиск. Нечасто*: артеріальна гіпотензія, вірогідно пов'язана з брадикардією.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Нечасто: диспное.

З боку шлунково-кишкового тракту. Нечасто: нудота, запор, діарея, біль в абдомінальній ділянці*.

З боку шкіри і підшкірної клітковини. Нечасто*: ангіоедема; висипання. Рідко*: еритема, свербіж, кропив'янка.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини. Нечасто: м'язові спазми.

Загальні розлади. Нечасто*: астенія, вірогідно пов'язана з брадикардією; втома, вірогідно пов'язана з брадикардією. Рідко*: нездужання, вірогідно пов'язане з брадикардією.

Исследование. Нечасто: підвищення рівня креатиніну в плазмі крові; подовження інтервалу QТ на ЕКГ.

* Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

Опис деяких побічних реакцій.

Зорові феномени (фосфени) спостерігались у 14,5 % пацієнтів у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення зумовлене раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфени також описують як ореол, декомпозицію зображення (стробоскопічний та калейдоскопічний ефекти), яскраві кольорові спалахи або багатократне зображення (персистенція сітківки). Фосфени виникають переважно протягом двох перших місяців лікування та можуть повторюватися пізніше. Повідомлялося здебільшого про легку або помірну інтенсивність фосфенів. Усі фосфени минали під час лікування або після його припинення, більшість (77,5 %) – протягом терапії. Менш ніж 1 % пацієнтів потребували змін звичайної діяльності або відміни лікування через виникнення фосфенів.

Брадикардія спостерігалась у 3,3 % пацієнтів, особливо упродовж перших 2-3 місяців з початку лікування. Тяжку форму брадикардії з ЧСС ≤ 40 уд./хв. мали 0,5 % пацієнтів.

У дослідженні SIGNIFY фібриляція передсердь спостерігалась у 5,3 % пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 3,8 % пацієнтів групи плацебо. Зведений аналіз результатів усіх подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень ІІ та ІІІ фаз тривалістю не менше 3 місяців за участю більше 40 000 пацієнтів продемонстрував, що частота виникнення фібриляції передсердь становила 4,86 % у пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 4,08 % у пацієнтів групи плацебо, що відповідає відносному ризику у 1,26, 95 % довірчий інтервал 1,15-1,39.

Звіт про підозрювані побічні реакції.

Звіт про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг балансу показника «користь/ризик» препарату. Спеціалісти у галузі охорони здоров'я зобов'язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних ефектів.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері з алюмінієвої фольги та ПВХ-плівки; по 2 або 4 блістери в коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Лабораторії Серв'є Індастрі/Les Laboratoires Servier Іndustrie.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

905 рут де Саран, 45520 Жіді, Франція/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Виробник.

Серв'є (Ірландія) Індастріс Лтд/Servier (Ireland) Industries Ltd.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Манілендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Віклоу, Ірландія/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Заявник.

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є/Les Laboratoires Servier.

Місцезнаходження заявника.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франція/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.