КОТЕЛЛИК табл. п/о 20 мг №63

Место хранения:

Активный ингредиент: собиметиниб;

1 таблетка, покрытая скорлупой пленки, содержит слою 20 мг в виде гемифумаратной формы гемифумарата 22,20 мг;

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза PH-101; лактоза, моногидрат; натрийный кроскаррелоз; стеарат магния; Смесь пленочной мембраны: поливиниловый спирт, диоксид титана (E 171), Macroool / PEG 3350, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленкой, белый, около 6,6 мм в диаметре, с тиснением «СВ» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Другие противоопущенные средства. Ингибиторы белка киназы.

ATH L01XE38 код.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кобиметиниб представляет собой обратный, селективный, алостерный, оральный ингибитор, который блокирует патогенную белковую киназу (MAPK), избирательно влияющую на киназу, активированную митоген, регулируемую с внеклеточными сигналами Mek 1 и Mek 2, что приводит к подавлению фосфорилирования киназы, регулируемой Внеклеточные сигналы ERK 1 и ERK 2. Таким образом, KobimemEnib блокирует пролиферацию клеток, вызванную MAPK, из-за подавления сигнального узла Mek1 / 2.

В доклинических моделях совокупное использование комиметиниба и верурафенибу продемонстрировало, что при одновременном целенаправленном действии на мутировавших белках BRAF V600 и белками МЭК в клетках меланомы в клетках меланомы из двух лекарств подавляет реактивацию MAPK-опосредованного пути через Mek1 / 2, что приводит к более чем Яркое ингибирование внутриклеточного сигнала передачи и снижения пролиферации опухолевых клеток.

Фармакокинетика.

Поглощение

После перорального введения 60 мг у пациентов с злокачественными новообразованиями кобиметинибин продемонстрировал умеренную скорость всасывания со средним T _MAX в 2,4 часа. Среднее равновесие C _Max и AUC _0-24 составляло 273 нг / мл и 4340 нг. H / ML соответственно. Соотношение носителя накопления в равновесии составляло примерно в 2,4 раза.

Кобиметиниб имеет линейную фармакокинетику в диапазоне дозы ~ 3,5 мг - 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба составляла 45,9% (90% доверительного интервала: 39,7%, 53,1%) у здоровых людей. У здоровых людей весом массы проводился, что продемонстрировало, что кобимемениб выразил метаболизм и был выведен фекалиями. Количество поглощенного препарата составляло около 88%, что указывает на высокую степень поглощения и презистемного метаболизма.

В фармакокинетике кобиметениба он не зависит от одновременного использования продуктов питания (высокая жирная еда) по сравнению с приемом возникновения здоровых людей. Поскольку еда не влияет на фармакокинетику булыжника, препарат можно наносить или без пищи.

Распределение

Кобиметиниб связывается с белками плазмы крови на 94,8% in vitro . Не было никакого связывания с эритроцитами у людей (коэффициент крови к плазму 0,93).

Объем распределения составлял 1050 литров здоровых людей, которые получали внутривенный препарат в дозе 2 мг. Очевидный объем распределения на основе результатов фармакокинетического анализа населения составил 806 литров у пациентов с злокачественными новообразованиями.

Kobimethinib - это подложка P-GP in vitro . Неизвестно, проникают ли кобимеменибы через гемадоэлементный барьер.

Биотрансформация

Окисление с CYP3A и глюкуронидацией с использованием UGT2B7, очевидно, являются основными способами метаболизма кобиметениба. Кобиметиниб - это основное вещество в плазме крови. Метаболиты окисления в количестве более 10% от общей циркулирующей радиоактивности или метаболитов, специфичных для людей, не наблюдались в плазме крови. Неизменяемый лекарственный продукт в каламах и моче составляет 6,6% и 1,6% дозы, принятой соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб в основном метаболизируется с минимальным устранением почками. Данные и N vitro указывают на то, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.

Разведение

Кобиметиниб и его метаболиты характеризуются изучением весового баланса у здоровых людей. В среднем 94% доза была восстановлена ​​в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выпускается с фекалиями.

После внутривенного введения кобаминибуса в дозе 2 мг средняя плазма крови составляла 10,7 л / ч. Среднее очевидное оформление после перорального введения в дозе 60 мг у пациентов с злокачественными новообразованиями составила 13,8 л / ч.

Средний период полураспада кобиметилена после приема перорала составлял 43,6 часа (диапазон: от 23,1 E 69,6 часа). Том период до полного удаления булыжника с системным потоком кровотока может занять до 2 недель после прекращения лечения.

Специальные группы пациентов

Согласно результатам популяции фармакокинетического анализа пола, расы, этнической принадлежности, начального статуса (Ecog Ecog Encogy})), легкое и умеренное нарушение функции почек не повлияло на фармакокинетику кобиминиба. Первоначальный возраст и начальный вес тела были идентифицированы как статистически значимые ковариаты для очистки и объема распределения кобиметениба, соответственно. Однако анализ чувствительности указывает на то, что ни один из этих ковариата не оказал клинически значимое влияние на воздействие в равновесии.

Секс

Пол не влияет на воздействие кобиметиниба, по словам фармакокинетического анализа населения, который включал 210 женщин и 277 мужчин.

Пациенты летнего возраста

Возраст не влияет на воздействие кобиметики, в соответствии с фармакокинетическим анализом населения, который включал 133 пациентов в возрасте ≥ 65 лет.

Нарушение функции почек

На основе доклинических данных и изучения массы у людей кобимемениб в основном метаболизируется с минимальным устранением почек. Официальные исследования фармакокинетики не проводились у пациентов с нарушением функции почек. Население фармакокинетический анализ в применении данных относительно 151 пациентов с небольшим расстройством почек (клиренс креатинина от 60 Е 90 мл / мин), 48 пациентов с умеренной функцией почек (Calcinin Clearing от 30 до 60 мл / мин. ) и 286 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина больше или равны 90 мл / мин), продемонстрировали, что зазор креатинина не имеет важных влияний на воздействие кобамминиба. Легкое или умеренное нарушение функции почек не влияет на воздействие кобиметилена на основе результатов фармакокинетического анализа населения. Данные об использовании препарата Котелики пациентов с тяжелой почечной недостаточностью очень маленькие.

Нарушение функции печени

Нет фармакокинетических данных у пациентов с функцией печени.

Дети

Исследование фармакокинетики кобиметики у детей не проводилось.

Клинические характеристики.

Индикация.

Кеотелический препарат проявляется в сочетании с Vemurafenib для лечения взрослых пациентов с нереастенатом или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к кобиметенибу или любое вспомогательное вещество лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Влияние других лекарств на кобиметиниб

CYP 3 ингибиторов _

Кобиметиниб метаболизируется CYP3A, а AUC кобиметиниба увеличился примерно в 7 раз в присутствии мощного ингибитора CYP3A (itriconazole) у здоровых людей. Величина взаимодействия может быть потенциально у пациентов.

Мощные CYP 3 A 4 ингибиторов ( см. Раздел «Особенности применения» )

Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A следует избегать при лечении кобиметино. Мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются ими, ритонавир, ловца, талоприст, лопинавир, внутриконазол, кариконазол, кларитромицин, талитромицин, официальный, нефазодон и сок грейпфрута. Если невозможно избежать одновременного использования с мощным ингибитором CYP3A, пациенты должны быть тщательно контролироваться для безопасности. Если мощные ингибиторы CYP3A используются вскоре (7 дней или менее), необходимо учитывать прерывание терапии кобиметиниб для введения ингибитора.

Умеренные ингибиторы CYP 3 A 4 (см. «Особенности применения»)

Внимание следует обнаружить осторожность одновременно на применение кобиметилена с умеренными ингибиторами CYP3A. Умеренные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются ими, амиодарон, эритромицин, флуконазол, микроназол, дилтиацем, верапамил, деплавидин, ампенвир, фосампреенвир, иматиниб. Когда кобиметиниб используется одновременно с умеренным ингибитором CYP3A, пациенты должны быть тщательно контролироваться для безопасности.

Слабые ингибиторы CYP 3 A 4

Кобиметиниб можно использовать одновременно со слабыми ингибиторами Cyp3a без коррекции дозы.

Индукторы CYP 3 A

Одновременное использование кобиминибу с мощным индуктором CYP3A не изучалась в клиническом исследовании, а возможное снижение воздействия кобиметиниба. Следовательно, следует избегать одновременного использования с умеренными и мощными индукторами CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и норов. Вопрос следует учитывать о назначении альтернативных препаратов с отсутствием или минимальной индукционной активностью в отношении CYP3A. Поскольку концентрация кобиметилена может существенно снизить одновременное использование с умеренным и мощным индуктором CYP3A, эффективность для пациентов может ухудшаться.

P -гликопротеин ингибиторы

Кобиметиниб представляет собой субстрат P-гликопротеина (P-GP). Одновременное использование ингибиторов P-GP, таких как циклоспорин и верапамил, потенциально, может увеличить концентрацию кобиминибуса в плазме крови.

Влияние кобиметики на другие лекарства

Подложки CYP 3 A и CYP 2 D 6

Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами у пациентов с злокачественными новообразованиями показало, что концентрация сидазолама в плазме крови (чувствительный CYP3A подложка) и декстрометорфана (чувствительный субстрат CYP2D6) не изменился в присутствии кобиметино.

Подложки CYP 1 A 2

In vitro , кобиметиниб представляет собой возможный индуктор CYP1A2 и, таким образом, он может уменьшить воздействие субстратов этого фермента, такого как теофиллин. Исследование клинического взаимодействия с другими препаратами не проводилось для оценки клинической значимости этого открытия.

Подложки BCRP.

In vitro kobimetinib - умеренный ингибитор BCRP (белок сопротивления рака молочной железы). Исследование клинического взаимодействия с другими препаратами не проводилось для оценки этого открытия, и невозможно исключить клинически значимое ингибирование BCRP в кишечнике.

Другие противоопухолевые средства

Vemurfenib

Нет данных о каких-либо клинически значимом взаимозависимому взаимодействии между кобиметинибом и Vemurafenib у пациентов с нереастенатным или метастатическим меланомой, и поэтому коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметики на транспортные системы лекарственных средств

Исследование in vitro показало, что кобиметиниб не является субстратом захвата печени OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, однако, Кобиметиниб ослабляет эти конвейеры. Клиническое значение этих находок не было исследовано.

Дети

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых.

Особенности приложения.

Перед началом лечения Kotelik в сочетании с Vemurafenibe следует подтвердить положительное состояние мутаций меланомы BRAF V600 у пациентов с действительным тестом.

Использование котельной подготовки в сочетании с Vemurafenibo у пациентов, в которых наблюдалось прогрессирование ингибитора BRAF

Существуют ограниченные данные о пациентах, получающих сочетание котельного препарата с верурафениб, которые показали прогрессирование заболевания при предварительном применении ингибитора BRAF. Эти данные показывают, что эффективность этой комбинации будет меньше у таких пациентов (см. Раздел «Фармакодинамика»). Поэтому для назначения комбинированной терапии пациентам, получавших ингибитор лечения BRAF, следует учитывать другие варианты лечения. Последовательность схем лечения после прогрессирования ингибитора BRAF не установлена.

Применение котельного препарата в сочетании с Vemurafenib у пациентов с метастазами в мозге

Безопасность и эффективность комбинированного лечения котеликом и лекарствами Vemuraphenib не изучались у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, который метастазирует мозг. Внудочестная активность кобиметиниба неизвестна (см. Разделы фармакодинамики и фармакокинетики).

Серозная ретинопатия

Сероза ретинопатия (накопление жидкости в слоях сетчатки) наблюдалось у пациентов, получающих лечение МЭК-ингибиторами, включая котелический препарат (см. Раздел «Побочные реакции»). Большинство явлений были представлены как хориоретинопатия или отряд сетчатки.

Среднее время первого появления серозной ретинопатии было 1 месяц (диапазон 0 - 9 месяцев). Большинство случаев, которые наблюдались в клинических испытаниях исчезли или их тяжесть снизились к бессимптомной степени 1 после перерыва в лечении или снижении дозы.

Во время каждого визита пациенты следует оценивать за появление новых нарушений зрения или осложнений существующих нарушений. При выявлении новых визуальных нарушений или осложнений существующих нарушений рекомендуется офтальмологический экзамен. В диагностике серозной ретинопатии необходимо отложить лечение котеликом, пока интенсивность визуальных симптомов не уменьшится до степени ≤1. Ретинопатия окружающей среды может быть отрегулирована путем прерывания лечения, снижение дозы или расторжения лечения (см. Таблицу 1 в «Спотребке применения и доза»).

Дисфункция левого желудочка

Согласно сообщает снижение фракции выбросов левой жеребуи от начального уровня у пациентов, получающих Cotelic (см. Раздел «Побочные реакции»). Среднее время к первому появлению этого явления было 4 месяца (1 - 7 месяцев).

Фракция выбросов левой желудочки должна быть оценена до лечения, чтобы определить начальное значение, затем после первого месяца лечения, а затем, по меньшей мере, каждые 3 месяца или клинические показания для прекращения лечения. Снижение фракции выбросов левой желудочки от исходного значения может быть отрегулирована путем прерывания обработки, уменьшая дозу или остановку обработки (см. «Способ применения и дозы»).

Все пациенты, в которых лечение восстанавливается с уменьшением дозы котельника, доля выбросов левого желудочка может быть определена примерно на 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а затем - по клиническим показаниям.

Пациенты с исходным показателем фракции выбросов левой желудочки ниже нижнего предела нормы или ниже 50% не были изучены.

Отклонение от лабораторных темпов от стороны печени

Отклонения от нормы лабораторных параметров из печени могут наблюдаться при использовании котельной препараты в сочетании с Vemuraphenib и использованием VEMURAFENIB в монотерапии (см. Медицинское руководство для этого лекарственного средства).

Уклонения от нормы лабораторных параметров из печени, особенно увеличения аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатной аминотрансферазы (AT) и щелочной фосфатазы (LF), наблюдались у пациентов, получающих лечение котеликом и Вермурафенибом (см. Раздел «Побочные реакции») Отказ

Лабораторные показатели функции печени должны определяться до комбинирования и ежемесячного лечения, или чаще в присутствии клинических показаний (см. Раздел «Способ применения и доза»).

При отклонении от нормы лабораторных параметров функция печени на 3 градуса должна прервать лечение вемурафениба или уменьшить его дозу. При отклонении от нормы лабораторных параметров функция печени 4-го градуса должна быть прервана или уменьшить дозу или отменить лечение в качестве котельного препарата и взвешенным Vemuraphenib (см. Раздел «Способ применения и доза»).

Диарея

У пациентов, получающих лечение котельником, были случаи диареи и тяжелой диареи.

Диари следует обращаться с антидискалью и технической терапией. В случае диареи из-за поддержки терапии лечение лечения котелика и ведумафениба должно быть отложено до интенсивности диареи до степени ≤ 1. Когда рецидивирующая диарея ≥3, доза отелических и вемурафениб даз должен быть уменьшен (см. Раздел «Способ применения и доза»).

Непереносимость лактозы

Препарат содержит лактозу. Пациенты с жидким наследственным непереносимостью галактозы, врожденной дефицит дефицита лактазы или глюкозы-галактозы глюкозы глюкозы следует проконсультироваться с врачом и обсудить в индивидуальном порядке или превышать выгоду от использования рисков препарата.

Взаимодействие с другими лекарствами: CYP 3 A 4 ингибиторов

Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A следует избегать во время лечения котеликом. Внимание следует обнаружить при одновременном использовании ингибиторов умеренных CYP3A4 с Cotelic. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування із потужним чи помірним інгібітором CYP3A, стан пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет безпеки і коригування дози у випадках, якщо це клінічно показано (див. таблицю 1 у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Подовження QT

Якщо під час лікування QTc перевищує 500 мс, див. інструкцію для медичного застосування вемурафенібу (розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам дітородного віку слід порадити застосовувати два ефективні методи контрацепції, наприклад, презервативи або інші бар'єрні методи (із сперміцидом, при наявності) під час лікування препаратом Котеллік і протягом щонайменше трьох місяців після припинення лікування.

Вагітність

Немає даних щодо застосування препарату Котеллік вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували ембріолетальність і вроджені вади великих судин і черепа. Препарат Котеллік не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є вкрай необхідним, лише після ретельної оцінки користі для матері і ризику для плода.

Годування груддю

Невідомо чи екскретується кобіметиніб у грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят. Рішення про припинення годування груддю або припинення терапії препаратом Котеллік слід приймати, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини і користь терапії для жінки.

Фертильність

Немає даних щодо впливу кобіметинібу на фертильність людини. У тварин дослідження фертильності не проводились, однак спостерігався небажаний вплив на репродуктивні органи самиць. Клінічне значення цього впливу невідоме.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Котеллік має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами. Про порушення зору повідомлялося у деяких пацієнтів, які отримували лікування кобіметинібом під час клінічних досліджень (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Пацієнтам слід порадити не керувати автотранспортом і не працювати з іншими механізмами при виникненні порушень зору або будь-яких інших побічних ефектів, що можуть впливати на їх здібності.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом слід розпочинати і проводити під наглядом кваліфікованого лікаря, досвідченого у сфері призначення протипухлинних лікарських засобів.

Перед початком цього лікування у пацієнтів слід підтвердити позитивний статус мутацій BRAF V600 меланоми за допомогою валідованого тесту (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Дози

Рекомендована доза препарату Котеллік становить 60 мг (3 таблетки по 20 мг) один раз на добу.

Препарат Котеллік приймають протягом 28-денного курсу. Кожна доза складається з трьох таблеток по 20 мг (60 мг), яку слід приймати один раз на добу протягом 21 дня безперервно (від 1-го дня до 21-го дня – період лікування), а потім роблять 7-денну перерву (від 22-го дня до 28-го дня – перерва у лікуванні). Кожен наступний курс лікування препаратом Котеллік слід розпочинати протягом 7 днів після перерви у лікуванні.

Інформацію щодо дозування вемурафенібу див. у інструкції для медичного застосування даного лікарського засобу.

Тривалість лікування

Лікування препаратом Котеллік слід продовжувати доти, доки спостерігається користь від лікування або до виникнення неприйнятної токсичності (див. таблицю 1 нижче).

Пропущений прийом дози

Якщо прийом дози пропущений, її слід прийняти, але не пізніше ніж за 12 годин до прийому наступної дози для підтримання режиму дозування один раз на добу.

Блювання

При виникненні блювання після прийому препарату Котеллік пацієнту не слід приймати додаткову дозу в той самий день, а наступного дня лікування слід продовжити згідно з призначенням

Загальні рекомендації щодо модифікації дози

Рішення щодо зниження дози препарату Котеллік або обох препаратів має базуватися на оцінці лікарем індивідуальної безпеки пацієнта або переносимості. Модифікацію дози препарату Котеллік слід проводити незалежно від модифікації дози вемурафенібу.

Якщо прийом доз пропущено у зв'язку з токсичністю, ці дози не слід намагатися компенсувати. Після того, як доза була знижена, її не слід збільшувати згодом.

В таблиці 1 нижче наведені загальні рекомендації щодо корекції дози препарат Котеллік.

Taблиця 1. Рекомендації щодо модифікації дози препарату Котеллік

Рекомендації щодо корекції дози у зв'язку з дисфункцією лівого шлуночка

Слід розглянути питання про остаточну відміну лікування препаратом Котеллік, якщо симптоми з боку серця пов'язані із застосуванням препарату Котеллік і не зменшуються після тимчасового припинення.

Taблиця 2. Рекомендації щодо модифікації дози препарату Котеллік для пацієнтів із зниженням фракції викиду лівого шлуночка від початкового рівня

Лікування вемурафенібом може продовжуватися під час модифікації лікування препаратом Котеллік, якщо це клінічно показано.

Рекомендації щодо модифікації дози препарату Котеллік при застосуванні з вемурафенібом

Відхилення від норми лабораторних показників функції печінки

Ступінь 1 та 2: при відхиленні від норми лабораторних показників функції печінки лікування препаратом Котеллік і вемурафенібом слід продовжувати у призначеній дозі.

Ступінь 3: лікування препаратом Котеллік слід продовжувати у призначеній дозі. Дозу вемурафенібу можна зменшити, якщо це клінічно прийнятно. Інформацію щодо дозування вемурафенібу див. у інструкції для медичного застосування даного лікарського засобу.

Ступінь 4: лікування препаратами Котеллік і вемурафеніб слід перервати. При зменшенні відхилення від норми лабораторних показників функції печінки до Ступеня ≤1 протягом 4 тижнів, лікування препаратом Котеллік слід відновити, зменшивши дозу на 20 мг, а вемурафеніб застосувати у клінічно прийнятній дозі згідно з інструкцією для медичного застосування даного лікарського засобу. Лікування препаратом Котеллік і вемурафенібом слід припинити, якщо відхилення від норми лабораторних показників функції печінки не зменшилося до Ступеня ≤ 1 протягом 4 тижнів або якщо відхилення від норми лабораторних показників функції печінки 4 Ступеня виникає знову після початкового покращення.

Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)

Немає потреби у корекції дози препарату Котеллік або перериванні лікування при виникненні безсимптомного підвищення рівня КФК.

Чутливість до світла

При виникненні чутливості до світла Ступеня ≤ 2 (переносима) слід застосовувати підтримуючу терапію.

При виникненні чутливості до світла Ступеня 2 (непереносима) або Ступеня ≥ 3: препарати Котеллік і вемурафеніб слід відмінити до зменшення чутливості до Ступеня ≤ 1. Лікування можна розпочати без зміни дози препарату Котеллік. Дозу вемурафенібу слід знизити, якщо це клінічно прийнятно, див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу щодо подальшої інформації.

Висип

Висип може виникати при лікуванні як препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. Препарат Котеллік та/або вемурафеніб можна тимчасово відмінити та/або зменшити їх дозу як клінічно показано.

При висипах Ступеня ≤ 2 (переносимі) слід застосовувати підтримуючу терапію. Дозування препарату Котеллік може бути продовжене без модифікації дози.

Вугреподібний висип Ступеня 2 (непереносиме) або Ступеня ≥3: слід дотримуватися загальних рекомендацій щодо модифікації дози препарату Котеллік (таблиця 1). Дозування вемурафенібу можна продовжити при модифікації лікування препаратом Котеллік (якщо клінічно показано).

Висип Ступеня 2 (непереносимий) або Ступеня ≥3 невугреподібний або макулопапульозний: застосування препарату Котеллік можна продовжити без модифікації дози, якщо клінічно показано. Застосування вемурафенібу можна тимчасово припинити та/або зменшити дозу, див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу щодо подальшої інформації.

Подовження QT

Якщо під час лікування QTc перевищує 500 мс, див. інструкцію для медичного застосування вемурафенібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози») щодо корекції дози вемурафенібу. Модифікація дози препарату Котеллік не потрібна при застосуванні у комбінації з вемурафенібом.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком ≥65 років корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Дані щодо застосування препарату Котеллік пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок обмежені, тому вплив не можна виключити. Препарат Котеллік слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

Безпека та ефективність препарату Котеллік для пацієнтів з порушенням функції печінки не встановлена (див. розділ «Фармакокінетика»). Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції печінки. Препарат Котеллік слід застосовувати з обережністю пацієнтам з помірним чи тяжким порушенням функції печінки.

Пацієнти неєвропеоїдної раси

Безпека та ефективність препарату Котеллік для пацієнтів не європеоїдної раси не встановлена.

Діти

Безпека та ефективність препарату Котеллік для дітей і підлітків віком до 18 років не встановлені. Даних немає.

Спосіб застосування

Препарат Котеллік призначений для перорального застосування. Таблетки слід ковтати цілими з водою. Препарат можна приймати з їжею або без їжі.

Діти .

Безпека та ефективність препарату Котеллік для дітей і підлітків віком до 18 років не встановлені.

Передозування .

Даних щодо передозування в клінічних дослідженнях у людини немає. При підозрі на передозування лікування кобіметинібом слід відкласти і призначити підтримуючу терапію. Специфічного антидоту при передозуванні кобіметинібом немає.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Безпека препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом вивчалася у 254 пацієнтів з поширеною меланомою з мутацією BRAF V600 в дослідженні GO28141. Середній час до появи перших небажаних явищ ≥3 Ступеня становив 0,5 місяця в групі застосування препаратів Котеллік + вемурафеніб у порівнянні з 0,8 місяця в групі плацебо + вемурафеніб.

Безпека застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом також вивчалася у 129 пацієнтів з поширеною меланомою з мутацією BRAF V600 в дослідженні NO25395. Профіль безпеки у дослідженні NO25395 був порівнюваним з таким у дослідженні GO28141.

У дослідженні GO28141, найбільш поширеними побічними реакціями (>20%), які спостерігалися з більшою частотою в групі застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом, були діарея, висипання, нудота, підвищення температури, реакція фоточутливості, підвищення рівня АЛТ, АСТ, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові і блювання. Найбільш поширеними побічними реакціями (>20%), які спостерігалися з найвищою частотою в групі плацебо + вемурафеніб, були артралгія, алопеція і гіперкератоз. Слабкість спостерігалася з подібною частотою в обох групах.

Повний опис всіх побічних реакцій, асоційованих із лікуванням вемурафенібом, див. у короткій характеристиці вемурафенібу.

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції визначено за результатами багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження III фази (GO28141), в якому вивчалася безпека і ефективність застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні із застосуванням лише вемурафенібу раніше нелікованим пацієнтам з нерезектабельною місцево поширеною (стадія IIIc) або метастатичною меланомою (стадія IV) з мутацією BRAF V600.

Побічні реакції, які спостерігалися у пацієнтів з меланомою, подано нижче за класифікацією Система Орган Клас за MedDRA, частотою і ступенем тяжкості. Наступний опис застосовувався для класифікації частоти:

Дуже поширені ≥1/10

Поширені ≥1/100 і ˂1/10

Непоширені ≥1/1 000 і ˂1/100

Рідко поширені ≥1/10 000 і ˂1/1 000

Дуже рідко поширені ˂1/10 000

Нижче наведено побічні реакції, які вважаються пов'язаними із застосуванням препарату Котеллік. В кожній групі за частотою виникнення побічні реакції вказані у порядку зменшення тяжкості і повідомлені відповідно до NCICTCAE v4.0 (загальні критерії токсичності) для оцінки токсичності в дослідженні GO28141.

Побічні реакції у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом у дослідженні GO 28141

Доброякісні, злоякісні і неуточнені новоутворення (включаючи кісти і поліпи): поширені – базальноклітинна карцинома, шкірна плоскоклітинна карцинома**, кератоакантома**.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені – анемія.

Порушення з боку обміну речовин, метаболізму: поширені – дегідратація, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперглікемія.

Порушення з боку органів зору: дуже поширені – серозна ретинопатія ^a ; поширені – нечіткість зору, порушення зору.

Судинні розлади : дуже поширені – гіпертензія, кровотеча*.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені – пневмоніт.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже поширені – діарея, нудота, блювання.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – фоточутливість ^b , висип, макуло-папульозний висип, вугреподібний дерматит, гіперкератоз**.

Загальні розлади та реакції у місці введення препарату: дуже поширені – підвищення температури; поширені – лихоманка.

Дослідження: дуже поширені – збільшення рівня креатинфосфокінази, АЛТ, AСT, гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), рівня лужної фосфатази в крові; поширені – зменшення фракції викиду, підвищення рівня білірубіну в крові.

* див. підрозділ Кровотеча у розділі “ Опис окремих побічних реакцій ”

** див. підрозділ Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома і гіперкератоз у розділі “ Опис окремих побічних реакцій ”.

^a Включає хоріоретинопатію і відшарування сітківки, що свідчить про серозну ретинопатію (див. розділ «Особливості застосування»)

^b Об'єднані дані включать звіти про реакції фоточутливості, сонячний опік, сонячний дерматит, актинічний еластоз.

Опис окремих побічних реакцій

Кровотеча

Кровотечі спостерігалися частіше в групі комбінованого застосування препарату Котеллік + вемурафеніб у порівнянні з плацебо + вемурафеніб (усі типи і ступені: 10% у порівнянні з 6%). У групі комбінованого застосування препарату Котеллік + вемурафеніб спостерігалася вища частота геморагічного інсульту (1% у порівнянні з 0%), кровотечі шлунково-кишкового тракту (3% у порівнянні з 1%), кровотечі з репродуктивної системи (2% у порівнянні з 1%) і гематурії (2% у порівнянні з 1%).

Більшість випадків були ступеня 1 або 2 та несерйозними (9% пацієнтів у групі Котеллік + вемурафеніб у порівнянні з 5% пацієнтів у групі плацебо + вемурафеніб). Випадки Ступенів 3 – 5 зустрічалися у 1% та 0,4% пацієнтів відповідно. Середній час до першої появи становив 2,8 місяця (діапазон від 0,0 дo 12,7 місяця) в групі комбінованого застосування препарату Котеллік + вемурафеніб.

Фоточутливість

Фоточутливість спостерігалася з вищою частотою в групі комбінованого застосування препарату Котеллік + вемурафеніб у порівнянні з плацебо + вемурафеніб (41% у порівнянні з 31%). Більшість явищ були Ступеня 1 або 2, при цьому події Ступеня ≥3 виникли у 3% пацієнтів в групі комбінованого застосування препарату Котеллік + вемурафеніб у порівнянні з 0% в групі плацебо + вемурафеніб.

Не спостерігалося очевидної тенденції щодо часу появи явищ Ступеня ≥3. Прояви чутливості до світла Ступеня ≥3 в групі комбінованого застосування препарату Котеллік + вемурафеніб в основному лікували за допомогою лікарських засобів для місцевого застосування у поєднанні з перериванням застосування обох препаратів: кобіметинібу і вемурафенібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Не спостерігалося подій фототоксичності при застосуванні препарату Котеллік у режимі монотерапії.

Ш кірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома і гіперкератоз

Шкірна плоскоклітинна карцинома спостерігалася з меншою частотою в групі комбінованого застосування препарату Котеллік + вемурафеніб у порівнянні з плацебо + вемурафеніб (всі Ступені: 3% у порівнянні з 11%). Про кератоакантому повідомлялося з меншою частотою в групі комбінованого застосування препарату Котеллік + вемурафеніб у порівнянні з плацебо + вемурафеніб (всі Ступені: 1% у порівнянні з 8%). Гіперкератоз спостерігався з меншою частотою в групі комбінованого застосування препарату Котеллік + вемурафеніб у порівнянні з плацебо + вемурафеніб (всі Ступені: 10% у порівнянні з 29%).

Серозна ретинопатія

Випадки серозної ретинопатії спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам, які повідомляють про нові порушення зору або про посилення вже наявних порушень зору, рекомендується провести офтальмологічне обстеження. Серозну ретинопатію можна контролювати за допомогою переривання лікування, зниження дози або відміни лікування (див. таблицю 1 у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Дисфункція лівого шлуночка

Зниження фракції викиду лівого шлуночка від початкового рівня спостерігалося у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік (див. розділ «Особливості застосування»). Фракцію викиду лівого шлуночка слід визначати до початку лікування з метою встановлення початкових значень, і далі через перший місяць лікування, а потім щонайменше кожні 3 місяці або згідно з клінічними показаннями до моменту відміни лікування. Зниження фракції викиду лівого шлуночка від початкового значення можна контролювати за допомогою переривання лікування, зниження дози або відміни лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Відхилення від норми лабораторних показників

Відхилення від норми лабораторних показників функції печінки

Відхилення від норми лабораторних показників функції печінки, зокрема АЛТ, AСT і лужної фосфатази, спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом (див. розділ «Особливості застосування»).

Показники функції печінки слід визначати до початку комбінованого лікування і щомісяця під час лікування, або частіше, якщо для цього є клінічні показання (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення рівня креатинфосфокінази в крові

Безсимптомне підвищення рівня креатинфосфокінази в крові спостерігалося з вищою частотою в групі комбінованого застосування препарату Котеллік + вемурафеніб у порівнянні з плацебо + вемурафеніб у дослідженні GO28141 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). По 1 випадку рабдоміолізу із одночасним підвищенням рівня креатинфосфокінази в крові зафіксовано в кожній групі лікування цього дослідження.

В Таблиці 3 наведена частота виміряних відхилень від норми лабораторних показників функції печінки і підвищенням рівня креатинфосфокінази всіх Ступенів і Ступенів 3 – 4.

Taблиця 3. Лабораторні показники функції печінки та інші лабораторні показники в дослідженні III фази GO28141

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У дослідженні III фази застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з нерезектабельною чи метастатичною меланомою (n=254), 189 пацієнтів (74%) були віком ˂65 років, і 44 пацієнти (17%) були віком 65 – 74 роки, 17 (7%) були віком 75 – 84 роки і 4 пацієнти (2%) були віком ³85 років. Кількість пацієнтів, у яких розвинулися побічні явища, була подібною серед пацієнтів віком ˂65 років і пацієнтів віком ≥65 років. У пацієнтів віком ≥65 років більш часто розвивалися серйозні побічні реакції і побічні реакції, спричинили відміну кобіметинібу, у порівнянні з пацієнтами віком ˂65 років.

Порушення функції нирок

Дослідження фармакокінетики у осіб з порушенням функції нирок не проводились. Корекція дози не рекомендується пацієнтам з легкою чи помірною нирковою недостатністю на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу. Дані щодо застосування препарату Котеллік пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю обмежені. Препарат Котеллік слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Порушення функції печінки

Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з порушенням функції печінки.

Термін придатності.

2 роки

Умови зберігання .

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 21 таблетці у прозорому, двошаровому блістері із полівінілхлориду (ПВХ) / полівініліденхлориду (ПВДХ) [контактний матеріал], з покривною фольгою. По 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Рош С.п.А., Італія

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа Мореллі 2, 20090 Сеграте (провінція Мілан), Італія