Личный кабинет
ЛЕНАЛИДОМИД-ВИСТА капс. 25 мг блистер №21
rx
Код товара: 525254
Производитель: Mistral Capital Management (Великобритания)
137 100,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
Леналидомид -виста
Леналидомид-Vista
Место хранения:
Активное вещество: леналидомид;
1 жесткая капсула содержит 2,5 мг или 5 мг или 7,5 мг или 10 мг или 15 мг или 20 мг, или 25 мг леналидомиду;
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза (тип 301), безводная лактоза, кроскармеллозы натрия, стеарат магния;
Жесте желатиновые капсулы: желатин, диоксид титана (E 171), желтый оксид железа (E 172) (твердые капсулы 2,5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 20 мг) индигокармина (E 132) (капсулы, трудные до 2,5 мг, 10 мг. 15 мг, 20 мг).
* Состав чернил: Shellac (E 904), черный оксид железа (E 172), пропиленгликоль (E 1520), гидроксид аммония (E 527), гидроксид калия (E 525).
Лекарственная форма. Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства:
Твердые желатиновые капсулы с белым непрозрачным корпусом и зеленой непрозрачной кепкой, напечатанной с капсулой тела рычагов на этикетке L9NL и 2.5. Размер капсулы: 4.
Твердые желатинские капсулы с белым непрозрачным корпусом и белой непрозрачной кепкой, напечатанной с помощью вещества лейбла ARM L9NL капсул и капсула размером 5: 2.
Твердые желатинские капсулы с белым непрозрачным корпусом и желтой непрозрачной кепкой, напечатанной капсулой кузова этикетки LE9NL и 7,5. Размер капсулы 2.
Твердые желатиновые капсулы с желтым непрозрачным корпусом и зеленой непрозрачной кепкой, напечатанной с помощью корпуса лейбла ARM L9NL и 10 капсул размером 0.
Твердые желатиновые капсулы с белым непрозрачным корпусом и синей непрозрачной кепкой, напечатанной с помощью лейбла ARM Body Body L9nl капсулы и капсула размером 15: 0.
Твердые желатиновые капсулы с голубым непрозрачным корпусом и зеленой непрозрачной кепкой, напечатанной с помощью теста на рынке этикетки L9NL капсул и капсула размером 20: 0.
Твердые желатинские капсулы с белым непрозрачным корпусом и белой непрозрачной кепкой, напечатанной с помощью теста на этикетке BARM LE9NL капсул и капсула размером 25: 0.
Фармакотерапевтическая группа.
Неопластические агенты и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Код ATC L04A X04.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Механизм действия основан на антиканке леналидомиду, антиангиогенных, проэритропоетных и иммуномодулирующих свойств. Леналидомид ингибирует пролиферирование клеток гепопотьевных опухолей, в том числе опухолевые клетки плазмы множественной миеломы (мм) и клетки с цитогенетическими дефектами хромосомы 5. Леналидомид усиливают клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками и натуральными клетками (ПК), увеличивает количество шт. - клетки. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток, а также образование микровессов, увеличивает производство производства плода гемоглобин CD34 + гематопоэтических стволовых клеток и ингибирует секрецию воспалительных цитокинов (таких как фактор некроза опухоли (TNF-α). и интерлейкин Il 6) моноцитами.
В миелодизпластическом синдроме (MDS) с дель (5q) было показано, что избирательно ингибирует ненормальный клонирование леналидомида путем увеличения клеток апоптоза дель (5Q).
Белок Lenalidomid связывается непосредственно цереблн, кольцевым кольцевым компонентом Kulinovoho E3 Ubiquitin-Lihaznoho ферментный комплекс, который включает белок 1 (DDB1), который связывается с поврежденной дезоксиримонуклеиновой кислотой (ДНК) Кулина 4 (CUL4) и контроля Кулина 1 (ROC1). Если там леналидомиду цереблон, связанный с белковым субстратом AIOLOS и IKAROS, которые представляют собой факторы лимфоидной транскрипции, приводящие к их убиктивновой и дальнейшей деградации, что приводит к цитотоксическим и иммуномодулирующим эффектам.
Фармакокинетика.
Леналидомид имеет асимметричный атом углерода и, следовательно, может существовать как оптически активные формы S (-) и R (+). Леналидомид - рацемическая смесь изомеров. Леналидомид обычно легко растворим в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буфере 0,1 м HCl.
Поглощение
Леналидомид быстро поглощается после перорального введения в условиях поста у здоровых добровольцев, максимальная концентрация плазмы (C Max) достигается от 0,5 до 2 часов после введения. Пациенты и здоровые добровольцы C Max и площадь под кривой «время концентрации» (AUC) увеличивается пропорционально с увеличением дозы. Повторное использование не вызывает значительного накопления препарата. В плазме относительное воздействие S- и R-энантиомеры леналидномидутся приблизительно 56 и 44% соответственно.
Совместный прием муки жира и калорий у здоровых добровольцев уменьшает степень поглощения препарата, что привело к снижению на 20% AUC, а 50% снижено C Max в плазме. Тем не менее, основные исследования периестрацийных множественной миеломы и МД, которые изучали эффективность и безопасность леналидомиду, наркотики, независимо от еды. Так что Леналидомид можно взять независимо от потребления пищи.
Анализ фармакокинетики населения указывает на то, что уровень поглощения в оральном леналидомиду, аналогично у пациентов с мм, МД и мантийной клеточной зоной лимфомы.
Распределение
Привязывание in vitro (14 C) -Леналидомиду плазменных белков у пациентов с мм и низким у здоровых добровольцев и усреднено 23 и 29% соответственно.
Леналидомид присутствует в сперме (<0,01% дозы) после введения 25 мг / день и не может быть обнаружена через 3 дня после прекращения препарата у здоровых добровольцев.
Биотрансформация и устранение
Результаты исследования в людях, основанные на данных in vitro , демонстрируют, что изоэнцимы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме Lenalidomidu, поэтому совместное применение Lenalidomidu с препаратами, которые ингибируют систему цитохрома P450 Isoenzymes, взаимодействия на метаболическом препарате, вряд ли. Результаты исследования продемонстрировали отсутствие ингибирующего ингибирования in vitro на ингибируемые изозимы Lenalidomidu CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому Lenalidomid вряд ли приведет к каким-либо клинически значимым взаимодействиям между препаратами общего использования с субстратами этих ферментов.
Согласно этим исследованиям in vitro lenalidomid не представляет собой подложку белкового сопротивления права рака молочной железы (BCRP), белкового белка несущих (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, носитель органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептидный носитель органического аниона 1b1 OATP1B1), носитель органических катионов (октябрь) и октябрь 2, многократный устойчивость к белкости носителя и устранение токсинов (мультидрауг и токсин-экструзионный белок), Mate1 и органических транспортеров катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.
Результаты исследований in vitro показывают, что Lenalidomid не приводит к ингибированию желчного кислотного насоса, экспортирующего человека BSEP (насос для экспорта на насос - насос для экспорта накачки), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.
Большая часть Леналидомиду выводится в моче. Судьба почечной экскреции к общему оформлению у пациентов с нормальной почечной функцией составляет 90%. Леналидомиду 4% выводится в фекалии.
Леналидомид вряд ли метаболизируется в организме, 82% дозы выводится без изменений в моче. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид соответственно 4,59% и 1,83% от общего выделения. Почечная оформление Леналидомиду превышает курс гломерулярной фильтрации как активно секретируемой.
В дозах от 5 до 25 мг / день полуворот в плазме составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев, начиная от 3 до 5 часов у пациентов с мм, МД или мантийной клеточной лимфомой площади.
Конкретные группы пациентов
Пациенты летнего возраста
Для оценки фармакокинетики у пожилых людей нет конкретных клинических испытаний не было выполнено. Население фармакокинетический анализ, охватывающий пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, результаты показывают, что возраст не влияет на оформление леналидомиду (воздействие плазмы). Учитывая повышенную вероятность нарушения почек у пожилых людей должна быть осторожна в выборе дозы и проводить тщательный мониторинг функции почек во время терапии.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетика Леналидомиду училась у пациентов с почечной недостаточностью из-за того, что эта патология не является предраковым условием. В этом исследовании классификация почек функционирует с использованием двух методов: измерение зазора креатинина в моче в течение 24 часов и оценить оформление креатинина по формуле Cockcroft-Gault. Результаты показывают, что снижение функции почек (<50 мл / мин), полное оформление леналидомиду уменьшается пропорционально увеличению AUC.
AUC увеличивался примерно 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и заболеванием почек и конечной стадии, соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной почечной функцией и пациентами с умеренной почечной недостаточностью. Возложинеживание Леналидомиду увеличилось примерно с 3,5 часов у пациентов с клиренсом креатинина (CC)> 50 мл / мин до более чем 9 часов у пациентов с уменьшенной почечной функцией (CC <50 мл / мин). Однако почечная недостаточность не изменяет устное поглощение леналидомиду. C Макс было похоже у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью. Приблизительно 30% препарата выводится в течение 4-часовой гемодиализной сессии. Рекомендуемая доза регулировки для пациентов с нарушением функции почек, описанной в «дозировке и введении».
Пациенты с ухудшением печени
Население фармакокинетического анализа, охватывающее пациентов с мягким печеночным нарушением (N = 16 общего количества билирубина> 1 до ≤ 1,5 х uln (верхний предел нормального) или AST> ULN). Результаты указывают на то, что небольшие печеночные нарушения не повлияли на оформление леналидомиду (просвещение плазмы). Нет данных, доступных на использование препарата у пациентов с печеночными нарушениями от легкого до тяжелого.
Другие внутренние факторы
Население фармакокинетический анализ показал, что вес тела (33-135 кг), гендерная, этническая принадлежность и тип гематологической злокачественности (мм, МД или мантил-клеточная лимфома) не имеют клинически значимого влияния на оформление леналидомиду у взрослых.
Клинические характеристики.
Индикация.
Множественная миелома (мм)
Леналидомид Vista в качестве монотерапии указывается на обслуживание лечения взрослых пациентов с недавно диагностированным мм, который претерпел трансплантацию аутологичных стволовых клеток (задача).
Lenalidomid Vista в комбинированной терапии, указанной для лечения взрослых пациентов с ранее необработанным мм, который противопоказан для трансплантации.
Леналидомид Vista в сочетании с дексаметазоном указывается на лечение взрослых пациентов с ММ, которые получили хотя бы одну предыдущую линию терапии.
Миелодиспластический синдром (MDS)
Поскольку монотерапия Lenalledomid Vista указывается на лечение взрослых пациентов с переливанием, зависящая от переливания, зависимой от переливания, зависящая от низко- или промежуточного риска, связанного с моциями, связанным с изолированным удалением 5Q цитогенетической аномалией, когда другие варианты лечения недостаточны или неуместны.
Противопоказание.
Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из наполнителей препарата.
Беременность.
Женщины репродуктивного возраста, чем те, кто придерживается условий «программы по предотвращению беременности» (см. Раздел «Особенности применения» и «беременность и лактация»).
Специальные меры безопасности.
Капсулы не следует открывать или раздавить. При контакте с кожей леналидомиду порошок должен быть немедленно и тщательно промыть кожу с мылом и водой. Леналидомиду в контакте с слизистыми оболочками следует тщательно промыть водой.
Неиспользуемый продукт или отходы должны быть возвращены для безопасного утилизации в соответствии с местными требованиями.
Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.
Эритропоетные препараты и другие агенты, которые могут увеличить риск тромбоза, таких как препараты для гормональной заместительной терапии, должны использоваться с осторожностью у пациентов с мм, которые принимают леналидомид в сочетании с дексаметазоном.
Оральные контрацептивы
Никакие исследования взаимодействия на наркотиках с оральными контрацептивами не проводились. Леналидомид не индуктор ферментов. В исследованиях in vitro в человеческих гепатоцитах леналидомида в различных концентрациях тестировали не индуцировали цитохроме CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 / 5. Следовательно, при использовании одного леналидомиду не ожидалось появления индукции, что может привести к снижению эффективности лекарств, включая гормональные контрацептивы. Известно, что дексаметазон имеет мягкий или умеренный индуктор CYP3A4 и, вероятно, также повлияет на другие ферменты и транспортеры. Возможно, что эффективность оральных контрацептивов может быть уменьшена во время лечения. Для эффективного предотвращения беременности следует использовать средства, указанные в программе профилактики беременности (см. Раздел «Особенности применения» и «Беременность и лактация»).
Варфарин
Сопутствующее введение многократных доз 10 мг леналидомиду не влияет на фармакокинетику одной дозы R- и S-варфарина. Одновременное лечение с одной дозой 25 мг дозы варфарина не влияла на фармакокинетику леналидомиду. Однако неизвестно ли взаимодействие в клиническом использовании (сопутствующее лечение дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором фермента, его влияние на варфарин неизвестен. Во время лечения рекомендуется тщательный мониторинг концентрации варфарина.
Дигоксин
Однокомнациональное использование Lenalidomidu 10 мг / день увеличивает содержание дигоксина в плазменном дигоксине (0,5 мг - одна доза) на 14% с 90% Ci (доверительный интервал) [0,52% - 28,2%]. Не известно, отличается ли эффект в терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомиду в сочетании с дексаметазоном). Таким образом, лечение леналидомиду рекомендовано контролировать концентрацию дигоксина.
Статины.
Существует повышенный риск развития рабдомиолиза с использованием статин с леналидомидом, который можно просто добавлять. В связи с этим, в первые недели лечения рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг.
Дексаметазон
Сопутствующее использование одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг / кг) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику множественного приема леналидомиду (25 мг / день).
Взаимодействие с ингибиторами P-Glycoprotein (P-GP)
Леналидомид in vitro представляет собой субстрат для P-GP, а не его ингибитора. Сопутствующее введение множественных доз сильного ингибитора P-GP хинидина (600 мг 2 раза в день) или умеренный ингибитор P-GP / субстрат Temsyrolimusu (25 мг) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику леналидомиду (25 мг / день). Сопутствующее использование Леналидомиду не изменяет фармакокинетику Temsyrolimusu.
Особенности приложения.
Предупреждение о беременности
Леналидомид представляет собой структурный аналог талидомида, который обладает сильными тератогенными эффектами и может вызвать серьезные и опасные жизненные дефекты родов. Экспериментальные исследования в обезьянах показали результаты, аналогичные результатам, ранее описанным для талидомида. Условия внедрения программы контроля рождаемости должны быть распространены на все пациенты потенциала детородных дел (см. Раздел «Беременность и лактация»).
Термины «Программы для предотвращения беременности» должны соблюдать все пациенты, если нет достоверных доказательств того, что у пациента не имеет возможности для разгрузки.
Программа профилактики беременности
Условия внедрения программы контроля рождаемости должны быть расширены всем пациентам репродуктивного потенциала (как женщин, так и мужчин).
Критерии для женщин возраста нерепродуктывохо
Женский пациент или женский партнер мужского пациента, который может иметь детей, если только оно не соответствует хотя бы одному из следующих критериев:
Возраст ≥50 лет. Длительность ≥1 год природного аменореи (аменорея из-за лечения рака или во время лактации не исключает возможности для раскрутки).
Преждевременная неудача яичников, которая подтверждается специалистом гинекологом.
Предыдущая двусторонняя сальпиньхо-оофоректность или история гистерэктомии.
XY-генотип, синдром Turner, агенез матки.
Консультирование
Применение Леналидомиду Женщины с репродуктивным потенциалом выживания противопоказаны, если не выполнено все условия, перечисленные ниже:
женщина
понять вероятное тератогенное влияние леналидомида Vista на плод;
Понимает необходимость непрерывного использования эффективных контрацептивов методов за 4 недели до лечения, во время лечения и в течение 4 недель после лечения леналидомидом;
Даже если женщина детородного возраста аменорея, пациент должен следовать всем советам по эффективной контрацепции;
должен быть в состоянии придерживаться эффективных мер контрацепции;
должны знать и понимать последствия беременности и необходимость немедленного лечения консультации по подозреваемой беременности;
повинна розуміти необхідність невідкладного початку лікування леналідомідом відразу після отримання негативних результатів тесту на вагітність;
повинна усвідомлювати необхідність проведення тесту і виконувати тест на вагітність кожні 4 тижні за тих випадків, за винятком підтвердженої трубної стерилізації;
повинна підтвердити, що розуміє ризик можливих небажаних наслідків і необхідність запобіжних заходів у період лікування леналідомідом.
Застосування чоловікам
Дані вивчення фармакокінетики леналідоміду у чоловіків-добровольців свідчать про те, що під час лікування леналідомід наявний у сім'яній рідині на гранично низькому рівні і у здорових чоловіків уже не виявляється протягом 3-х днів після припинення лікування. Як запобіжний захід всі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні відповідати таким вимогам:
чоловік
повинен розуміти очікуваний тератогенний ризик при сексуальному контакті з вагітною жінкою або жінкою дітородного віку;
повинен розуміти необхідність використання презерватива при сексуальному контакті з вагітною жінкою або жінкою репродуктивного віку без використання ефективних методів контрацепції (навіть якщо чоловіку зробили вазектомію) у період лікування та протягом 1 тижня після перерви у лікуванні/завершення лікування;
повинен розуміти, що якщо його партнерка завагітніє, поки він приймає леналідомід або незабаром після того, як він перестав його приймати, то він повинен негайно повідомити про це свого лікаря; також рекомендується направити жінку-партнера до лікаря, який спеціалізується або має досвід з тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій.
Лікар, який призначає лікування препаратом Леналідомід-Віста жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом, повинен
переконатися в тому, що пацієнтка дотримується умов Програми запобігання вагітності, зокрема підтвердження, що вона належним чином розуміє проблему;
отримати згоду пацієнтки на обов'язкове дотримання нею усіх умов вищезазначеної Програми.
Правила контрацепції
Жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом повинні використовувати один з ефективних методів контрацепції протягом 4-х тижнів до початку лікування, під час усього курсу лікування та до 4-х тижнів після закінчення лікування леналідомідом навіть у разі тимчасового припинення терапії. Виняток становлять лише пацієнтки, які повністю утримуються від статевих відносин протягом усього зазначеного терміну, що документується щомісяця. Якщо жінка не підібрала ефективний метод контрацепції, то пацієнтку потрібно направити до медичного працівника, який має належну кваліфікацію для консультування з питань ефективної контрацепції, щоб її розпочати.
До прийнятних методів контрацепції належать:
імплант;
внутрішньоматкова левоноргестрел-рилізинг система (ВМС);
лікарські засоби медроксипрогестерону ацетату;
трубна стерилізація;
сексуальні контакти з партнером, якому зробили вазектомію; вазектомія партнера підтверджується двома негативними аналізами сім'яної рідини;
прогестеронвмісні пероральні контрацептиви, що пригнічують овуляцію (наприклад, дезогестрел).
Не рекомендується застосовувати комбіновані пероральні контрацептиви пацієнтам із ММ, які приймають леналідомід у складі комбінованої терапії, і меншою мірою – пацієнтам із МДС, які приймають як монотерапію леналідомід, через підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії. Якщо пацієнтка застосовує комбіновані пероральні контрацептиви, то вона повинна перейти на один з ефективних методів, що перераховані вище. Ризик венозної тромбоемболії триває протягом 4-6 тижнів після припинення прийому комбінованих пероральних контрацептивів. Ефективність протизаплідних стероїдних засобів може бути знижена при одночасній з дексаметазоном терапії (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Імпланти та внутрішньоматкові левоноргестрел-рилізинг системи пов'язані з підвищеним ризиком інфікування під час встановлення та нерегулярними вагінальними кровотечами. Пацієнтам, особливо з нейтропенією, потрібно особливо уважно розглядати можливість профілактичного застосування антибіотиків.
Мідь-вмісна ВМС зазвичай не рекомендується через потенційний ризик інфікування під час уведення і підвищеної крововтрати під час менструації, яка може посилити ступінь тяжкості нейтропенії або тромбоцитопенії у хворої.
Тест на вагітність
Відповідно до місцевої практики, тест на вагітність у жінок дітородного віку потрібно виконувати під медичним наглядом відповідно до зазначеного нижче. Мінімальна чутливість тесту повинна становити 25 мМО/мл. Ця вимога стосується і жінок дітородного віку, які практикують абсолютне та тривале утримання. В ідеалі, тест на вагітність, видача рецепта та видача препарату повинні відбуватися в один день. Видача леналідоміду жінкам дітородного віку повинна відбуватися протягом 7 днів після призначення.
До початку лікування
Тест на вагітність слід виконувати під медичним наглядом під час консультування, коли леналідомід уже прописано, або за 3 дні до відвідування лікаря, якщо пацієнтка користувалась ефективними методами контрацепції не менше 4-х останніх тижнів. Результати тесту повинні підтвердити факт відсутності вагітності у пацієнтки, коли вона починає лікування леналідомідом.
Спостереження та закінчення лікування
Тест на вагітність слід повторювати під медичним наглядом кожні 4 тижні, охоплюючи 4 тижні після закінчення лікування, за винятком випадку, коли є підтвердження трубної стерилізації. Дані тести на вагітність слід проводити у день призначання або за 3 дні до відвідування лікаря.
Додаткові заходи безпеки
Пацієнти не повинні передавати препарат Леналідомід-Віста іншим особам. Невикористаний препарат рекомендується повернути до медичного закладу після закінчення лікування. Пацієнтові не дозволяється бути донором крові протягом всього періоду лікування препаратом Леналідомід-Віста і протягом 1 тижня після його закінчення.
Навчальні матеріали, обмеження у призначенні і видачі препарату
З метою допомоги пацієнтам запобігти впливу леналідоміду на плід власник реєстраційного посвідчення повинен надати медичному персоналу навчальні матеріали, щоб обгрунтувати застереження щодо тератогенності леналідоміду, рекомендувати контрацепцію перед початком терапії і роз'яснити необхідність проведення тестів на вагітність. Лікар повинен поінформувати пацієнтів чоловічої та жіночої статі про ризик розвитку тератогенного ефекту леналідоміду і суворі заходи щодо попередження вагітності відповідно до Програми запобігання вагітності. Лікар повинен забезпечити пацієнта навчальною брошурою і карткою пацієнта та/або еквівалентним документом згідно із введеною національною системою карток пацієнтів. Національну систему контрольованої видачі було введено у співробітництві з кожним Національним компетентним органом влади. Система контрольованої видачі включає використання картки пацієнта та/або еквівалентного документа для контролю призначення та/або видачі, а також збір детальних даних щодо призначення з метою уважного спостереження за неналежним використанням у межах національної території. В ідеалі, тест на вагітність, призначення лікування та видача препарату повинні відбуватися в один і той же день. Видача леналідоміду жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом повинна відбуватися не пізніше 7 днів після призначення терапії і отримання негативного результату тесту на вагітність, виконаного під наглядом лікаря.
Інші спеціальні попередження та застереження при застосуванні препарату
Серцево-судинні розлади
Інфаркт міокарда
Відомо, що інфаркт міокарда було зареєстровано у пацієнтів, які отримували леналідомід, особливо у тих, які мають відомі фактори ризику, та протягом перших 12 місяців при застосуванні у поєднанні з дексаметазоном. У разі наявності відомих факторів ризику, зокрема тромбозів в анамнезі, необхідно уважно контролювати стан хворих, а також вживати дії, спрямовані на можливе зменшення впливу факторів ризику, які можуть бути змінені (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія).
Венозна та артеріальна тромбоемболія
У пацієнтів із ММ поєднання леналідоміду з дексаметазоном пов'язано з підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії), що в меншій мірі спостерігалося при застосуванні комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном.
У пацієнтів із ММ, МДС лікування леналідомідом у вигляді монотерапії пов'язується з більш низьким ризиком венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії), ніж у хворих із ММ, яких лікують леналідомідом у комбінованій терапії.
У хворих із ММ на тлі комбінованої терапії леналідомідом і дексаметазоном відзначається підвищення ризику артеріальної тромбоемболії (АТЕ) (головним чином, інфаркту міокарда та інсульту), що в меншій мірі спостерігалося при застосуванні комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном. Ризик АТЕ нижчий у хворих із ММ, яких лікують леналідомідом у вигляді монотерапії, ніж у хворих із ММ, які отримують лікування леналідомідом у складі комбінованої терапії.
Відповідно, за пацієнтами, які мають відомі фактори ризику розвитку тромбоемболії, зокрема наявність тромбозу в анамнезі, необхідно уважно стежити. Повинні бути прийняті запобіжні заходи, щоб спробувати звести до мінімуму всі фактори ризику, що можуть бути модифіковані (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія). Супутнє застосування стимуляторів еритропоезу або наявність в анамнезі випадків тромбоемболії також може підвищувати ризик розвитку тромбозів. Отже, стимулятори еритропоезу або інші агенти, які можуть збільшити ризик тромбозу (наприклад, замісна гормональна терапія), слід застосовувати з обережністю пацієнтам із ММ, які отримують леналідомід із дексаметазоном. При концентрації гемоглобіну понад 12 г/дл потрібно припинити використання стимуляторів еритропоезу.
Лікарі і пацієнти повинні уважно оцінювати ознаки і симптоми тромбоемболії. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність негайного звернення до лікаря у разі появи таких симптомів як задишка, біль у грудній клітці, набряк верхньої або нижньої кінцівки. Рекомендується застосовувати антитромботичні лікарські засоби для профілактики венозних тромбоемболій, особливо повинні бути рекомендовані пацієнтам із додатковими факторами ризику тромбоутворення. Рішення про застосування антитромботичних лікарських засобів із профілактичною метою повинно бути зроблено тільки після ретельної оцінки основних факторів ризику окремого пацієнта.
При виникненні у пацієнта будь-якого тромбоемболічного ускладнення застосування препарату потрібно негайно припинити і надати стандартну антикоагулянтну терапію. Після того, як стан пацієнта стабілізується на тлі лікування антикоагулянтами та всі тромбоемболічні ускладнення будуть усунені, лікування леналідомідом може бути заново розпочате з початкової дози залежно від оцінки ризик/користь. Пацієнту слід продовжувати антикоагулянтну терапію протягом курсу лікування леналідомідом.
Нейтропенія і тромбоцитопенія
Основними дозолімітуючими токсичними явищами леналідоміду є нейтропенія і тромбоцитопенія. Протягом перших 8 тижнів лікування леналідомідом рекомендується на початку лікування і щотижня проводити розгорнутий аналіз крові, зокрема визначення лейкоцитарної формули, кількості тромбоцитів, гемоглобіну, гематокриту. У подальшому дослідження крові потрібно виконувати щомісяця для визначення можливої появи цитопеній. У випадку розвитку нейтропенії може знадобитися зниження дози препарату (див. розділ « Спосіб застосування та дози»). У разі розвитку нейтропенії доцільно призначення препаратів фактора росту. Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність своєчасно повідомляти лікаря про будь-яке підвищення температури. Слід з обережністю призначати леналідомід з іншими мієлосупресивними препаратами. Пацієнтам та лікарям рекомендується відстежувати ознаки і симптоми кровотечі, включаючи петехії і носові кровотечі, особливо у випадках, коли одночасно застосовуються лікарські засоби, які можуть викликати кровотечу.
• Вперше діагностована множинна мієлома (ВДММ): пацієнти, яким зробили ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом
До негативних реакцій із дослідження CALGB 100104 належали явища, про які повідомляли після застосування високих доз мелфалану і ТАСК (ВДМ/ТАСК), а також явища з періоду підтримувального лікування. Другий аналіз виявляв явища, які сталися після початку підтримувального лікування. У дослідженні ІFM 2005-02 небажані реакції реєструвалися тільки в період підтримувального лікування.
Загалом нейтропенія 4 ступеня тяжкості спостерігалася з вищою частотою у групах підтримувального лікування леналідомідом порівняно з групами плацебо, у двох дослідженнях, де оцінювалось підтримувальне лікування леналідомідом, у пацієнтів із ВДММ, які перенесли ТАСК (32,1 % проти 26,7 % [16,1 % проти 1,8 % після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 16,4 % проти 0,7 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно).
Небажані явища, які виникли на тлі лікування і стали причиною припинення застосування леналідоміду, зафіксовано у 2,2 % пацієнтів у дослідженні CALGB 100104 та у 2,4 % пацієнтів у дослідженні IFM 2005-02 відповідно. Про фебрильну нейтропенію 4 ступеня повідомляли з однаковою частотою у групах пацієнтів, які приймали підтримувальну дозу леналідоміду, порівняно з групами плацебо в обох дослідженнях (0,4 % проти 0,5 % [0,4 % проти 0,5 % після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 0,3 % проти 0 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно). Пацієнтам радять негайно повідомляти про випадки підвищення температури, можливо буде необхідно перервати лікування або зменшити дозу.
Тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня спостерігалась із вищою частотою у групах пацієнтів, які приймали підтримувальну дозу леналідоміду, порівняно з групами плацебо у дослідженнях, де оцінювали підтримувальне лікування леналідомідом у пацієнтів із ВДММ, яким зробили ТАСК (37,5 % проти 30,3 % [17,9 % проти 4,1 % після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 13,0 % проти 2,9 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно).
Рекомендується ретельний контроль з боку лікаря і пацієнта ознак та симптомів підвищеної кровоточивості, включаючи петехії та кровотечу з носа, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що можуть викликати кровотечу.
• ВДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з низькою дозою дексаметазону
Нейтропенія 4 ступеня спостерігалась у групах леналідоміду у комбінації з низькою дозою дексаметазону у меншій мірі, ніж у групі порівняння (8,5 % у Rd [тривале лікування] і Rd18 [лікування упродовж 18 4-тижневих циклів] порівняно з 15 % у групі мелфалану/преднізону/талідоміду). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня узгоджувалися з групою порівняння (0,6 % у Rd і Rd18 у пацієнтів, які отримували леналідомід/дексаметазон порівняно з 0,7 % у групі мелфалану/преднізону/талідоміду) (див. розділ «Побічні реакції»).
Тромбоцитопенія ІІІ або IV ступеня спостерігалася меншою мірою у групах Rd і Rd18, ніж у групі порівняння (8,1 % проти 11,1 %).
• ВДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном
Комбінація леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у клінічних дослідженнях пацієнтів із уперше діагностованою ММ пов'язується з вищою частотою нейтропенії 4 ступеня (34,1 % у групі мелфалану, преднізону і леналідоміду, за якою йдуть пацієнти, які отримують леналідомід [MPR+R] і мелфалан, преднізон і леналідомід, після чого йдуть пацієнти, яким дають плацебо [MPR+p] порівняно з 7,8 % у MPp+p пацієнтів). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня спостерігалися нечасто (1,7 % у пацієнтів MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0 % у пацієнтів MPp+p) (див. розділ «Побічні реакції»).
Комбінація леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з ММ пов'язується з вищою частотою тромбоцитопенії 3 і 4 ступеня (40,4 % у пацієнтів MPR+R/MPR+p порівняно з 13,7 % у пацієнтів MPp+p) (див. розділ «Побічні реакції»).
• ММ: пацієнти, які отримали принаймні одну лінію терапії
Комбінація леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ, які раніше отримали принаймні один курс терапії, пов'язана з вищою частотою нейтропенії IV ступеня (5,1 % у групі, яка отримувала леналідомід/дексаметазон, порівняно з 0,6 % у групі, яка отримувала плацебо/дексаметазон); епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися рідко (0,6 % у групі, яка отримувала леналідомід/дексаметазон, порівняно з 0,0 % у групі, яка отримувала плацебо/дексаметазон) (див. розділ «Побічні реакції»).
Комбінація леналідоміду з дексаметазоном при ММ пов'язана з вищою частотою тромбоцитопенії III-IV ступеня (9,9 % і 1,4 % відповідно у групі, яка отримувала леналідомід/дексаметазон, порівняно з 2,3 % і 0,0 % у групі, яка отримувала плацебо/дексаметазон) (див. розділ «Побічні реакції»).
МДС.
Лікування леналідомідом МДС пов'язано з вищою частотою нейтропенії та тромбоцитопенії III-IV ступеня порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (див. розділ «Побічні реакції»).
Порушення функції щитовидної залози
Відомо про випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу. Перед початком лікування рекомендується оптимальний контроль супутніх станів, які можуть впливати на функцію щитовидної залози. Також рекомендується проводити оцінку функції щитовидної залози перед початком лікування та її регулярний контроль на тлі застосування лікарського засобу.
Периферична нейропатія
Леналідомід - структурний аналог талідоміду, який, як відомо, викликає серйозну периферичну нейропатію. При тривалому застосуванні леналідоміду для лікування вперше діагностованої ММ не було зафіксовано підвищення частоти периферичної нейропатії.
Пацієнти із порушеннями функції нирок
Враховуючи, що леналідомід значною мірою виводиться з організму нирками, у пацієнтів із нирковою недостатністю слід проявляти обережність у виборі дози, також рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози » ).
Транзиторне погіршення клінічних проявів пухлини і синдром лізису пухлини
Оскільки леналідомід має протипухлинну активність, може виникнути таке ускладнення, як синдром лізису пухлини (СЛП). СЛП та реакція пухлинного спалаху (РПС) зазвичай спостерігаються у пацієнтів із хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ), а іноді – у пацієнтів з лімфомами, котрі лікувалися леналідомідом. Під час лікування леналідомідом були зареєстровані летальні випадки від СЛП. Пацієнтами, схильними до ризику розвитку СЛП і РПС, є ті, хто має високе пухлинне навантаження ще до початку лікування. Слід дотримуватися обережності при лікуванні цих пацієнтів леналідомідом. За цими пацієнтами потрібно уважно стежити, особливо протягом першого циклу або при підвищенні дози, та за необхідності вживати відповідних заходів. Є поодинокі повідомлення про СЛП у пацієнтів із ММ, які отримували леналідомід, та немає жодного повідомлення про СЛП у пацієнтів, які лікували леналідомідом МДС.
Пацієнтам із великим пухлинним навантаженням потрібно уважно стежити за побічними реакціями, зокрема за РПС (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Високе пухлинне навантаження – це щонайменше один осередок ≥ 5 см у діаметрі або 3 осередки ≥ 3 см у діаметрі.
Рання смерть
У дослідженні MCL-002 загалом спостерігалось явне підвищення частоти ранньої смерті (впродовж 20 тижнів). Пацієнти з великим пухлинним навантаженням на початку лікування мають підвищений ризик ранньої смерті, спостерігалось 16/81 (20 %) ранніх смертей у групі леналідоміду і 2/28 (7 %) ранніх смертей у контрольній групі. Упродовж 52 тижнів відповідні цифри були 32/81 (40 %) і 6/28 (21 %).
Небажані явища
У дослідженні MCL-002, під час циклу лікування 1, 11/81 (14 %) пацієнтів з великим пухлинним навантаженням припинили лікування у групі леналідоміду проти 1/28 (4 %) у контрольній групі. Головною причиною припинення лікування для пацієнтів із великим пухлинним навантаженням під час циклу лікування 1 у групі леналідоміду були небажані явища, 7/11 (64 %).
Тому за пацієнтами з великим пухлинним навантаженням слід уважно спостерігати на предмет небажаних явищ, зокрема ознак реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини.
Велике пухлинне навантаження визначалось як принаймні одна пухлина ≥5 см у діаметрі або 3 пухлини ≥3 см.
Алергічні реакції
Відомо про випадки алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості у пацієнтів, які отримували леналідомід. За пацієнтами, які раніше мали алергічні реакції під час лікування талідомідом, слід ретельно спостерігати, оскільки в літературі повідомлялося про можливі перехресні реакції між леналідомідом і талідомідом.
Тяжкі шкірні реакції
Є повідомлення про серйозні шкірні реакції під час лікування леналідомідом, зокрема випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу і реакцію на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Лікар, який призначає препарат, повинен розказати пацієнтам про ознаки і симптоми цих реакцій і порадити їм негайно звертатися за медичною допомогою при виникненні цих симптомів. При появі ексфоліативних або бульозних висипань на шкірі, або підозрі на розвиток синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу або DRESS необхідно припинити застосування леналідоміду. Застосування леналідоміду не відновлюють після зникнення шкірних проявів. Тимчасове припинення лікування або відміна леналідоміду також може розглядатися і при інших видах шкірних реакцій, залежно від їх серйозності. Леналідомід не можна призначати пацієнтам, в анамнезі яких є вказівки на тяжкі шкірні реакції на тлі застосування талідоміду.
Непереносимість лактози
Капсули Леналідомід-Віста містять лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазної недостатності Lapp або глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні приймати цей лікарський засіб.
Другі первинні злоякісні пухлини іншої локалізації
У клінічних дослідженнях відзначена вища частота виникнення злоякісних первинних пухлин іншої локалізації (ППІЛ) у пацієнтів, які раніше лікувалися леналідомідом і дексаметазоном (3,98 на 100 людино-років) порівняно з контрольною групою (1,38 на 100 людино-років). Неінвазивні ППІЛ включають базилому або плоскоклітинний рак шкіри. Більшість інвазивних ППІЛ належали до солідних пухлин.
У клінічних дослідженнях вперше діагностованої ММ у пацієнтів, які не підпадають під критерії для проведення трансплантації, спостерігається 4,9-кратне збільшення захворюваності гематологічними формами ППІЛ (випадки ГМЛ, СЛП) у пацієнтів, які отримують леналідомід у комбінації з мелфаланом та преднізолоном до прогресування (1,75 на 100 людино-років), порівняно з мелфаланом у комбінації з преднізолоном (0,36 на 100 людино-років). 2,12-кратне збільшення захворюваності солідних ППІЛ спостерігалось у пацієнтів, які отримували леналідомід (9 циклів) у комбінації з мелфаланом та преднізолоном (1,57 на 100 людино-років), порівняно з мелфаланом у поєднанні з преднізолоном (0,74 на 100 людино-років).
У пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців, гематологічне зростання захворюваності ППІЛ (0,16 на 100 людино-років) не було підвищеним порівняно з пацієнтами, які отримували талідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном (0,79 на 100 людино-років). 1,3-кратне збільшення захворюваності солідних пухлин ППІЛ спостерігалось у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців (1,58 на 100 людино-років), порівняно з пацієнтами, які отримували талідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном (1,19 на 100 людино-років).
Підвищений ризик вторинних первинних злоякісних новоутворень, пов'язаний із леналідомідом, також релевантний у контексті ВДММ після трансплантації стовбурових клітин. Хоча цей ризик ще не до кінця охарактеризований, слід пам'ятати про нього, плануючи застосування леналідоміду за таких умов.
Частота виникнення гематологічних злоякісних новоутворень, найчастіше це ГМЛ, МДС і B-клітинні злоякісні новоутворення (зокрема лімфома Ходжкіна), була 1,31 на 100 людино-років для груп леналідоміду і 0,58 на 100 людино-років для груп плацебо (1,02 на 100 людино-років для пацієнтів, які приймали леналідомід після ТАСК і 0,60 на 100 людино-років для пацієнтів, які не приймали леналідомід після ТАСК). Частота виникнення солідних пухлин ДПЗН була 1,36 на 100 людино-років для груп леналідоміду і 1,05 на 100 людино-років для груп плацебо (1,26 на 100 людино-років для пацієнтів, які приймали леналідомід після ТАСК і 0,60 на 100 людино-років для пацієнтів, які не приймали леналідомід після ТАСК).
Ризик виникнення гематологічних ППІЛ необхідно враховувати перед початком застосування лікарського засобу або у комбінації з мелфаланом, або відразу після застосування високих доз мелфалану та проведення ТАСК. Лікарі повинні ретельно оцінювати пацієнтів до і під час лікування, використовуючи стандартний скринінг на рак для виявлення виникнення ППІЛ та своєчасного лікування.
Прогресування до гострого мієлоїдного лейкозу при низькому та середньому-1 ризику МДС
Каріотип
Із прогресуванням до ГМЛ в осіб, залежних від переливань крові і таких, що мають аномалію Del (5q), пов'язують базальні змінні, зокрема комплексну цитогенетику. У комбінованому аналізі двох клінічних досліджень леналідоміду при МДС з низьким або середнім-1 ризиком в осіб із комплексною цитогенетикою був найвищий оцінений 2-річний кумулятивний ризик прогресування до ГМЛ (38,6 %). Оцінений 2-річний показник прогресування до ГМЛ у пацієнтів з ізольованою аномалією Del (5q) був 13,8 %, порівняно з 17,3 % для пацієнтів із Del (5q) і однією додатковою цитогенетичною аномалією.
Як наслідок, співвідношення користі/ризику леналідоміду, коли МДС пов'язується з Del (5q) і комплексною цитогенетикою, невідоме.
Статус ТР53
Мутація TP53 наявна у 20-25 % пацієнтів із меншим рівнем ризику МДС Del 5q і пов'язується з вищим ризиком прогресування до ГМЛ. В аналізі за отриманими результатами клінічного дослідження леналідоміду при МДС з низьким або середнім-1 ризиком (MDS-004), оцінений 2-річний показник прогресування до ГМЛ був 27,5 % у пацієнтів із позитивним IHC-p53 (1 % поріг відсічки забарвлення ядер за допомогою імуногістохімічної оцінки протеїну p53 як сурогату для статусу мутації TP53) і 3,6 % у пацієнтів із негативним IHC-p53 (p=0,0038).
Прогресування до інших злоякісних новоутворень при мантійноклітинній лімфомі
При мантійноклітинній лімфомі потенційним ризиком є ГМЛ, B-клітинні злоякісні новоутворення і немеланомний рак шкіри (НМРШ).
Печінкові розлади
Печінкова недостатність, зокрема з летальним наслідком, була зареєстрована у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінованій терапії: зафіксовано гостру печінкову недостатність, токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, холестатичний гепатит, цитолітичний і змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит. Механізм тяжкої медикаментозної гепатотоксичності залишається невідомим, хоча в деяких випадках колишні вірусні захворювання печінки, підвищений рівень ферментів печінки, і, можливо, лікування антибіотиками можуть бути факторами ризику.
Багато повідомлялося про аномальні печінкові проби, що були зазвичай безсимптомні та поверталися до норми при припиненні прийому лікарського засобу. Після того як параметри повернулися до початкового рівня, може бути розглянуто відновлення лікування у меншій дозі.
Леналідомід виводиться нирками. Важливо коригувати дозу у пацієнтів із порушеннями функції нирок для того, щоб уникнути такої концентрації в плазмі, яка може збільшити ризик виникнення більш тяжких гематологічних побічних реакцій або гепатотоксичності. Контроль функції печінки особливо рекомендується при наявності в анамнезі або одночасної вірусної інфекції печінки, або при комбінації леналідоміду з лікарськими засобами, що можуть викликати дисфункцію печінки.
Інфекції з або без нейтропенії
Пацієнти з ММ схильні до розвитку інфекцій, включно з пневмонією. Більш висока частота інфекцій спостерігалася при поєднанні леналідоміду з дексаметазоном, ніж при поєднанні MPT (мелфалан, преднізон і талідомід) у пацієнтів з ВДММ, які не підлягають трансплантації, і при застосуванні підтримувальної терапії леналідомідом порівняно з плацебо у пацієнтів з ВДММ, яким зробили ТАСК. Інфекційні ускладнення III ступеня тяжкості спостерігалися у контексті нейтропенії менше ніж у третини пацієнтів. Пацієнтів із відомими факторами ризику розвитку інфекційних ускладнень слід ретельно контролювати. Всім пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря при перших ознаках інфекції (наприклад, кашель, гарячка), що дозволяє за рахунок швидко початого лікування зменшити тяжкість проявів.
Реактивація вірусу
У пацієнтів, які отримували леналідомід, повідомляли про реактивацію вірусу, зокрема серйозні випадки реактивації оперізувального герпесу або вірусу гепатиту В (HBV).
Деякі випадки вірусної реактивації мали летальні наслідки.
Деякі випадки реактивації оперізувального герпесу мали своїм наслідком дисемінований оперізувальний герпес, менінгітний оперізувальний герпес або оперізувальний герпес з офтальмологічними ускладненнями, що вимагає тимчасового утримання від лікування або постійного припинення лікування леналідомідом і призначення адекватного антивірусного лікування.
Рідко повідомляли про реактивацію гепатиту В у пацієнтів, які отримували леналідомід, які були попередньо інфіковані вірусом гепатиту В (HBV). Деякі з цих випадків прогресували до гострої печінкової недостатності, наслідком якої було припинення застосування леналідоміду та адекватне антивірусне лікування. Перед початком застосування леналідоміду слід встановити статус HBV. Для пацієнтів із позитивним результатом на інфекцію HBV рекомендована консультація лікаря, який має досвід у лікуванні гепатиту В. Слід виявляти обережність при застосуванні леналідоміду пацієнтам, попередньо інфікованим HBV, зокрема пацієнтам анти-HBc позитивним, але HBsAg негативних. Необхідно уважно спостерігати за цими пацієнтами на предмет ознак і симптомів активної інфекції HBV під час лікування.
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)
Повідомлялося про випадки ПМЛ, включаючи летальні, при застосуванні леналідоміду. Про виникнення ПМЛ повідомляли через кілька місяців або кілька років після початку лікування леналідомідом. Як правило, про такі випадки повідомляли у пацієнтів, які одночасно приймали дексаметазон або попередньо пройшли іншу імуносупресивну хіміотерапію. Лікарі мають відстежувати стан пацієнтів з регулярною періодичністю і розглядати ПМЛ при діференційній діагностиці у пацієнтів з новими неврологічними симптомами або їх погіршенням, когнитивними чи поведінковими ознаками або симптомами. Також слід радити пацієнтам інформувати своїх партнерів або опікунів про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає.
Оцінка ПМЛ має базуватися на неврологічному обстеженні, магнітно-резонансній томографії головного мозку та аналізі ДНК спинномозкової рідини на вірус Джона Каннінгема (JCV) за полімеразною ланцюговою реакцією (ПЛР) або біопсією головного мозку з аналізом на JCV. Негативний аналіз ПЛР JCV не виключає наявності ПМЛ. Можуть знадобитися додатковий наступний контроль та оцінка, якщо не можна встановити альтернативний діагноз.
Якщо підозрюється ПМЛ, подальший прийом препарату слід призупинити, поки не буде виключено ПМЛ. Якщо ПМЛ підтверджено, прийом леналідоміду слід припинити повністю.
Пацієнти із вперше діагностованою ММ
Спостерігався підвищений рівень непереносимості при застосуванні комбінацій леналідоміду (побічні реакції III-IV ступеня, тяжкі побічні реакції, припинення прийому) у пацієнтів віком від 75 років, III стадії по міжнародній системі стадіювання (МСС), ЗС (загальний стан) за СОГО (східна об'єднана група онкологів США) ≤ 2 або КК < 60 мл/хв. Пацієнти повинні бути ретельно оцінені на предмет їх здатності переносити комбінації леналідоміду з урахуванням віку, стадії III по МСС, ЗС за СОГО ≤ 2 або КК < 60 мл/хв.
Катаракта
Катаракта зустрічалася частіше у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном, зокрема при застосуванні протягом тривалого часу. Рекомендується регулярний моніторинг якості зору.
Невикористані капсули
Пацієнти не повинні передавати цей лікарський засіб іншим особам та повернути невикористані капсули в кінці лікування до медичного закладу після закінчення лікування.
У разі встановленої непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або годування груддю .
Через тератогенний потенціал леналідомід призначають за умов виконання Програми запобігання вагітності (див. розділ «Особливості застосування»), за винятком існування надійних доказів того, що жінка не може завагітніти.
Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективний метод контрацепції. Якщо у жінки, яка отримувала леналідомід, настає вагітність, то лікування потрібно зупинити, а пацієнтку направити до лікаря, який спеціалізується або має досвід із тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій. Якщо завагітніла жінка – партнер чоловіка, котрий отримує леналідомід, то рекомендується направити цю жінку до лікаря, який спеціалізується або має досвід з тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій.
Леналідомід під час лікування наявний у сім'яній рідині у гранично низьких концентраціях і не визначається через 3 дні після припинення застосування у здорових добровольців. Як запобіжний захід, враховуючи можливе зниження швидкості виведення леналідоміду в особливих групах пацієнтів (наприклад, у пацієнтів із порушеннями функції нирок), всі пацієнти-чоловіки, які приймають леналідомід, повинні користуватися презервативами протягом усього курсу лікування, під час призупинення прийому препарату і протягом 1 тижня після припинення лікування в тому випадку, якщо сексуальний партнер – вагітна жінка або жінка репродуктивного віку, яка не використовує високоефективні методи контрацепції.
Застосування у період вагітності
Леналідомід – структурний аналог талідоміду. Талідомід є відомим людським тератогеном, що може призводити до тяжких, загрозливих для життя вроджених дефектів.
Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, схожі з результатами, описаними для талідоміду. З огляду на те, що леналідомід виявляє тератогенний ефект, його застосування протипоказане у період вагітності.
Застосування у період годування груддю
Наразі невідомо, чи екскретується леналідомід у грудне молоко, тому під час застосування препарату слід припинити годування груддю.
Вплив на репродуктивну функцію
У дослідженні фертильності щурів на тлі прийому леналідоміду в концентраціях до 500 мг/кг (приблизно у 200-500 раз перевищує терапевтичні дози для людини по 25 мг та 10 мг відповідно, опираючись на площу поверхні тіла) не відзначалося ніякого негативного впливу на фертильність та не було ніякої токсичності на організм батьків.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Леналідомід має незначний або помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. При застосуванні леналідоміду були зареєстровані втома, запаморочення, сонливість, вертиго і нечіткість зору. Тому при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується обережність.
Спосіб застосування та дози.
Лікування леналідомідом необхідно проводити під наглядом лікаря із досвідом проведення протиракової терапії.
Для всіх показань, описаних нижче:
– Модифікація дози повинна проводитися на підставі клінічних та лабораторних даних (див. розділ «Особливості застосування»).
– При розвитку нейтропенії, тромбоцитопенії або інших видів токсичності 3 і 4 ступеня тяжкості, якщо вважається, що вони пов'язані із застосуванням леналідоміду, рекомендується модифікація дози у процесі лікування або рестарт лікування.
– У разі нейтропенії, лікар повинен розглянути можливість призначення пацієнту факторів росту.
– Якщо з моменту пропущеного прийому препарату минуло менше 12 годин, пацієнт може прийняти цю пропущену дозу препарату. Якщо минуло більше 12 годин з моменту пропущеного прийому препарату пацієнту не слід приймати пропущену дозу, наступну дозу слід прийняти наступного дня у звичний час.
Дозування
Вперше діагностована ММ
– Підтримувальна терапія леналідомідом пацієнтів, яким проведено ТАСК
Підтримувальну терапію леналідомідом слід починати після адекватного відновлення гематологічних показників після ТАСК у пацієнтів без ознак прогресування. Лікування леналідомідом не можна починати, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) < 1×10 9 /л та/або кількість тромбоцитів < 75×10 9 /л.
Рекомендована доза
Рекомендована початкова доза леналідоміду – 10 мг перорально 1 раз на добу безперервно (з 1-го по 28-й день повторних 28-денних циклів), яку дають до прогресування хвороби або непереносимості. Після 3 циклів підтримувальної терапії леналідомідом дозу можна збільшити до 15 мг перорально 1 раз на добу, якщо доза переноситься.
Покрокове зниження дози
Початкова доза (10 мг) | При підвищенні дози (15 мг) а | |
Доза 1 рівня | 5 мг | 10 мг |
Доза 2 рівня | 5 мг (дні 1-21 кожні 28 днів) | 5 мг |
Доза 3 рівня | Не применяется | 5 мг (дні 1-21 кожні 28 днів) |
Не давати дозу нижче 5 мг (дні 1-21 кожні 28 днів) | ||
а Після 3 циклів підтримувальної терапії леналідомідом дозу можна збільшити до 15 мг перорально 1 раз
на добу, якщо доза переноситься.
Тромбоцитопенія
Коли рівень тромбоцитів | Рекомендовані дії |
Падає до < 30 × 10 9 /л Повертається до ≥ 30 × 10 9 /л | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду в дозі 1 рівня 1 раз на добу |
Для кожного наступного зменшення нижче 30 × 10 9 /л Повертається до ≥ 30 × 10 9 /л | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду в дозі наступного нижчого рівня 1 раз на добу |
Нейтропенія
Коли рівень нейтрофілів | Рекомендовані дії а |
Падає до < 0,5 × 10 9 /л Повертається до ≥ 0,5 × 10 9 /л | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду в дозі 1 рівня 1 раз на добу |
Для кожного наступного зменшення нижче 0,5 × 10 9 /л Повертається до ≥ 0,5 × 10 9 /л | Перервати лікування леналідомідом Відновити застосування леналідоміду в дозі наступного нижчого рівня 1 раз на добу |
а На розсуд лікаря, якщо нейтропенія – єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати
гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ) і підтримувати рівень дози леналідоміду.
– Леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування хвороби у пацієнтів, яким неможливо зробити трансплантацію
Лікування леналідомідом не можна розпочинати, якщо АКН < 1×10 9 /л, та/або кількість тромбоцитів < 50×10 9 /л.
Рекомендована доза
Рекомендована початкова доза леналідоміду – 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день повторних 28-денних циклів.
Рекомендована доза дексаметазону – 40 мг перорально 1 раз на добу у дні 1, 8, 15 і 22 повторних 28-денних циклів. Пацієнти можуть продовжувати терапію із застосуванням леналідоміду та дексаметазону до прогресування хвороби або непереносимості.
Покрокове зниження дози
Леналідомід а , мг | Дексаметазон а , мг | |
Початкова доза | 25 | 40 |
Доза 1 рівня | 20 | 20 |
Доза 2 рівня | 15 | 12 |
Доза 3 рівня | 10 | 8 |
Доза 4 рівня | 5 | 4 |
Доза 5 рівня | 2,5 | Не применяется |
a Зниження дози для обох лікарських засобів можна проводити окремо.
Тромбоцитопенія
Коли рівень тромбоцитів | Рекомендовані дії |
Падає до < 25×10 9 /л Повертається до ≥ 50×10 9 /л | Припинити лікування леналідомідом до кінця циклу а Зменшити дозу на 1 рівень, коли застосування відновлюється в наступному циклі |
a Якщо дозолімітуюча токсичність (ДЛТ) виникає на > день 15 циклу, застосування леналідоміду слід
припинити принаймні до кінця поточного 28-денного циклу.
Нейтропенія
Коли рівень нейтрофілів | Рекомендовані дії |
Спершу падає до < 0,5×10 9 /л Повертається до ≥ 1×10 9 /л, коли нейтропенія – єдиний вид токсичності, що спостерігається | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду у початковій дозі 1 раз на добу |
Повертається до ≥ 0,5×10 9 /л, коли спостерігається дозозалежна гематологічна токсичність, відмінна від нейтропенії | Відновити застосування леналідоміду в дозі 1 рівня 1 раз на добу |
Для кожного наступного зменшення нижче 0,5×10 9 /л Повертається до ≥ 0,5×10 9 /л | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду в дозі наступного нижчого рівня 1 раз на добу |
При гематологічній токсичності дозу леналідоміду можна повторно ввести на наступному вищому рівні (аж до початкової дози) після покращення функції кісткового мозку (відсутність гематологічної токсичності упродовж принаймні 2 послідовних циклів: АКН ≥ 1,5×10 9 /л при кількості тромбоцитів ≥ 100×10 9 /л на початку нового циклу).
Леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном з наступною підтримувальною терапією леналідомідом у пацієнтів, яким неможливо зробити трансплантацію
Лікування леналідомідом не можна починати, якщо АКН <1,5×10 9 /л та/або кількість тромбоцитів < 75× 0 9 /л.
Рекомендована доза
Рекомендована початкова доза леналідоміду – 10 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день повторних 28-денних циклів впродовж максимум 9 циклів, мелфалану – 0,18 мг/кг перорально з 1-го по 4-й день повторних 28-денних циклів, преднізону – 2 мг/кг перорально з 1-го по 4-й день повторних 28-денних циклів. Пацієнти, які закінчили 9 циклів або які не можуть завершити комбіновану терапію через непереносимість, отримують монотерапію леналідомідом таким чином: 10 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день повторних
28-денних циклів до прогресування хвороби.
Покрокове зниження дози
Леналідомід, мг | Мелфалан, мг/кг | Преднізон, мг/кг | |
Початкова доза | 10 а | 0,18 | 2 |
Доза 1 рівня | 7,5 | 0,14 | 1 |
Доза 2 рівня | 5 | 0,1 | 0,5 |
Доза 3 рівня | 2,5 | Не применяется | 0,25 |
а Якщо нейтропенія – єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати
ГКСФ і підтримувати рівень дози леналідоміду.
Тромбоцитопенія
Коли рівень тромбоцитів | Рекомендовані дії |
Спершу падає до < 25×10 9 /л Повертається до ≥ 25×10 9 /л | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду і мелфалану в дозі 1 рівня |
Для кожного наступного зменшення нижче 30×10 9 /л Повертається до ≥ 30×10 9 /л | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду в дозі наступного нижчого рівня (доза 2-го або 3-го рівня) 1 раз на добу |
Нейтропенія
Коли рівень нейтрофілів | Рекомендовані дії |
Спершу падає до < 0,5×10 9 /л а Повертається до ≥ 0,5×10 9 /л, коли нейтропенія – єдиний вид токсичності, що спостерігається | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду у початковій дозі 1 раз на добу |
Повертається до ≥ 0,5×10 9 /л, коли спостерігається дозозалежна гематологічна токсичність, відмінна від нейтропенії | Відновити застосування леналідоміду в дозі 1 рівня 1 раз на добу |
Для кожного наступного зменшення < 0,5×10 9 /л Повертається до ≥ 0,5×10 9 /л | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду в дозі наступного нижчого рівня 1 раз на добу |
a Якщо пацієнт не отримує терапію ГКСФ, слід розпочати застосування ГКСФ. У день 1 наступного циклу продовжити ГКСФ за необхідності і підтримувати дозу леналідоміду, якщо нейтропенія – єдиний прояв ДЛТ. В іншому випадку на початку наступного циклу слід знизити дозу на один рівень.
ММ із принаймні одним попереднім лікуванням
Лікування леналідомідом не можна починати, якщо АКН < 1×10 9 /л та/або кількість тромбоцитів < 75×10 9 /л, або, залежно від інфільтрації кісткового мозку плазматичними клітинами, кількість тромбоцитів < 30×10 9 /л.
Рекомендована доза
Рекомендована початкова доза леналідоміду – 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день повторних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону 40 мг перорально 1 раз на добу у дні з 1-го по 4-й, з 9-го по 12-й, з 17-го по 20-й кожного 28-денного циклу впродовж перших 4 циклів терапії, а потім 40 мг перорально 1 раз на добу у дні з 1-го по 4-й кожні 28 днів.
Лікар, який призначає лікування, повинен уважно оцінювати, яку дозу дексаметазону застосовувати, беручи до уваги стан пацієнта і вираженість захворювання.
Покрокове зниження дози
Початкова доза | 25 мг |
Доза 1 рівня | 15 мг |
Доза 2 рівня | 10 мг |
Доза 3 рівня | 5 мг |
Тромбоцитопенія
Коли рівень тромбоцитів | Рекомендовані дії |
Спершу падає до < 30×10 9 /л Повертається до ≥ 30×10 9 /л | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду в дозі 1 рівня |
Для кожного наступного зменшення нижче 30×10 9 /л Повертається до ≥ 30×10 9 /л | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду в дозі наступного нижчого рівня (доза 2-го або 3-го рівня) 1 раз на добу. Не давати нижче 5 мг 1 раз на добу. |
Нейтропенія
Коли рівень нейтрофілів | Рекомендовані дії |
Спершу падає до < 0,5×10 9 /л Повертається до ≥0,5×10 9 /л, коли нейтропенія – єдиний вид токсичності, що спостерігається | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду у початковій дозі 1 раз на добу |
Повертається до ≥0,5×10 9 /л, коли спостерігається дозозалежна гематологічна токсичність, відмінна від нейтропенії | Відновити застосування леналідоміду в дозі 1 рівня 1 раз на добу |
Для кожного наступного зменшення < 0,5×10 9 /л Повертається до ≥ 0,5×10 9 /л | Перервати лікування леналідомідом. Відновити застосування леналідоміду в дозі наступного нижчого рівня (рівень 1, 2 або 3) 1 раз на добу. Не давати нижче 5 мг 1 раз на добу. |
МДС
Лікування леналідомідом не можна розпочинати, якщо АКН < 0,5×10 9 /л та/або тромбоцити < 25×10 9 /л.
Рекомендована доза
Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 10 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день під час повторюваних 28-денних циклів. Режим дозування лікарського засобу продовжується або змінюється на підставі клінічних та лабораторних даних.
Рекомендоване коригування дози під час лікування або при його поновленні
Коригування дози, що наведено нижче, рекомендується для керування нейтропенією або тромбоцитопенією III-IV ступеня або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, які, як вважається, стосуються леналідоміду.
Етапи по зменшенню дози*
Початкова доза | 10 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів |
Рівень дозування 1 | 5 мг 1 раз на добу з 1-го по 28-й день кожні 28 днів |
Рівень дозування 2 | 2,5 мг 1 раз на добу з 1-го по 28-й день кожні 28 днів |
Рівень дозування 3 | 2,5 мг через день з 1-го по 28-й день кожні 28 днів |
* - У разі необхідності застосування доз 2,5 мг застосовувати препарат у відповідному дозуванні.
Для пацієнтів, які отримували спершу 10 мг та у яких спостерігалася тромбоцитопенія або нейтропенія.
Тромбоцитопенія.
Кількість тромбоцитів | Рекомендований курс |
Зменшилася вперше до 25×10 9 /л | Припинити лікування леналідомідом |
Відновилася до ≥ 25×10 9 /л - < 50×10 9 /л принаймні 2 рази протягом ≥ 7 днів або, коли кількість тромбоцитів відновилася до ≥ 50×10 9 /л у будь-який час | Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня дозування (рівень дозування 1, 2 або 3) |
Нейтропенія
Кількість нейтрофілів | Рекомендований курс |
Зменшилася нижче 0,5×10 9 /л | Припинити лікування леналідомідом |
Відновилася до ≥ 0,5×10 9 /л | Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня дозування (рівень дозування 1, 2 або 3) |
Припинення прийому леналідоміду
Пацієнтам без принаймні незначних еритроїдних реакцій протягом 4 місяців після початку терапії, що продемонстрували щонайменше на 50 % зниження потреби у трансфузіях або, якщо не мали трансфузій, підвищення гемоглобіну становить 1 г/дл, слід припинити лікування леналідомідом.
Транзиторне поглиблення клінічних проявів пухлини ( TFR )
Можна продовжувати прийом леналідоміду у пацієнтів з транзиторним поглибленням клінічних проявів пухлини 1 або 2 ступеня ( TFR) без переривання чи коригування, на розсуд лікаря. У пацієнтів із TFR 3 або 4 ступеня відміняють лікування леналідомідом, поки TFR не послабиться до ≤ 1 ступеня, і пацієнтам можна проводити симптоматичне лікування відповідно до керівництва щодо лікування TFR 1 та 2 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).
Всі показання
При інших видах токсичності 3-го і 4-го ступеня тяжкості, які вважаються пов'язаними із застосуванням леналідоміду, слід припинити лікування і знову розпочати його в дозі наступного нижчого рівня, коли ступінь токсичності знизиться до ≤ ступеня 2 (на розсуд лікаря).
При шкірних висипаннях 2 або 3 ступеня прийом леналідоміду слід припинити або перервати. Прийом леналідоміду необхідно припинити при ангіоневротичному набряку, висипаннях 4 ступеня, ексфоліативному або бульозному висипанні, або якщо є підозра на синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або реакцію на препарат з еозинофілією та системними симптомами, і не поновлювати після припинення застосування через ці реакції.
Особливі групи пацієнтів
Діти
Препарат не слід застосовувати дітям віком до 18 років з причин безпеки (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Пацієнти літнього віку
Наявні фармакокінетичні дані описані в розділі «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика». Леналідомід застосовували у клінічних дослідженнях пацієнтам із ММ віком до 91 року (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Оскільки у пацієнтів літнього віку ймовірність порушення функції нирок більша, дозу препарату слід підбирати дуже обережно, рекомендується здійснювати моніторинг функції нирок.
Вперше діагностована ММ: пацієнти, для яких трансплантація неможлива
Перед призначенням лікування слід уважно оглядати пацієнтів віком від 75 років з уперше діагностованою ММ (див. розділ «Особливості застосування»).
Для пацієнтів віком від 75 років, яким дають леналідомід у комбінації з дексаметазоном, початкова доза дексаметазону становить 20 мг 1 раз на добу у дні 1, 8, 15 і 22 кожного 28‑денного циклу лікування.
Коригувати дозу для пацієнтів віком від 75 років, яким дають леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном, не потрібно.
У пацієнтів віком від 75 років з уперше діагностованою ММ, які отримували леналідомід, частота серйозних небажаних реакцій і небажаних реакцій, які призводили до припинення застосування засобу, була вищою.
Комбінована терапія з леналідомідом гірше переносилась пацієнтами з уперше діагностованою ММ віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами. Ці пацієнти частіше припиняли лікування через непереносимість (небажані явища 3-го або 4-го ступеня та серйозні небажані явища), порівняно з пацієнтами віком від 75 років.
ММ: пацієнти з принаймні одним попереднім лікуванням
Відсоток пацієнтів із ММ віком від 65 не мав значної відмінності між групами леналідоміду/дексаметазону і плацебо/дексаметазону. Не спостерігалося загальної різниці в безпеці та ефективності між цими та молодшими пацієнтами, але не можна виключати більшу схильність старших пацієнтів.
МДС
Щодо пацієнтів із МДС, які лікувалися леналідомідом, не спостерігалося загальних відмінностей щодо безпеки та ефективності між пацієнтами віком від 65 років і молодшими пацієнтами.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Леналідомід виводиться переважно нирками, пацієнти з більшим ступенем порушення функції нирок можуть погано переносити лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Дозу препарату слід підбирати обережно, рекомендується здійснювати моніторинг функції нирок.
Для пацієнтів із легким ступенем порушення функції нирок і ММ не потрібна корекція дози. Нижче рекомендоване коригування дози на початку і під час терапії для пацієнтів з помірними і тяжкими порушеннями функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності.
Не існує досвіду досліджень ІІІ фази при термінальній стадії ниркової недостатності (КК < 30 мл/хв, необхідний діаліз).
Множинна мієлома
Ниркова функція (КК) | Коригування дози (дні з 1-го по 21-й повторних 28-денних циклів) |
Помірне порушення функції нирок (30 ≤ КК < 50 мл/хв) | 10 мг 1 раз на добу 1 |
Тяжке порушення функції нирок (КК < 30 мл/хв, діаліз не потрібний) | 7,5 мг 1 раз на добу 2 15 мг через день |
Термінальна стадія ниркової недостатності (КК < 30 мл/хв, необхідний діаліз) | 5 мг 1 раз на добу. У дні діалізу дозу слід застосовувати після діалізу. |
1 Доза препарату може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів терапії при відсутності відповіді на терапію і якщо пацієнт переносить терапію.
2 У країнах, де наявні капсули по 7,5 мг.
Мієлодиспластичний синдроми^
Функція нирок (КК) | Корекції дози | |
Ниркова недостатність середньої тяжкості (30 ≤ КК < 50 мл/хв) | Початкова доза | 5 мг 1 раз на добу (з 1-го по 21-й день 28-денного циклу) |
Рівень дозування 1 * | 2,5 мг 1 раз на добу (з 1-го по 28-й день 28-денного циклу) | |
Рівень дозування 2 * | 2,5 мг 1 раз в два дні (з 1-го по 28-й день 28-денного циклу) | |
Тяжка ниркова недостатність (КК <30 мл/хв, діаліз не потрібен) | Початкова доза | 2,5 мг 1 раз на добу. (з 1-го по 21-й день 28-денного циклу) |
Рівень дозування 1 * | 2,5 мг через день (з 1-го по 28-й день 28-денного циклу) | |
Рівень дозування 2 * | 2,5 мг 2 рази на тиждень (з 1-го по 28-й день 28-денного циклу) | |
Термінальна стадія ниркової недостатності (ТСНН) (КК <30 мл/хв, потрібен діаліз) У дні діалізу лікарський засйб слід призначати після проведення діалізу. | Початкова доза | 2,5 мг 1 раз на добу (з 1-го по 21-й день 28-денного циклу) |
Рівень дозування 1 * | 2,5 мг через день (з 1-го по 28-й день 28-денного циклу) | |
Рівень дозування 2 * | 2,5 мг 2 рази на тиждень (з 1-го по 28-й день 28-денного циклу) | |
* - Рекомендовані заходи щодо зниження дози лікарського засобу протягом лікування та при відновленні терапії для керування нейтропенією або тромбоцитопенією III-IV ступеня або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, що пов'язані з леналідомідом.
^ - У разі необхідності застосування доз 2,5 мг слід застосовувати препарат у відповідному дозуванні.
Після початку лікування леналідомідом подальша модифікація дози у хворих із порушеннями функції нирок повинна базуватися на індивідуальній переносимості лікування, як вказувалося вище.
Пацієнти із порушеннями функції печінки
Леналідомід не вивчався у пацієнтів із порушеннями функції печінки, тому немає рекомендацій щодо корекції дози у цієї категорії хворих.
Спосіб застосування
Препарат слід приймати перорально приблизно у той самий час у дні за розкладом. Капсули не можна відкривати, розламувати або розжовувати. Капсули потрібно ковтати цілими, найкраще з водою, незалежно від вживання їжі.
Рекомендується натискати лише з одного кінця капсули, щоб дістати її з блістера, таким чином знижуючи ризик деформації або розлому капсули.
Діти.
З міркувань безпеки леналідомід не слід застосовувати дітям віком до 18 років.
Передозування.
Немає ніяких конкретних даних щодо передозування леналідомідом, хоча у дослідженнях по визначенню оптимальної дози деякі пацієнти отримували до 150 мг препарату, а в дослідженнях одноразового прийому деякі пацієнти отримували дози аж до 400 мг. Обмежуюча дозу токсичність у цих дослідженнях була, по суті, гематологічною. У разі передозування рекомендується підтримуюча терапія.
Побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
ВДММ: пацієнти, яким зробили ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом
Консервативний підхід був застосований для визначення побічних реакцій CALGB 100104. Побічні реакції, описані в таблиці 1, включали події, зафіксовані після ТАСК, а також події з періоду підтримуючого лікування. Другий аналіз, який виявив події, що відбулися після початку підтримуючого лікування, свідчить про те, що частоти, описані в Таблиці 1, можуть бути вище, ніж фактично спостерігалися протягом періоду підтримуючого лікування. У IFM 2005-02 побічні реакції були лише з періоду підтримуючого лікування.
Серйозні побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5 %) при підтримувальній терапії леналідомідом, ніж плацебо, та становили:
• Пневмонія (10,6 %; комбінований термін) з IFM 2005-02.
• Інфекція легенів (9,4 % [9,4 % після початку підтримуючого лікування]) з CALGB 100104.
У дослідженні IFM 2005-02 побічні реакції частіше спостерігалися при підтримувальній терапії леналідомідом, ніж плацебо: нейтропенія (60,8 %), бронхіт (47,4 %), діарея (38,9 %), назофарингіт (34,8 %), м'язові спазми (33,4 %) , лейкопенія (31,7 %), астенія (29,7 %), кашель (27,3 %), тромбоцитопенія (23,5 %),гастроентерит (22,5 %) і пірексия (20,5 %).
У дослідження CALGB 100104 побічними реакціями, що спостерігалися частіше при підтримуючому лікуванні леналідомідом, ніж плацебо, були нейтропенія (79,0 % [71,9 % після початку підтримуючого лікування]), тромбоцитопенія (72,3 % [61,6 %]), діарея (54,5 % [46,4 %]), висип (31,7 % [25 %]), інфекції верхніх дихальних шляхів (26,8 % [26,8 %]), втомлюваність (22,8 % [17,9 %]), лейкопенія (22,8 % [18,8 %]) та анемія (21 % [13,8 %]).
ВДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з низькою дозою дексаметазону.
Тяжкі побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5 %) при прийомі леналідоміду в поєднанні з низькими дозами дексаметазону(Rd та Rd18), ніж у поєднанні з мелфаланом, преднізолоном та талідомідом (MПT), та становили:
пневмонія (9,8 %);
ниркова недостатність, у тому числі гостра (6,3 %).
Із побічних реакцій, що спостерігалися частіше при прийомі леналідоміду в поєднанні з низькими дозами дексаметазону(Rd та Rd18), ніж при прийомі MПT, були: діарея (45,5 %), втома (32,8 %), біль у спині (32,0 %), астенія (28,2 %), безсоння (27,6 %), висипання (24,3 %), зниження апетиту (23,1 %), кашель (22,7 %), гіпертермія (21,4 %) та м'язові спазми (20,5 %).
ВДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном
Тяжкі побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5 %) при прийомі леналідоміду в поєднанні з мелфаланом та преднізолоном із подальшою підтримуючою терапією (MPR+R) одним леналідомідом або в поєднанні з мелфаланом та преднізолоном із подальшим прийомом плацебо (MPR+p), аніж мелфалан, преднізолон та плацебо з подальшим прийомом плацебо (MPp+p), і були такими:
фебрильна нейтропенія (6,0 %);
анемія (5,3 %).
Несприятливі реакції спостерігалися частіше при MPR+R або MPR+p, ніж при MPp+p, та становили: нейтропенія (83,3 %), анемія (70,7 %), тромбоцитопенія (70,0 %), лейкопенія (38,8 %), запор (34,0 %), діарея (33,3 %), висипання (28,9 %), гіпертермія (27,0 %), периферичні набряки (25,0 %), кашель (24,0 %), зниження апетиту (23,7 %) та астенія (22,0 %).
ММ із щонайменше однією попередньою лінією терапії
У двох плацебоконтрольованих дослідженнях фази III 353 пацієнти з ММ приймали комбінацію леналідомід/дексаметазон і 351 – комбінацію плацебо/дексаметазон.
Найтяжчі побічні реакції спостерігалися частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі комбінації плацебо з дексаметазоном:
венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева емболія);
нейтропенія IV ступеня.
Несприятливі побічні реакції виникали частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі комбінації плацебо з дексаметазоном: втома (43,9 %), нейтропенія (42,2 %), запор (40,5 %), діарея (38,5 %), м'язові спазми (33,4 %), анемія (31,4 %), тромбоцитопенія (21,5 %) та висипання (21,2 %).
МДС
Загальний профіль безпеки леналідоміду у пацієнтів із МДС базується на даних від 286 пацієнтів з одного дослідження II фази та одного дослідження III фази. У II фазі всі 148 пацієнтів приймали леналідомід. У дослідженні фази III 69 пацієнтів приймали леналідомід 5 мг, 69 пацієнтів – леналідомід 10 мг та 67 пацієнтів – плацебо під час подвійної сліпої фази вивчення.
Більшість побічних реакцій зазвичай спостерігалися протягом перших 16 тижнів терапії леналідомідом. Тяжкі побічні реакції включають:
венозну тромбоемболію (тромбоз глибоких вен, легенева емболія);
нейтропенію III-IV ступеня, фебрильну нейтропенію та тромбоцитопенію III-IV ступеня.
У пацієнтів, які отримували леналідомід, побічні реакції, порівняно з контрольною групою, спостерігалися частіше та зазвичай були такими: нейтропенія (76,8 %), тромбоцитопенія (46,4 %), діарея (34,8 %), запор (19,6 %), нудота (19,6 %), свербіж (25,4 %), висипання (18,1 %), втома (18,1 %) та м'язові спазми (16,7 %).
Список побічних реакцій представлений у вигляді таблиці (див. таблицю 1)
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів, які лікувалися від ММ, представлені нижче у таблиці 1 і систематизовані за частотою та класом системи органів. Частота побічних реакцій, наведених нижче, визначалася відповідно до наступної градації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (від < 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити на підставі доступних даних).
Побічні реакції внаслідок монотерапії ММ
Таблиця 1 отримана з даних, зібраних під час численних досліджень лікування мієломи під час монотерапії ММ.
Таблиця 1
Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з ММ, які застосовували леналідомід як монотерапію
Клас систем органів | Всі побічні реакції | Побічні реакції 3-4 ступеня |
Інфекції та інвазії | Дуже часто Пневмонія ◊,а , інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічна інфекція, бронхіт ◊ , грип ◊ , гастроентерит ◊ , синусит, назофарингіт, риніт Часто Інфекції ◊ , інфекції сечових шляхів ◊,* , інфекції нижніх дихальних шляхів, легенева інфекція ◊ | Дуже часто Пневмонія ◊,а , нейтропенічна інфекція Часто Сепсис ◊ , b , бактеріємія, легенева інфекція ◊ , бактеріальна інфекція нижніх дихальних шляхів, бронхіт ◊ , грип ◊ , гастроентерит ◊ , оперізувальний герпес ◊ , інфекція ◊ |
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти і поліпи) | Часто МДС ◊,* | |
З боку крові і лімфатичної системи | Дуже часто Нейтропенія ^,◊ , фебрильна нейтропенія ^,◊ , тромбоцитопенія ^,◊ , анемія, лейкопенія ◊ , лімфопенія | Дуже часто Нейтропенія ^,◊ , фебрильна нейтропенія ^,◊ , тромбоцитопенія ^,◊ , анемія, лейкопенія ◊ , лімфопенія Часто Панцитопенія ◊ |
З боку метаболізму | Дуже часто Гіпокаліємія | Часто Гіпокаліємія, зневоднення |
З боку нервової системи | Дуже часто Парестезія Часто Периферична нейропатія c | Часто Головний біль |
З боку судин | Часто Легенева емболія ◊,* | Часто Тромбоз глибоких вен ^,◊,d |
З боку дихальної системи | Дуже часто Кашель Часто Задишка ◊ , ринорея | Часто Задишка ◊ |
З боку травневої системи | Дуже часто Діарея, запор, біль у животі, нудота Часто Блювання, біль у верхній частині живота | Часто Діарея, блювання, нудота |
З боку гепатобіліарної системи | Дуже часто Аномальні тести печінкової функції | Часто Аномальні тести печінкової функції |
З боку шкіри та підшкірної тканини | Дуже часто Висипання, сухість шкіри | Часто Висипання, свербіж |
З боку кістково-м'язової системи | Дуже часто М'язові спазми Часто Міалгія, кістково-м'язовоий біль | |
Загальні розлади і стани в місці застосування | Дуже часто Втома, астенія, пірексія | Часто Втома, астенія |
◊ Небажані реакції, про які повідомляли як про серйозні у клінічних дослідженнях у пацієнтів із ВДММ, яким зробили ТАСК.
* Стосується тільки серйозних небажаних реакцій на препарат.
^ Див. опис вибраних небажаних реакцій.
a «Пневмонії» – комбінований термін «небажані явища», що охоплює такі переважні терміни :
бронхопневмонія, дольова пневмонія, пневмоцистна пневмонія, пневмонія, пневмонія, викликана
Klebsiella pneumoniae , легіонелезна пневмонія, мікоплазменна пневмонія, пневмококова пневмонія,
стрептококова пневмонія, вірусна пневмонія, розлади з боку легень, пневмоніт.
b «Сепсис» – комбінований термін небажаних явищ, що охоплює такі переважні терміни: бактеріальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис.
c «Периферична нейропатія» – комбінований термін небажаних явищ, що охоплює такі переважні терміни: периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, полінейропатія
d «Тромбоз глибоких вен» – комбінований термін небажаних явищ, що охоплює такі переважні терміни: тромбоз глибоких вен, тромбоз,
венозний тромбоз
Побічні реакції внаслідок комбінованої терапії ММ
Таблиця 2 отримана з даних, зібраних під час численних досліджень лікування мієломи комбінованою терапією.
Таблиця 2
Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів із ММ, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном або мелфаланом із преднізолоном
Клас системи органів/бажаний термін | Всі побічні реакції/частота | Побічні реакції III-IV ступеня/ частота |
|---|---|---|
Інфекції та інвазії | Дуже часто Пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів, бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включно з опортуністичними інфекціями), назофарингіт, фарингіт, бронхіт Часто Сепсис, синусит | Часто Пневмонія, бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включно з опортуністичними інфекціями), сепсис, бронхіт |
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи) | Рідко Базально-клітинна карцинома, плоскоклітинний рак шкіри^* | Часто Гострий мієлоїдний лейкоз, МДС, плоскоклітинний рак шкіри** Рідко Гострий Т-клітинний лейкоз, базально-клітинна карцинома, синдром лізису пухлини |
З боку крові та лімфатичної системи | Дуже часто Нейтропенія^, тромбоцитопенія^, анемія, геморагічні розлади^, лейкопенія Часто Фебрильна нейтропенія, панцитопенія Рідко Гемоліз, аутоімунна гемолітична анемія, гемолітична анемія | Дуже часто Нейтропенія^, тромбоцитопенія^, анемія, лейкопенія Часто Фебрильна нейтропенія^, панцитопенія, гемолітична анемія Рідко Гіперкоагуляція, коагулопатія |
З боку імунної системи | Рідко Реакції гіперчутливості^ | |
З боку ендокринної системи | Часто Гіпотиреоз | |
З боку обміну речовин та харчування | Дуже часто Гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпокальціємія, зниження апетиту, втрата маси тіла Часто Гіпомагніємія, гіперурикемія, дегідратація | Часто Гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпокальціємія, цукровий діабет, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперурикемія, подагра, втрата апетиту, втрата маси тіла |
З боку психіки | Дуже часто Депресія, безсоння Рідко Втрата лібідо | Часто Депресія, безсоння |
З боку нервової системи | Дуже часто Периферичні нейропатії (крім моторної нейропатії), запаморочення, тремор, дисгевзія, головний біль Часто Атаксія, порушення балансування | Часто Порушення мозкового кровообігу, запаморочення, непритомність Рідко Внутрішньочерепний крововилив^, транзиторна ішемічна атака, церебральна ішемія |
З боку органів зору | Дуже часто Катаракта, помутніння зору Часто Зниження гостроти зору | Часто Катаракта Рідко Сліпота |
З боку органів слуху та лабіринтних порушень | Часто Глухота (включно з туговухістю), дзвін у вухах | |
З боку серця | Часто Фібриляція передсердь, брадикардія Рідко Аритмія, подовження інтервалу QT, тріпотіння передсердь, шлуночкова екстрасистолія | Часто Інфаркт міокарда (зокрема гострий)^, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, тахікардія, серцева недостатність, ішемія міокарда |
З боку судин | Дуже часто Венозні тромбоемболії, переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії^ Часто Артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, екхімоз^ | Дуже часто Венозна тромбоемболія, переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії^ Часто Васкуліт Рідко Ішемія, периферична ішемія, тромбоз внутрішньочерепних венозних синусів |
З боку дихальної системи | Дуже часто Задишка, носова кровотеча^ | Часто Дихальна недостатність, задишка |
З боку травневої системи | Дуже часто Діарея, запор, біль у животі, нудота, блювання, диспепсія Часто Шлунково-кишкова кровотеча (включно з ректальною кровотечею, гемороїдальною кровотечею, кровотечею з пептичної виразки шлунка, кровоточивістю ясен)^, сухість у роті, стоматит, дисфагія Рідко Коліт, запалення сліпої кишки | Часто Діарея, запор, біль у животі, нудота, блювання |
З боку гепатобіліарної системи | Часто Аномальні печінкові проби Рідко Печінкова недостатність^ | Часто Холестаз, аномальні печінкові проби Рідко Печінкова недостатність^ |
З боку шкіри та підшкірної клітковини | Дуже часто Висипання, свербіж Часто Кропив'янка, гіпергідроз, сухість шкіри, гіперпігментація шкіри, екзема, еритема Рідко Знебарвлення шкіри, реакція фоточутливості | Часто Висипання |
З боку кістково-м'язової системи | Дуже часто М'язові спазми, біль у кістках, біль і дискомфорт опорно-рухової системи та сполучної тканини, біль у суглобах Часто М'язова слабкість, набрякання суглобів, біль у м'язах | Часто М'язова слабкість, біль у кістках Рідко Набрякання суглобів |
З боку сечовидільної системи | Дуже часто Ниркова недостатність (зокрема гостра) Часто Гематурія^, затримка сечі, нетримання сечі Рідко Набутий синдром Фанконі | Рідко Тубулярний ренальний некроз |
З боку репродуктивної системи | Часто Еректильна дисфункція | |
Загальні порушення та місцеві ускладнення в місці введення | Дуже часто Втомлюваність, набряки (включно з периферичними набряками), гіпертермія, астенія, грип як синдром захворювання (включно з гіпертермією, кашлем, болем у м'язах, кістково-м'язовим болем, головним болем та ознобом) Часто Біль у грудях, млявість | Часто Втома, гарячка, астенія |
Лабораторні дослідження | Часто Підвищення концентрації С-реактивного білка | |
Травми, отруєння та ускладненнями від проведення дослідження | Часто Падіння, контузії^ |
^ Див. опис окремих побічних реакцій.
* Плоскоклітинний рак шкіри зафіксовано у клінічних дослідженнях пацієнтів, які раніше лікувалися від мієломи леналідомідом у поєднанні з дексаметазоном, порівняно з контрольною групою.
** Було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри у клінічному дослідженні пацієнтів із уперше діагностованою ММ, котрі приймали леналідомід з дексаметазоном, порівняно з контрольною групою.
Побічні реакції при монотерапії МДС
Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які лікували МДС та лімфому клітин мантійної зони, перераховані нижче в таблиці зі систематизовані за частотою та класом системи органів. У межах кожного частотного угруповання побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (від < 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити на підставі доступних даних).
Таблиці 3 і 4 отримані з даних, зібраних під час основних досліджень монотерапії МДС.
Таблиця 3
Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів із МДС, які отримували леналідомід
Клас системи органів/бажаний термін | Всі побічні реакції/частота | Побічні реакції III-IV ступеня/ частота |
|---|---|---|
Інфекції та інвазії | Дуже часто Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (зокрема опортуністичні інфекції) | Дуже часто Пневмонія ◊ Часто Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включно з опортуністичними інфекціями) ◊ , бронхіт |
З боку крові та лімфатичної системи | Дуже часто Тромбоцитопенія^, нейтропенія^, лейкопенія | Дуже часто Тромбоцитопенія ^◊ , нейтропенія ^◊ , лейкопенія Часто Фебрильна нейтропенія ^◊ |
З боку ендокринної системи | Дуже часто Гіпотиреоз | |
З боку обміну речовин та харчування | Дуже часто Зниження апетиту Часто Перевантаження залізом, втрата маси тіла | Часто Гіперглікемія◊, зниження апетиту |
З боку психіки | Часто Зміна настрою ◊~ | |
З боку нервової системи | Дуже часто Запаморочення, головний біль Часто Парестезія | |
З боку серця | Часто Гострий інфаркт міокарда ^◊ , фібриляція передсердь ◊ , серцева недостатність ◊ | |
З боку судин | Часто Артеріальна гіпертензія, гематоми | Часто Венозна тромбоемболія, переважно тромбоз глибоких вен і емболія легень ^◊ |
З боку дихальної системи | Дуже часто Носова кровотеча^ | Часто Бронхіт |
З боку травневої системи | Дуже часто Діарея, біль у животі (включно з верхньою частиною), нудота, блювання, запор Часто Сухість у роті, диспепсія | Часто Діарея ◊ , нудота, зубний біль |
З боку гепатобіліарної системи | Часто Аномальні печінкові проби | Часто Аномальні печінкові проби |
З боку шкіри та підшкірної клітковини | Дуже часто Висипання, сухість шкіри, свербіж | Часто Висипання, свербіж |
З боку кістково-м'язової системи | Дуже часто М'язові спазми, кістково-м'язовий біль (включно з болем у спині, болем у кінцівках), артралгія, міалгія | Часто Біль у спині◊ |
З боку сечовидільної системи | Часто Ниркова недостатність ◊ | |
Загальні порушення та місцеві ускладнення у місці введення | Дуже часто Втомлюваність, периферичні набряки, грип як синдром захворювання (включно з гіпертермією, кашлем, фарингітом, міалгією, кістково-м'язовим болем, головним болем) | Часто Гіпертермія |
Травми, отруєння та ускладненнями від проведення дослідження | Часто Падіння |
^ Див. опис окремих побічних реакцій.
◊ Побічні реакції, що заявлялись як тяжкі під час клінічних випробувань із лікування МДС.
Таблиця 4
Побічні реакції, що спостерігалися у післяреєстраційних дослідженнях у пацієнтів, які лікувалися леналідомідом
Клас системи органів/ бажаний термін | Всі побічні реакції/частота | Побічні реакції III-IV ступеня/ частота |
Інфекції та інвазії | Частота невідома Вірусні інфекції, включаючи герпес зостер та реактивацію вірусу гепатиту В | Частота невідома Вірусні інфекції, включаючи герпес зостер та реактивацію вірусу гепатиту В |
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи) | Рідкісні Синдром лізису пухлини | |
З боку ендокринної системи | Часто Гіпертиреоз | |
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння | Частота невідома Інтерстиціальний пневмоніт | |
З боку травневої системи | Частота невідома Панкреатит, перфорація шлунково-кишкового тракту (зокрема дивертикуліт, перфорація тонкого й товстого кишечнику) ^ | |
З боку гепатобіліарної системи | Частота невідома Гостра печінкова недостатність^, токсичний гепатит^, цитолітичний гепатит^, холестатичний гепатит^, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит^ | Частота невідома Гостра печінкова недостатність ^ , токсичний гепатит ^ |
З боку шкіри та підшкірної клітковини | Рідко Набряк Квінке Очень редко Синдром Стівенса-Джонсона ^ , токсичний епідермальний некроліз ^ Частота невідома Лейкоцитокластичний васкуліт, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS) ^ |
^ Див. опис окремих побічних реакцій
Опис окремих побічних реакцій
Тератогенність
Леналідомід – структурний аналог талідоміду. Талідомід є відомим людським тератогеном, що може призводити до тяжких, загрозливих для життя вроджених дефектів.
Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, схожі з результатами, описаними для талідоміду. Якщо леналідомід приймається під час вагітності, то очікується його тератогенна дія.
Нейтропенія і тромбоцитопенія
– Вперше діагностована ММ: пацієнти, які перенесли ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом
Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов'язують з вищою частотою виникнення нейтропенії 4-го ступеня порівняно з плацебо (32,1 % проти 26,7 % [16,1 % проти 1,8 % після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 та 16,4 % проти 0,7 % у IFM 2005-02, відповідно). Небажані явища нейтропенії, що виникали під час лікування і призводили до припинення застосування леналідоміду, зафіксовано у 2,2% пацієнтів у CALGB 100104 і у 2,4 % пацієнтів у IFM 2005-02, відповідно. Про фебрильну нейтропенію 4-го ступеня повідомляли з такою самою частотою у групах підтримувального лікування леналідомідом порівняно з групами плацебо в обох дослідженнях (0,4 % проти 0,5 % [0,4 % проти 0,5 % після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 0,3 % проти 0 % у IFM 2005-02 відповідно).
Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов'язують з вищою частотою виникнення тромбоцитопенії 3-го або 4-го ступеня порівняно з плацебо (37,5 % проти 30,3 % [17,9 % проти 4,1 % після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 13,0 % проти 2,9 % у IFM 2005-02 відповідно).
– Вперше діагностована ММ: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з низькою дозою дексаметазону
Застосування комбінації леналідоміду з низькою дозою дексаметазону пацієнтам з уперше діагностованою ММ пов'язують із нижчою частотою виникнення нейтропенії 4-го ступеня (8,5 % у Rd і Rd18 порівняно з MPT (15 %). Фебрильна нейтропенія 4-го ступеня спостерігалася нечасто (0,6 % у Rd і Rd18 порівняно з 0,7 % у MPT).
Застосування комбінації леналідоміду з низькою дозою дексаметазону в пацієнтів з уперше діагностованою ММ пов'язують з нижчою частотою виникнення тромбоцитопенії 3-го і 4-го ступеня (8,1 % у Rd і Rd18) порівняно з MPT (11 %).
– Вперше діагностована ММ: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном
Застосування комбінації леналідоміду із мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з уперше діагностованою ММ пов'язують з вищою частотою виникнення нейтропенії 4-го ступеня (34,1 % у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (7,8 %). Спостерігалася вищка частота фебрильної нейтропенії 4-го ступеня (1,7 % у MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0 % у MPp+p).
Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з уперше діагностованою ММ пов'язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії 3-го і 4-го ступеня (40,4 % у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (13,7 %).
– ММ: пацієнти з принаймні однією попередньою лінією лікування
Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ пов'язують із вищою частотою виникнення нейтропенії 4-го ступеня (5,1 % у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 0,6 % у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон). Епізоди фебрильної нейтропенії 4-го ступеня спостерігалися нечасто (0,6 % у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 0,0 % у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).
Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ пов'язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії 3-го і 4-го ступеня (9,9 % і 1,4 % відповідно у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 2,3 % і 0,0 % у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).
– Пацієнти з МДС
У пацієнтів з МДС застосування леналідоміду пов'язують із вищою частотою нейтропенії 3-го або 4-го ступеня (74,6 % у пацієнтів, яких лікують леналідомідом, порівняно з 14,9 % у пацієнтів, які отримують плацебо у дослідженні III фази). Епізоди фебрильної нейтропенії 3-го і 4-го ступеня спостерігалися у 2,2 % пацієнтів, яких лікують леналідомідом, порівняно з 0,0 % пацієнтів, які отримують плацебо. Застосування леналідоміду пов'язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії 3-го і 4-го ступеня (37 % у пацієнтів, яких лікують леналідомідом, порівняно з 1,5 % пацієнтів, які отримують плацебо у дослідженні III фази).
Венозна тромбоемболія
Підвищений ризик розвитку тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЛА) супроводжується застосуванням леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ і в меншій мірі у пацієнтів з МДС, які отримують мелфалан з преднізолоном або леналідомідом як монотерапію. Супутнє застосування стимуляторів еритропоезу або наявність в анамнезі ТГВ також може підвищувати ризик розвитку тромбозів у таких пацієнтів.
Інфаркт міокарда
Інфаркт міокарда було зареєстровано у пацієнтів, які отримували леналідомід, особливо у тих, які мали наявні фактори ризику.
Геморагічні порушення
Геморагічні порушення зазначені у декількох класах систем органів: порушення з боку крові та лімфатичної системи, порушення з боку нервової системи (внутрішньочерепні крововиливи); порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння (носова кровотеча); порушення з боку травневої системи (кровоточивість ясен, гемороїдальна кровотеча, ректальна кровотеча); порушення з боку нирок та сечовидільних шляхів (гематурія); травми, отруєння та процедурні ускладнення (контузії); порушення з боку судин (екхімози).
Алергічні реакції
Були зареєстровані випадки алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості. У літературі повідомлялося, що можлива перехресна реакція між леналідомідом і талідомідом.
Тяжкі шкірні реакції
Є повідомлення про серйозні шкірні реакції під час лікування леналідомідом, зокрема випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу, реакції на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Пацієнти, в анамнезі яких лікування талідомідом асоціювалося з тяжкими висипаннями, не повинні отримувати леналідомід.
Друге первинне злоякісне новоутворення
У клінічних дослідженнях пацієнтів, які вже отримували при лікуванні мієломи леналідомід із дексаметазоном, порівняно з контрольною групою, інші злоякісні новоутворення становили, головним чином, базальноклітиний або плоскоклітинний рак шкіри.
Гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ)
ММ
Випадки ГМЛ відмічалися у клінічних дослідженнях у пацієнтів з уперше діагностованою ММ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом, або відразу ж після прийому високих доз мелфалану та ТАСК. Таке підвищення не спостерігалося у клінічних дослідженнях пацієнтів із вперше діагностованою ММ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з низькими дозами дексаметазону, порівняно з прийомом талідоміду в комбінації з мелфаланом та преднізолоном.
МДС
Базальні змінні, зокрема комплексну цитогенетику і мутацію TP53, пов'язують із прогресуванням до ГМЛ у осіб, залежних від переливання крові і таких, що мають аномалію Del (5q). Оцінений 2-річний кумулятивний ризик прогресування до ГМЛ становив 13,8 % у пацієнтів з ізольованою аномалією Del (5q) порівняно з 17,3 % у пацієнтів з Del (5q) і однією додатковою цитогенетичною аномалією і 38,6 % у пацієнтів із комплексним каріотипом.
У ретроспективному аналізі клінічного дослідження леналідоміду при МДС оцінений 2-річний показник прогресування до ГМЛ становив 27,5 % у пацієнтів з позитивним IHC-p53 і 3,6 % у пацієнтів з негативним IHC-p53 (p=0,0038). У пацієнтів з позитивним IHC-p53 спостерігався нижчий показник прогресування до ГМЛ серед пацієнтів, які досягали відповіді відсутності потреби у трансфузіях (11,1 %) порівняно з тими, хто не досягав відповіді (34,8 %).
Печінкові розлади
Були зареєстровані постмаркетингові побічні реакції (частота невідома): гостра печінкова недостатність та холестаз (обидва потенційно летальні), токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит.
Рабдоміоліз
У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз, у деяких з них, коли леналідомід вживався зі статинами.
Порушення функції щитовидної залози
Були зареєстровані випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу.
Реакція транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини (РТПП) і СЛП
У дослідженні MCL-002 приблизно у 10 % пацієнтів, яких лікували леналідомідом, виявляли РТПП, порівняно з 0 % у контрольній групі. Більшість явищ сталося у циклі 1, всі були оцінені як пов'язані з лікуванням, більшість повідомлень стосувалося ступеня 1 або 2. Пацієнти з високим МПІ (міжнародним прогностичним індексом) у діагнозі або великою пухлинною масою (принаймні одна пухлина, що ≥ 7 см у найдовшому діаметрі) на початку лікування можуть мати ризик РТПП. У дослідженні MCL-002 про СЛП повідомляли у одного пацієнта в кожній із двох груп лікування. У додатковому дослідженні MCL-001 приблизно у 10 % суб'єктів виникав РТПП; всі повідомлення стосувалися ступеня 1 або 2 за тяжкістю і всі було оцінено як пов'язані з лікуванням. Більшість явищ сталося у циклі 1. Не було повідомлень про СЛП у дослідженні MCL-001.
Порушення з боку травної системи
Під час лікування з леналідомідом були зареєстровані перфорації шлунково-кишкового тракту. Перфорації шлунково-кишкового тракту можуть призвести до септичних ускладнень та можуть бути пов'язані з летальним результатом.
Термін придатності . 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ºС в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка . По 7 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці (для дозування 2,5 мг,
5 мг та 7,5 мг) або по 3 капсули у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці (для дозування
10 мг, 15 мг, 20 мг та 25 мг).
Категорія відпуску. за рецептом.
Виробник.
Сінтон Хіспанія, С.Л.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Пол. Лес Салінес, вул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат , Барселона, 08830, Іспанія.
ЛЕНАЛИДОМИД
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа