КСАРЕЛТО табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер №10

Для медицинского использования лекарственного средства

Ksarelo®.

( Xarelto ® )

Место хранения:

Активный ингредиент: Ривороксабан;

1 таблетка, покрытый пленкой оболочкой, содержит 10 мг rivaroxaban;

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, натрий кроскармелоз, гипромелоза 5 СР, моногидрат лактозы, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, Macroool 3350, оксид железа (E 172), диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые диоксид таблетки покрыты пленкой, светло-красным цветом с треугольником и цифрой 10 на одной стороне и перекрестное писательство Байера - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические агенты. ATT CODE B01A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Rivaroxaban - это высокоборновой прямой ингибитор фактора Ха, который имеет достаточно высокую биодоступность с пероральным введение. Блокировка факторной активности фактора прерывает внутренние и внешние пути каскада коагуляции, а в результате подавляет образование тромбина и образование тромба. Ривороксабан не напрямую нажимает активность тромбина (активированный фактор II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакоды и H без эффектов

При нанесении людей отмечается дозозависимая ингибирование фактора Ха. При использовании NeoPlastin тесты Rivaroxaban демонстрируют зависимое от дозы влияния на время протромбинов, что значительно коррелирует с концентрациями в плазме крови (R = 0,98). При использовании других испытаний / наборов результаты будут разными. Показания устройства должны быть удалены в считанные секунды, поскольку MNV (международное нормализованное соотношение) калибруется и сбалансировано только для кумаринов и не может быть использовано для других антикоагулянтов. У пациентов, которые проводят большое ортопедическое вмешательство, 5/95 процентов для протромбин (тест новопластина) через 2-4 часа после получения планшета (то есть при достижении максимального эффекта) диапазон от 13 до 25 секунд (начальные значения для вмешательства: 12 - 15 секунд).

В ходе клинического и фармакологического исследования по изучению ингибирования фармакодинамики Ривороксабана у здоровых добровольцев взрослых (N = 22), оценка одноразовых доз (50 МЕ / кг) концентратов протромбинового комплекса (RSS) двух разных типов. : RSS от 3 факторов (факторы II, IX и X) и RSS 4 факторов (факторы II, VіІ, IX и X). При использовании RSS из 3 факторов уменьшение средних значений Pf (Neoplastin) наблюдалось примерно на 1,0 секунды за 30 минут, а на фоне RCC 4 факторов такие значения уменьшились примерно на 3,5 секунды Отказ Вместо этого RCC 3 факторов показали более мощное и быстрее общее влияние на ингибирование изменений формирования эндогенного тромбина, чем RSS 4 факторов (см. Раздел «Передозировка»).

Кроме того, доза Rivaroxaban зависимо увеличивается активированное частичное время тромбопластина (ACTCH) и результат серьезного; Однако эти параметры не рекомендуются для оценки фармакодинамических эффектов rivaroxaban. При лечении Rivarosaban мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень Rivarosaban может быть измерен путем калиброванных количественных антифакторных шляп (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая программа по развитию Риворосабана было планировалось продемонстрировать эффективность ривороксабана, которая используется для предотвращения венозного тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (THP) и поток у пациентов, которые проводятся большие ортопедические вмешательство на нижней конечности. В рамках рекордной программы, которая включала контролируемые, рандомизированные двойные слепые клинические исследования фазы III, более 9500 пациентов (7050 пациентов, которые проводились общей плотностью бедра и 2531 пациентов, которые проводились с помощью общего простечного коленного сустава ). Rivarosaban в дозе 10 мг 1 раз в день был назначен не менее чем через 6 часов после операции. В этом случае его эффективность сравнивалась с Enoxaparin 40 мг 1 раз в день, первая доза которой предписана за 12 часов до операции.

Во всех фазовых исследованиях III (см. Таблицу 1), Rivarosaban надежно снизил частоту всех случаев VTA (выявленные венографически или симптоматическими, неадгезивными потоками или летальными последствиями) и серьезных VTA (проксимальные, недвижимые, недвижимые поток и летальные последствия Связанные с VTE) - предварительно запланированные первичные конечные точки эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптоматического ВТ (симптоматического ТГВ, неадгезивных потоках и летальных последствиях, связанных с VTA), была ниже у пациентов в группе Ривороксабана по сравнению с пациентами, получающими эноксапарин. Первичная окончательная точка безопасности - массивное кровотечение - было похоже у пациентов, получающих Риваросабан

10 мг и эноксапарин 40 мг.

Таблица 1. Результаты клинических исследований фазы III в отношении эффективности и безопасности

Анализ обобщенных результатов исследований фазовых исследований подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований по сравнению с сравнением Rivarosaban 10 мг 1 в день и эноксапарин 40 мг 1 раз в день, в отношении снижения частоты всех случаев, серьезных ВТ и симптомов Отказ

Применение к детям

Европейское медицинское агентство задержало обязательство представлять результаты исследований по использованию KSAReloto® в одной или нескольких подгруппах представителей детского населения для лечения тромбоэмболических состояний.

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать обязательства подать результаты исследований по использованию ksareloto® во всех подгруппах представителей детского населения для лечения тромбоэмболических состояний. Познакомиться с информацией об использовании препарата у детей видят раздел «дети».

Фармакокинетика.

Поглощение

Rivarosaban быстро поглощается; Максимальные концентрации (S _{MS AX} ) достигаются через
Через 2-4 часа после получения таблетки.

Когда устное применение rivaroxaban почти полностью поглощено, а его биодоступность после перорального введения дозы 10 мг высока (80-100%) независимо от приема пищи. Использование rivarosaban 10 MG таблеток во время использования пищи не влияет на AUC (площадь под кривой зависимости - это время концентрации) и C _{M AX} Rivaroxaban. KSARelo®, 10 мг таблетки могут быть сделаны независимо от еды (см. «Способ применения и дозы»).

Ривороксабан характеризуется почти линейной фармакокинетикой до дозы около 15 мг (один раз в день). В случае использования более высоких доз, поглощение ривороксабана ограничено параметрами растворимости, в то время как на фоне более высоких доз - снижение биодоступности и скорости всасывания. Это явление более выражено при принятии препарата на пустой желудок, чем при использовании после еды. Фармакокинетика ривороксабана характеризуется умеренной изменчивостью; Индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, за исключением дня операционного вмешательства и на следующий день, когда вариабельность выставки высока (70%).

Поглощение риварозабана зависит от места выпуска лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Существует 29% и 56% снижение AUC и CMAX с использованием гранулята rivaroxaban с высвобождением активного ингредиента в проксимальном отделе тонкой кишки по сравнению с формой планшета. Экспозиция уменьшается еще больше при выпуске активного ингредиента в дистальной части тонкой кишки или восходящей части толстой кишки. Необходимо избегать введения риварозабана дальнего желудка, так как он может привести к уменьшению поглощения и подходящего воздействия воздействия.

Биодоступность (AUC и CMAX) сравнивали с rivaroxaban 20 мг, назначаемого перорально в форме измельченной таблетки, смешанной с картофельным пюре яблока или водой, введенной через зонд желудка сразу после жидкого пищи, а также для получения целой таблетки. Принимая во внимание, предсказуемый доз-пропорциональный фармакокинетический профиль rivaroxaban, результаты этого исследования по биодоступности, вероятно, будут связаны с более низкими дозами rivaroxaban.

Распределение

Привязка к плазменным белкам у людей высока и составляет около 92% - 95%, с основным связующим компонентом сывороточного альбумина. Объем распределения - умеренный, индикатор VSS (объем распределения в равновесии) составляет почти 50 литров.

Метаболизм и выход из организма

Почти 2/3 принятой дозы Rivaroxaban метаболизируется со следующим выводом половины метаболитов почками, а другая половина - с фекалиями. Остальные (1/3) принятой дозы получают непосредственно почками в виде неизменного активного вещества с мочой, главным образом активно почечной секреции.

Метаболизм Rivaroxaban обеспечивается изо нями CYP3A4, CYP2J2 и независимым от системных механизмов CYP Cytochrome. Основными достопримечательностями бионтрасформации являются морфолин-группа, проходящая окислительное разложение, а также амидные группы, которые подвержены гидролизу. На основе данных, полученных in vitro , rivarosaban представляет собой субстрат транспортных белков P-GP (P-GlycoProtein) и BCRP (сопротивление белка для рака молочной железы).

Наиболее важное соединение в плазме крови человека не изменчиваем, Rivarosaban, со значительными или активными циркулирующими метаболитами не обнаружены. Rivarosaban, системный клиренс которого составляет около 10 л / ч, можно отнести к лекарственному продукту низкого уровня. После внутривенного использования дозы 1 мг, период полураспада составляет около 4,5 часов. Когда устное использование удаления ограничено скоростью поглощения. При удалении Rivarosaban от плазмы терминал период полураспада составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых людей.

Специальные группы пациентов

Секс. У мужчин и женщин клинически значимые различия в фармакокинетике не обнаружены (см. Раздел «Способ применения и доза»).

Пациенты пожилых людей . У пациентов пожилых людей концентрация риварозабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов в основном из-за снижения общего и почечного оформления. Нет необходимости в коррекции дозы.

Разные весовые категории . Слишком маленький или большой вес тела (менее 50 кг и более 120 кг) только небольшая степень влияет на концентрацию риварозабана в плазме (менее 25%). Нет необходимости в коррекции дозы.

Межэтнические особенности . Клинически значимые различия в фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (FD) у пациентов в европейском, афроамериканец, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность . У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс a согласно классификации для детей), фармакокинетика rivaroxaban незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-тренажерной способности AUC Rivorosaban) в контрольной группе здоровые волонтеры. У пациентов с циррозом печени с посреднической печеночной недостаточностью (класс в классификации Childa-Pue), средний AUC Rivarosaban был значительно увеличен (2,3 раза) по сравнению с таким у здоровых добровольцев. AUC не связанное вещество увеличилось в 2,6 раза. Эти пациенты также регистрируют снижение удаления риварозабана в моче, аналогично тем, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени.

Нет данных о пациентах с серьезными нарушениями функции печени.

Ингибирование факторной активности фактора ГА было выражено (2,6-кратные различия) у пациентов с нарушением мульамонтажного происхождения, чем здоровые добровольцы; PF также (2,1 раза) расширены. Пациенты с нарушением медиакратического расстройства функции печени более чувствительны к ривороксабану, что привело к более крутой кривой зависимости FC / FD между концентрацией и PF.

Ksareloto противопоказан пациентам с заболеванием печени, сопровождается коагулопатией с клинически значимым риском кровотечения, в том числе пациентов с циррозом класса класса B и C в соответствии с классификацией Childa-Pew (см. Раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность . Было увеличение воздействия ривороксабана, которое обратно связано с уменьшением функции почек, которая определялась зазором креатинина. У людей с светом (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), средств массовой информации, терпеть (клиренс креатинина 30-49 мл / мин) или тяжелый (зазор креатинина 15-29 мл / мин) нарушений функций почек, концентрации плазмы риварозабана (AUCS) в 1,4, 1,5 и в 1,6 раза больше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, было увеличение фармакодинамических эффектов. У людей с легким, сложным или серьезным нарушением функции почек, общее подавление фактора ГА соответственно 1,5, 1,9 и в 2 раза выше по сравнению с таким у здоровых добровольцев; PF повысился аналогичным образом в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с креатининовым зазором <15 мл / мин отсутствуют.

Учитывая высокий связывающий с белками плазмы, ожидается, что rivaroxaban не выводится из организма диализа.

Не рекомендуется использовать препарат пациентам с зазором креатинина <15 мл / мин. KSARelo® следует использовать с осторожностью пациентам с зазором креатинина 15-29 мл / мин (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные отмечены у пациентов. У пациентов, получающих риваросабан для профилактики в дозе 10 мг раз в день, средний геометрический показатель концентрации (прогноз интервала - 90%) через 2-4 часа и почти на 24 часа после применения (время, которое примерно отражает достижение максимального и минимума , Концентрации в интервалах между дозами) составляли 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг / л соответственно.

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетической / фармакодинамической (FC / FD) взаимосвязи между концентрацией риварозабана в плазме крови и некоторых фармакодинамических конечных точек (ингибирование фактора га, PF, actch, Heptest) проводилась на фоне большого диапазона дозы (5-30 мг два раза в день). Соединение между концентрацией риваросабана и активности фактора лучше всего определяется моделью E _MAX . Что касается PF - наиболее надежные данные получают путем применения линейного пересечения модели сегментов. В зависимости от различных реагентов, чтобы определить PF, угловой коэффициент может иметь значительно разные значения. При нанесении реагента NeoPlastin для измерения PF вывод Pf составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент составляет от 3 до 4 секунд / (100 мкг / л). Результаты анализа FC / FD в фазовых исследованиях II и III соответствовали этому, полученным у здоровых добровольцев. У пациентов, на основных уровнях фактора ГА и ПФ повлияли хирургическое вмешательство, что привело к различиям углового коэффициента соотношения концентрации-PF между показателями после хирургического вмешательства и в стабильном состоянии.

Детский возраст . Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков не изучались в возрасте до 18 лет.

Доклинические данные безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных фармакологических исследований безопасности, токсичность одноразовой дозы, генотоксичность, фототоксичность, канцерогенную потенциал и репродуктивную токсичность указывают на любые конкретные риски для людей.

При исследовании токсичности множественных доз были наблюдались эффекты, связанные в основном с чрезмерно выраженным фармакодинамическим действием rivaroxaban.

Влияние на фертильность в рождаемости и мужских крысах не зарегистрировано. В ходе исследований были обнаружены исследования животных, репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия rivaroxaban (геморрагические осложнения).

Клинические характеристики.

Индикация.

Профилактика венозных тромбоэмболизма (ВТА) у взрослых пациентов, проводя хирургические помехи в эндопротезию полых или коленных суставов.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к риварозабану или в вспомогательные вещества препарата.

Клинически значимое активное кровотечение.

Ущерб или государства, сопровождающиеся значительным риском кровотечения, которые могут включать в себя существующие токи или недавно выявленные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечения, недавно переведены в травму основной или позвоночника, недавно передаваемого хирургического вмешательства на основной , Мозг или глаз позвоночника, недавние внутричерепные кровоизлияние, обнаруженные или подозреваемые варикозные вены пищевода, артериовенозных пороков развития, сосудистые аневризмы или значительные внутрибрюшинные или внутрибрюшинные сосудистые аномалии.

Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин), похідними гепарину (фондапаринукс), пероральними антикоагулянтами (варфарин, дабігатрану етексилат, апіксабан), окрім специфічних обставин переходу на альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або коли нефракціонований гепарин призначають у дозах, необхідних для забезпечення функціонування відкритого катетера центральних вен чи артерій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Захворювання печінки, що асоціюються з коагулопатією та до клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, в тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлд-П'ю) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти віком до 18 років.

Вагітність та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4 та P‑gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг 2 рази на добу) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої С _max ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол або інгібіторами ВІЛ- протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрації ривароксабану у плазмі меншою мірою.

Наприклад, кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення С _max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), що помірно інгібує ізофермент CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і С _max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на день) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення С _max ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення C _max ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення С _max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно пригнічення активності фактора Ха, що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові (ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)/інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза – 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але в підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення тривалості кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-Селектину або GPIIb/ IIIa-рецепторів.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоністу вітаміну К варфарину (МНВ 2,0-3,0) на ривароксабан

(20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0-3,0) протромбіновий час та МНВ (тест Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12), у той час як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можуть бути використані тести на визначення активності анти-Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану .

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні С _min ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP 3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші препарати супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP, такі як CYP3A4.

Не відзначено будь-яких клінічно значущих взаємодій з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, Hep Test) є передбачуваний, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування.

Ризик розвитку кровотеч

Певні категорії пацієнтів, згідно із зазначеним нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак та симптомів геморагічних ускладнень і анемії (див. розділ «Побічні реакції»). Ці заходи можуть здійснюватись шляхом регулярних медичних оглядів, ретельного спостереження за дренуванням хірургічних ран та періодичного контролю рівня гемоглобіну.

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез'ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому у 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі.

Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв.

Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв), які супутньо застосовують препарати, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосування Ксарелто® пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp, тому вони можуть підвищувати концентрації ривароксабану у плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліцилову кислоту та інгібітори агрегації тромбоцитів. Пацієнтам із ризиком розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Як і інші антитромботичні препарати ривароксабан необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі при наявності:

• вродженої або набутої патології згортання крові;

• неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

• іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії , що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад запальне захворювання кишечнику, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);

• судинної ретинопатії;

• бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Хірургічні втручання при переломах стегна

Ривароксабан не вивчали у ході інтервенційних клінічних досліджень з участю пацієнтів після оперативного втручання з приводу перелому стегна.

C пинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може привести до тривалого чи незворотнього паралічу, у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також можуть сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних розладів (наприклад оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункції кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу.

Для зниження потенційного ризику кровотечі асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагуляційний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Епідуральний катетер вилучати не раніше ніж через 18 годин після призначення останньої дози ривароксабану. Ривароксабан не приймати протягом перших 6 годин після вилучення епідурального катетера.

У випадку травматичної пункції призначення ривароксабану варто відкласти на 24 години.

Рекомендації щодо дозування препарату до та після інвазивних процедур і хірургічного втручання

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань застосування Ксарелто®

10 мг слід припинити як мінімум за 24 години до початку втручання, якщо це можливо та на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання.

Застосування Ксарелто® потрібно відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування препарату дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися з віком (див. розділ «Фармакокінетика»).

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа та мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ефективність та безпека при застосуванні Ксарелто® вагітними жінками не вивчалася.

Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик кровотеч та проходження ривароксабану через плацентарний бар'єр застосування Ксарелто® у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Годування груддю

Ефективність та безпека при застосуванні Ксарелто® жінками у період годування груддю не вивчалися. У ході досліджень на тваринах встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно, Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії.

Фертильність

Спеціальні дослідження з оцінки впливу ривароксабану на фертильність людини не проводились. У ході дослідження фертильності самців і самиць щурів не було виявлено жодного впливу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ксарелто® проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомляли про побічні реакції, такі як випадки синкопального стану (частота: нечасто) або запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких відзначаються побічні реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Дозування

Рекомендована доза становить 10 мг ривароксабану перорально 1 раз на добу. Першу дозу слід приймати через 6-10 годин після операції за умови ефективного гемостазу.

Тривалість лікування визначається залежно від індивідуального ризику пацієнта та типу ортопедичного оперативного втручання.

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу, як і до пропуску прийому таблетки.

При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на Ксарелто® після застосування Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто®, тому його не слід використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Існує можливість недостатньої антикоагуляції протягом періоду переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку має бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Необхідно пам'ятати про те, що на тлі застосування Ксарелто® можуть визначатися хибно підвищені значення МНВ.

У разі переходу із Ксарелто® на антагоніст вітаміну К останній починають приймати одночасно з Ксарелто®, допоки показник МНВ не буде становити ≥ 2.

Упродовж перших двох днів періоду переходу можна використовувати стандартне дозування антагоніста вітаміну К. Надалі дозування антагоніста вітаміну К коригується залежно від значення МНВ.

Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

Пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто® слід розпочинати за 0-2 години до моменту наступного планового введення парентерального препарату (наприклад низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування препарату для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у той час, коли слід було б застосовувати наступну дозу Ксарелто®.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосування препарату пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

При призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлд-П'ю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Маса тіла

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Препарат Ксарелто® можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнути цілу таблетку, препарат Ксарелто® може бути подрібнений та змішаний з водою або їжею м'якої консистенції, такою як яблучне пюре, безпосередньо перед прийомом перорально.

Таблетки Ксарелто® у подрібненому вигляді можуть бути введені через шлунковий зонд. Правильне розташування зонду у шлунку має бути перевірено перед введенням Ксарелто®. Подрібнені таблетки слід вводити з невеликою кількістю води через шлунковий зонд, після чого зонд слід промити водою (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Ксарелто® дітям до 18 років не встановлена. Дані щодо цієї категорії відсутні. Тому не рекомендується застосування препарату дітям до
18 років.

Передозування.

Зафіксовано рідкісні випадки передозування до 600 мг без таких ускладнень як кровотеча або інші побічні реакції. Унаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі крові.

Не існує специфічного антидоту, який протидіє фармакодинамічним ефектам ривароксабану.

При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

Лікування кровотеч

При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, в залежності від стану, що виник: анемія чи коагулопатія) або тромбоцитів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилася, слід розглянути можливість застосування прокоагулянтних препаратів зворотньої дії, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa). Проте досвід застосування цих засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених неклінічних даних. Корекція дози рекомбінантного фактору VIIa має здійснюватися та титрування повинно проводитися залежно від ступеню контролю над кровотечею. У випадку масивних кровотеч слід розглянути питання щодо консультації гематолога, залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну у пацієнтів, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного препарату десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв'язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Побічні реакції.

Безпеку Ксарелто® оцінювали у ході 11 досліджень фази ІІІ за участю 32625 пацієнтів, які отримували лікування ривароксабаном (див. таблицю 2).

Таблиця 2. Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженні, максимальна добова доза та тривалість лікування в дослідженнях фази ІІІ.

* Пацієнти, які отримали принаймні 1 дозу ривароксабану

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація щодо окремих побічних реакцій»). Найчастішими (≥ 4 %) були повідомлення про носові кровотечі (5,9 %) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (4,2 %).

Загалом, у близько 67 % пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу ривароксабану, відзначалися побічні реакції, які виникли після початку лікування. Майже у 22 % пацієнтів спостерігалися побічні реакції, які, на думку дослідників, були пов'язані з терапією препаратом. У пацієнтів, які отримували Ксарелто® 10 мг і яким проводили оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів, та у госпіталізованих соматичних хворих кровотечі відзначали приблизно у 6,8 % і 12,6 % пацієнтів відповідно, а анемія – у близько
5,9 % та 2,1 % відповідно. Серед пацієнтів, які приймали Ксарелто® в дозі 15 мг 2 рази на день з подальшим переходом на дозу 20 мг 1 раз на день для лікування ТГВ або ТЕЛА або Ксарелто® в дозі 20 мг 1 раз на день для профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА, кровотечі спостерігалися у майже 27,8 % пацієнтів, а анемію – у близько 2,2 % пацієнтів.

У пацієнтів, які отримували лікування з метою попередження інсульту та системної емболії, кровотечі різного типу та ступеня тяжкості відзначалися з частотою 28 випадків на 100 пацієнто-років, а анемія з частотою 2,5 випадків на 100 пацієнто-років. У пацієнтів, які перенесли ГКС і отримували лікування для профілактики атеротромботичних явищ, частота кровотеч різного типу та ступеня тяжкості становила 22 випадки на 100 пацієнто-років. Анемія спостерігалася з частотою 1,4 випадків на 100 пацієнто-років.

Нижче у таблиці 3 наведено частоту побічних реакцій, що виникали при застосуванні Ксарелто®. Побічні реакції узагальнені та описані з використанням класифікації Система Орган Клас (MedDRA).У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Частота побічних реакцій визначається таким чином: часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто
(≥ 1/1 000 - < 1/100); поодинокі (≥ 1/10 000 - < 1/1 000); частота невідома (не може бути встановлена з огляду на наявні дані).

Таблиця 3. Усі побічні реакції, відмічені у пацієнтів після початку лікування в ході досліджень фази ІІІ

^A Відзначено у ході профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.

B Відзначені в ході лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у жінок молодше 55 років

^С Визначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після черезшкірного втручання).

Інформація стосовно окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/Лікування кровотеч»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічались частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарат, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування/Ризик розвитку кровотеч»). Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез'ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Постмаркетингові спостереження

Наступні побічні реакції були зареєстровані у ході постмаркетингового спостереження під час застосування Ксарелто®. Частота цих побічних реакцій не може бути визначена за даними постмаркетингового спостереження.

З боку імунної системи: ангіоневротичний набряк та алергічний набряк (у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100)).

Гепатобіліарні порушення: холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ураження) (у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як поодинокі (≥ 1/10000 до < 1/1000)).

З боку кровоносної та лімфатичної систем: тромбоцитопенія (у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100)) .

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 5 (5х1) або 10 (10х1), або 100 (10х10 ) таблеток у блістері.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник .

Байєр Фарма АГ, Німеччина /

Bayer Pharma AG, Germany.

Місцезнаходження.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина /

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany.