Личный кабинет
ЛИКВЕСТИЯ табл. 120 мг №28
rx
Код товара: 539330
Производитель: Фармак (Украина, Киев)
9 600,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 22.11.2024
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
LIKVESTIYA
LIQUESTIA
Место хранения:
Активное вещество: febuksostat;
1 таблетка покрыта мембраной пленки, febuksostatu содержит 80 мг или 120 мг;
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, натрий лаурилсульфат, натрий - кроскармеллозу, безводной лактозы, коллоидный безводный диоксид кремния, магния стеарат;
пленка мембраны: поливиниловый спирт (Е 1203), диоксид титана (Е 171), макрогол 3350 (Е 1521), тальк (Е 553B), оксид железа желтый (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
Таблетки, покрытые оболочкой мембраны, 80 мг: продолговатые таблетки, двояковыпуклой, покрытые пленочной оболочкой оболочки, от бледно - желтого до желтого, с тиснением «80» на одной стороне и гладкие с другой стороны ;
Таблетки, покрытые оболочкой оболочки 120 мг: продолговатые таблетки, двояковыпуклой, покрытые пленочной оболочкой оболочки, от бледно - желтого до желтого, с тиснением «120» на одной стороне и гладкие с другой стороны .
Фармакотерапевтическая группа.
Препараты для лечения подагры. Лекарственные средства , которые ингибируют образование мочевой кислоты. Код АТС M04A A03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов в организме человека и формируется с помощью этой реакции: гипоксантин → ксантина → мочевая кислота. Ксантиноксидаза представляет собой катализатор для обеих стадий реакции. Febuksostat является производным aryltiazolu 2, терапевтический эффект которого связан с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Febuksostat - мощный и селективный ингибитор ксантиноксидазы nepurynovyy (НП-SIXO), и его К (константа ингибирования) в пробирке менее 1 nanomolya. Было показано , что febuksostat значительно ингибирует как окисленную и восстановленную форму ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях febuksostat не влияют на другие ферменты , участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов , такие как huanindezaminaza, hipoksantynhuaninfosforybozyltransferaza, orotatfosforybozyltransferaza, orotydynmonofosfatdekarboksylaza или purynnukleozydfosforylaza.
Клиническая эффективность и безопасность.
подагра
Эффективность febuksostatu было подтверждено в фазе III из трех основных исследований (два основных исследований и исследования APEX факта, и дополнительные Подтверждает, описанное ниже), которые включали 4101 пациентов с гиперурикемией и подагрой. Каждый из этих основных исследований фазы III febuksostat более эффективно уменьшить концентрацию в сыворотке крови мочевой кислоты и поддерживать его на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов , которые в течение последних трех месяцев, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не должна превышать 6,0 мг / дл (357 ммоль / л). В дополнительном этапе исследования подтверждают результаты III из которых стали доступны после первой регистрации febuksostatu, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов , у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не должна превышать 6,0 мг / дл во время последнего посещения. В этих исследованиях не включали пациентов , перенесших трансплантацию органов (см. Раздел «Особенности применения»).
APEX Исследование: febuksostatu эффективность аллопуринола и плацебо контролируемых фазы III (аллопуринола и плацебо-контролируемое Эффективность Изучение Febuxostat, APEX) был рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование продолжительностью 28 недель. Все они были рандомизированы 1072 пациентов: плацебо (п = 134), febuksostat 80 1 мг один раз в день (п = 267), febuksostat 120 1 мг один раз в день (п = 269), febuksostat 240 1 мг один раз в день (п = 134) и аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (п = 258) у пациентов с начальной концентрацией сывороточного креатинина ≤ 1,5 мг / дл или 100 мг 1 раз в сутки (п = 10) для пациентов с начальной концентрацией сывороточного креатинина> 1 5 мг / дл и ≤2,0 мг / дл). Для того, чтобы оценить безопасность febuksostat вводят в дозе 240 мг (2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).
Исследования в APEX показали статистически значимое превосходство обоих режимов лечения: febuksostat 80 мг 1 раз в день , и febuksostat 120 мг 1 раз в день по сравнению с аллопуринолом обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (N = 10) , чтобы уменьшить концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови ниже 6 мг / дл (357 ммоль / л) (см. табл. 1).
Исследование FACT: febuksostatu эффективность аллопуринола контролируемых (контролировала Febuxostat Allopurinol Trial, FACT) Фаза III был рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование продолжительностью 52 недель. В общей сложности 760 пациентов были рандомизированы: 80 febuksostat 1 мг один раз в день (п = 256), 120 febuksostat 1 мг один раз в день (п = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (п = 253).
ФАКТ исследование показало статистически значимое превосходство обоих режимов - febuksostat 80 1 мг один раз в день и 120 мг febuksostat 1 раз в день, по сравнению с аллопуринолом обычной дозе 300 мг для снижения и поддержания концентрации сыворотки мочевой кислоты менее 6 мг / дл (357 ммоль / л).
Таблица. 1 показаны результаты оценки первичной конечной точки эффективности.
Таблица 1
Доля больных с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 ммоль / л) в течение последних трех ежемесячных посещений
исследование | febuksostat 80 мг 1 раз в день | febuksostat 120 мг 1 раз в сутки | аллопуринол 300/100 мг один раз в день 1 1 |
APEX (28 недель) | 48% * (п = 262) | 65% *, # (п = 269) | 22% (п = 268) |
ФАКТ (52 недель) | 53% * (п = 255) | 62% * (п = 250) | 21% (п = 251) |
Объединенные результаты | 51% * (п = 517) | 63% * # (п = 519) | 22% (п = 519) |
1 результатов среди пациентов , получавших 100 мг 1 раз в сутки (п = 10: пациенты с начальной концентрацией сывороточного креатинина> 1,5 мг / дл и ≤ 2,0 мг / дл) или 1 300 мг один раз в день (п = 509) в анализе были объединены , * Р <0,001 по сравнению с аллопуринолом, # р <0,001 по сравнению с дозой 80 мг | |||
Febuksostatu способность быстро снижать концентрацию в сыворотке крови мочевой кислоты было быстрым и прочным. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 ммоль / л) наблюдалась на второй неделе исследования и хранили для дальнейшей обработки.
Исследования подтверждают: Подтверждает исследование было рандомизированное, контролируемое исследование фазы III, продолжительностью 26 недель, который был проведен с целью оценки безопасности и эффективности febuksostatu в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозе 300 мг и 200 мг для пациентов с подагра и гиперурикемия. В общей сложности 2269 пациентов были рандомизированы: 40 febuksostat 1 мг один раз в день (п = 757), 80 febuksostat 1 мг один раз в день (п = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (п = 756). По крайней мере , 65% пациентов имели нарушение функции почек от легкой до умеренной (клиренс креатинина 30-89 мл / мин). Профилактика приступов подагры является обязательной в течение 26 недель.
Доля больных с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 ммоль / л) при последнем визите составила 45% для febuksostatu 40 мг, 67% - для febuksostatu 80 мг и 42% - для аллопуринол 300/200 мг соответственно.
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушенной функцией почек
Исследовании оценивали эффективность APEX с участием 40 пациентов с почечной недостаточностью (то есть, начальная концентрация креатинина в сыворотке крови> 1,5 мг / дл и ≤ 2,0 мг / дл). Такие пациенты , рандомизированные в группу аллопуринол, доза была снижена до 100 мг 1 раз в сутки. Первичной конечной точкой эффективности была достигнута в группах , получавших febuksostatu у 44% пациентов (80 мг 1 раз в день), 45% (120 мг один раз в день) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% группы аллопуринола 100 мг 1 раз в день или плацебо.
Это клинически значимое различие в снижении концентрации сыворотки мочевой кислоты в процентах от здоровых добровольцев было отмечено , независимо от уровня почечной функции (58% у пациентов с нормальной функцией почек и 55% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью).
Потенциальный анализ , проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек , используя исследование подтверждает, показал , что febuksostat был значительно более эффективным: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижается <6,0 мг / дл по сравнению с аллопуринолом 300 мг / 200 мг у пациентов с подагрой и почечная недостаточность от легкой до умеренной (65% субъектов).
Первичной конечной точки в подгруппе пациентов с сыворотки концентрации кислоты мочевой ≥ 10 мг / дл
Исходная концентрация сыворотки мочевой кислоты ≥ 10 мг / дл наблюдалось у приблизительно 40% пациентов ( в сочетании APEX исследования и факт). Среди этих пациентов, первичной конечной точкой эффективности (концентрация в сыворотке мочевой кислоты менее 6 мг / дл в течение последних визитов 3) была достигнута в подгруппах febuksostatu: у 41% больных (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в день) и в 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в аллопуринола 300 мг / 100 мг 1 раз в день и 0% в группе плацебо.
Согласно исследованию , проведенному Подтверждает, доля пациентов , достижение первичной конечной точки эффективности (с сыворотки концентрации кислоты мочевой <6,0 мг / дл при последнем посещении) у больных с исходной концентрацией в сыворотке крови мочевой кислоты ≥ 10 мг / дл обрабатывали febuksostat 40 мг 1 раз в сутки составила 27% (66/249) febuksostat 80 мг 1 раз в день - 49% (125/254) и аллопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз в день - 31% (72/230).
Клинические результаты: процент пациентов , требующих лечения подагры
Исследования в APEX: в течение 8 недель профилактического периода пациентов с терапевтической группой febuksostatu 120 мг (36%) , которые нуждались в лечении приступов подагры по сравнению с теми , которые использовали febuksostat 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо ( 20%). Частота приступов была выше , после того, как период профилактического и с течением времени постепенно уменьшается. От 46% до 55% пациентов лечились приступы подагры в течение 8 недель и 28 недель. Приступы подагры , которые появились в течение последних 4 недель испытаний (24-28 недель) наблюдалась у 15% пациентов (febuksostat 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо ).
Исследование факт: в 8 недель период профилактики, у пациентов с терапевтической группы febuksostatu 120 мг (36%) , которые нуждались в лечении приступов подагры, по сравнению с двумя терапевтическими группами , которые использовали febuksostat 80 мг (22%) или аллопуринол 300 мг (21% ). В течение 8-недельного периода профилактической частоты приступов увеличилась и постепенно уменьшается с течением времени (64% и 70% пациентов, получавших лечение подагры приступов 8-52 недель). Наблюдали приступ подагры в течение последних 4 недель испытаний (49-52 недель) в 6,8% пациентов (febuksostat 80 мг, 120 мг) и 11% больных (аллопуринол 300 мг).
Доля пациентов , которые нуждались в лечении подагры обострения (APEX исследования и FACT), была ниже в группах , где средняя концентрация сыворотки мочевой кислоты после лечения уменьшилась до <6,0 мг / дл, <5,0 мг / дл или <4, 0 мг / дл по сравнению с группой , в которой средний уровень мочевой кислоты был ≥ 6,0 мг / дл в течение последних 32 недель лечения (от 20-24 недель до 49-52 недель).
В ходе исследования Подтверждает доля пациентов, требуемого лечения подагры (1 день, через каждые 6 месяцев) составила 31% и 25% в группе , обработанной соответствующим образом febuksostat 80 мг и аллопуринол. Различия в доле пациентов , которые требуется лечение подагры между группами , которые использовали febuksostat 80 мг и 40 мг сообщалось.
Длинный расширенное открытое исследование
Исследования EXCEL (C02-021): EXCEL исследование было три года, открытые, многоцентровое, рандомизированное, настраиваемый, аллопуринол-контролируемое исследование фазы III безопасности, которое было проведено с целью оценки безопасности с пациентами , которые имеют исследования претерпели существенные фазы III (APEX или ФАКТ). Результаты в исследование были включены 1086 пациентов , принимающих: febuksostat 1 80 мг один раз в день (п = 649), 120 febuksostat 1 мг один раз в день (п = 292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (п = 145). Приблизительно 69% пациентов , для корректировки терапии , чтобы достичь окончательной обработки стабильной не требовалось. Пациенты в сыворотке концентрация мочевой кислоты , в котором в тройных последовательных измерениях> 6,0 мг / дл , были исключены из исследования.
Уровни в сыворотке концентрации мочевой кислоты в течение долгого времени не изменились (например, 91% и 93% пациентов , которые первоначально использовались febuksostat дозах ниже 80 мг и 120 мг, уровни сывороточных концентраций мочевой кислоты были меньше , чем 6,0 мг / дл в 36- й месяц).
По три года наблюдения менее 4% пациентов , которым требовались нападения лечения отмечено снижение частоты приступов подагры в 16-24 месяцев и 30-36 месяцев (т.е. более чем 96% пациентов нет необходимости в лечение судорог).
46% и 38% пациентов , которые получали окончательное febuksostatom стабильным лечения соответственно при дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичной palpovanoho тофусов от начала и до последнего посещения.
Исследования FOCUS (TMX-01-005) был пять лет, открытое, многоцентровое, расширение безопасности исследование II фазы, проведенного с пациентами , которые завершили 4-недельный впускных febuksostatu двойного слепого дозирования в испытании TMX-00-004. В исследование были включены 116 пациентов , которые получили 80 первых febuksostat 1 мг один раз в день. В 62% пациентов , чтобы поддерживать в сыворотке концентрации мочевой кислоты составл ет менее 6,0 мг / дл доза корректировка не требуется, и 38% пациентов необходима доза корректировки для достижения конечной концентрации стабильной.
Доля больных с мочевой кислоты в сыворотке крови концентрации менее 6,0 мг / дл (357 ммоль / л) в момент последнего посещения составила 80% (81-100%) для каждой из групп дозы febuksostatu.
В фазе III клинических испытаний у пациентов , получающих febuksostat, наблюдались незначительные изменения в показателях печени (5,0%). Частота этих изменений была такой же, за аллопуринол (4,2%) (см. Раздел «Особенности применения»). В долгосрочном открытом исследовании расширения у пациентов , получающих febuksostat (5,5%) или аллопуринол (5,8%) на заметное увеличение длительного времени в уровнях ТТГ (> 5,5 mkME / мл) (см. Раздел «Особенности применения»).
Синдром лизис опухолей (SLP)
Эффективность и безопасность febuksostatu для профилактики и лечения SLP оценивали в исследовании ФЛОРЕНЦИЯ (FLO-01). Febuksostat показал лучший и более быстрый эффект на снижение уратов по сравнению с аллопуринолом.
ФЛОРЕНС был рандомизированное (1: 1), двойное слепое, фундаментальные исследования III фазы, проведенного для сравнения febuksostatu в дозе 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринол в дозах 200-600 мг в день (средняя суточная доза аллопуринола ± SD: 349 ± 7 112,90 мг) под контролем концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или иметь доступ к rasburykazy. Первичная конечная точка была площадь под плазменной концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC SUA 1-8) и изменение сывороточного креатинина (п.к.) от первого до восьмого дня каждого.
В исследование были включены 346 пациентов с гематологическими злокачественности , обработанной с помощью химиотерапии и имели средний / высокий риск SLP. Среднее АУК SUA 1-8 (ч х мг / дл) было значительно ниже при приеме febuksostatu (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; метод наименьших квадратов среднее различие: -196,794 [95% доверительный интервал: - 238600; -154988]; р <0,0001). Кроме того, средняя сыворотки уровень мочевой кислоты были значительно ниже при использовании febuksostatu, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимые различия в средней креатинина в сыворотке (%) между febuksostatom и аллопуринола не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70, соответственно, разница в среднем по методу наименьших квадратов: 4,0970 [95% доверительный интервал: -0,6467; 8,8406]; р = 0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых различий в частоте лабораторно подтвержденным SLP не было (8,1% и 9,2% для febuksostatu и аллопуринола, соответственно; относительный риск, 0,875 [95% доверительный интервал: 0,4408, 1, 7369]; р = 0,8488) и клинический синдром распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для febuksostatu и аллопуринола, соответственно; относительный риск 0,994 [95% доверительный интервал: 0,9691, 1,0199]; р = 1,0000). Частота признаков и симптомов , которые имели место во время лечения и побочных эффектов составила 67,6% против 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для febuksostatu и аллопуринола, соответственно. Исследование показало , флоренцию febuksostat лучшего и самого эффекта в снижении сыворотки мочевой кислоты по сравнению с аллопуринолом. Данные о сравнении febuksostatu и rasburykazy в настоящее время. Эффективность и безопасность febuksostatu не были созданы для больных с острой тяжелой SLP, такими как пациенты с другими видами терапии для снижения уратов не работать.
Фармакокинетика.
У здоровых добровольцев, концентрации в плазме (максимальная С макс) и площади под кривой (AUC) увеличивается пропорционально дозе после однократного и многократного использования febuksostatu в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах 120 мг до 300 мг в увеличении AUC была выше , чем доза пропорциональной. При дозах 10-240 мг каждые 24 часа febuksostatu никакого накопления отмечено не было. Оценивается средний конечный период полувыведения (T 1/2) febuksostatu было около 5-8 часов. Був проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією і подагрою, які застосовували фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів були схожі з такими у здорових добровольців, що є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.
Всмоктування. Фебуксостат швидко (t max (час досягнення максимальної концентрації) – 1,0–1,5 години) і добре (принаймні 84 %) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу С max відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею С max зменшувалася на 49 % та 38 %, а AUC – на 18 % та 16 % відповідно. Однак, це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у плазмі крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Таким чином фебуксостат можна застосовувати незалежно від вживання їжі.
Розподіл. Передбачуваний об'єм розподілу у рівноважному стані (V ss /F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв'язування з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2 % і не змінюється при підвищенні дози від 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв'язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91 %.
Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон'югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Усього описано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату, 3 з них були виявлені у людини у плазми крові. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 та CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8, 1А9.
Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування 14 С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49 % виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (30 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон'югатів (13 %) та інших невідомих метаболітів (3 %). Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (1 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон'югатів (25 %) та інших невідомих метаболітів (7 %).
Ниркова недостатність.
При багаторазовому застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг не було відмічено змін С max фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза від 7,5 мкг х година/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг х година/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. C max та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.
Печінкова недостатність.
При багаторазовому застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг не було відмічено суттєвих змін С max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда-П'ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда-П'ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) не проводилося.
Вік.
При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату не було відмічено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.
Стать.
При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату С max та AUC фебуксостату у жінок були на 24 % та 12 % вищими, ніж у чоловіків. Однак С max та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.
Клінічні характеристики.
Показання.
Ліквестія ® 80 мг та Ліквестія ® 120 мг
Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі при наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час чи в анамнезі.
Ліквестія ® 120 мг
Лікування та профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛП).
Препарат Ліквестія ® показаний дорослим пацієнтам.
Протипоказання.
Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату, зазначеної у розділі «Склад» .
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Меркаптопурин/азатіоприн.
Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові, що може викликати токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату з препаратами, що метаболізуються ксантиноксидазою не проводилося.
Дослідження взаємодії фебуксостату під час цитотоксичної хіміотерапії не проводилося. У процесі дослідження пацієнтам із СЛП з декількома режимами хіміотерапії призначали фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодії лікарський препарат-лікарський препарат і лікарський препарат-захворювання не досліджувалися. Тому можливі взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, які сумісно призначаються, виключати не можна.
Розиглітазон/субстрати CYP2C8.
Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro . В процесі дослідження у здорових добровольців, паралельне введення 120 мг фебуксостату 1 раз на добу та одноразової дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує CYP2C8 фермент in vivo . Таким чином, одночасне введення фебуксостату і розиглітазону або інших CYP2C8 субстратів не вимагає корекції дози для цих препаратів.
Теофілін.
Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати показали, що одночасне застосування фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без особливих застережень. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.
Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації.
Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теоретично можуть змінювати виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (C max ) становить 28 %, AUC – 41 %, t 1/2 (період напіввиведення) – 26 %). У процесі клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.
Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни їх дози.
Індуктори глюкуронізації.
Потужні індуктори УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові через 1-2 тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксотату у плазмі крові.
Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин.
Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.
Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.
Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не вимагає зміни дози останнього. Застосування фебуксостату (80 мг або 120 мг 1 раз на добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на МНО та активність фактора VІІ.
Дезипрамін/субстрати CYP2D6.
За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У процесі досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебуксостату 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) на 22 %, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo .
Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дози.
Антацидні засоби.
При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відмічається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення С max на 32 %, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна поєднувати із застосуванням антацидних засобів.
Особливості застосування.
Серцево-судинні захворювання.
Лікування хронічної гіперурикемії
Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам з ішемічною хворобою серця або застійною серцевою недостатністю.
У дослідженнях APEX та FACT у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу повідомляли про збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи (Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC)) (визначення кінцевих точок у групі сумісного аналізу антитромбоцитарної терапії (APTC), у т. ч. з летальним наслідком у зв'язку з серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку) (1,3 порівняно із 0,3 випадків на 100 пацієнто-років), на відміну від дослідження CONFIRMS. Частота порушень з боку серцево-судинної системи (APTC), про які повідомляли в дослідженнях, у комбінованих дослідженнях фази ІІІ (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS) становила 0,7 порівняно із 0,6 випадків на 100 пацієнто-років. В рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень, про які повідомлялося, склала 1,2 та 0,6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. Відмінності не були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв'язок між вказаними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Факторами ідентифікованого ризику у таких пацієнтів були виявлені захворювання, що виникли в результаті атеросклерозу та/або інфаркту міокарда або застійної серцевої недостатності в анамнезі.
Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП
Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП та застосовують препарат Ліквестія ® , при наявності клінічних показань знаходяться під наглядом кардіолога.
Алергія/гіперчутливість на лікарські засоби.
У межах постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції гіперчутливості, у тому числі загрозливого для життя синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох, але не у всіх, пацієнтів спостерігалися порушення ниркової функції та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі реакції, що супроводжуються еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), в деяких випадках були пов'язані з гарячкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.
Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми гіперчутливості/алергії, а також за ними слід спостерігати щодо розвитку таких реакцій. При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, синдрому Стівенса-Джонсона в тому числі, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта мали місце алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказано.
Загострення (напад) подагри.
Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці через вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити НПЗЗ або колхіцин на термін не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.
При розвитку нападу на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.
Відкладення ксантинів.
У пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леш-Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Цього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні фебуксостату при СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат не показаний пацієнтам при синдромі Леш-Ніхана.
Меркаптопурин/азатіоприн.
Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн.
Якщо комбінації не можна уникнути, стан пацієнтів слід ретельно контролювати. Рекомендується зниження дози меркаптопурину або азатіоприну для уникнення можливих гематологічних ефектів.
Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів.
Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування препарату не показано.
Теофілін.
Одноразове одночасне застосування фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без ризику підвищення концентрації теофіліну у плазмі крові. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.
Захворювання печінки.
У процесі комбінованої фази ІІІ клінічних досліджень, у 5,0 % пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому рекомендується перевіряти функціональні печінкові показники до призначення фебуксостату та під час лікування при наявності показань.
Захворювання щитовидної залози.
У 5,5 % пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції щитовидної залози.
Лактоза.
Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози препарат не показаний.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу препарату на перебіг вагітності та здоров'я плода/новонародженого. У ході досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.
Період годування груддю
Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у грудне молоко та виявляє негативний вплив на розвиток новонароджених, яких годують цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключений. Фебуксостат не слід застосовувати у період годування груддю.
Фертильність
Дослідження фертильності на тваринах у дозі 48 мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія препарату Ліквестія ® на репродуктивну функцію людини невідома.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують препарат Ліквестія ® , рекомендується бути обережним при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних явищ препарату.
Спосіб застосування та дози.
Дозування
Подагра .
Рекомендована доза препарату Ліквестія ® становить 80 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від вживання їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2–4 тижнів лікування, слід розглянути підвищення дози препарату Ліквестія ® до 120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляється досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тижні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кислоти та підтримка її на рівні менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Тривалість профілактики нападів подагри становить не менше 6 місяців.
Синдром лізису пухлини (СЛП).
Рекомендована доза препарату Ліквестія ® становить 120 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від вживання їжі.
Застосування препарату Ліквестія ® слід розпочинати за два дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7 діб, однак тривалість терапії можна подовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.
Пацієнти літнього віку.
Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.
Ниркова недостатність.
У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ефективність та безпека застосування лікарського засобу вивчені недостатньо. Пацієнтам із порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.
Печінкова недостатність.
Дослідження ефективності та безпеки фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) не проводилося.
Подагра. При порушенні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить 80 мг. Досвід застосування лікарського засобу при порушенні функції печінки помірного ступеня обмежений.
Синдром лізису пухлини (СЛП). Із опорного дослідження фази III (FLORENCE) були виключені тільки суб'єкти із печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Для пацієнтів, які були включені в дослідження, корекція дози у зв'язку із станом функцій печінки не потрібна.
Спосіб застосування
Для перорального застосування.
Ліквестія ® застосовується перорально незалежно від вживання їжі.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату Ліквестія ® дітям віком до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування відсутні.
Передозування.
У разі передозування показана симптоматична та підтримуюча терапія.
Побічні реакції.
Резюме профілю безпеки.
Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, які застосовували дозу від 10 до 300 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою були загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, пронос, нудота, головний біль, висипання та набряки. Ці реакції мали, у більшості випадків, легкий та середній ступінь тяжкості. Під час постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувалися системними реакціями.
У таблиці 2 зазначені побічні реакції, які виникали при застосуванні фебуксостату пацієнтами та класифіковані таким чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженнях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів із подагрою.
У кожній групі за частотою розвитку побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.
Таблиця 2.
Побічні реакції, що спостерігалися у фазі 3 комбінованих розширених довгострокових досліджень та в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів із подагрою.
З боку крові та лімфатичної системи | Рідко Панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз* |
З боку імунної системи | Рідко Анафілактичні реакції*, гіперчутливість до препарату* |
З боку ендокринної системи | Нечасто Підвищення рівня тиреостимулюючого гормону крові |
З боку органів зору | Рідко Затуманений зір |
З боку харчування та обміну речовин | Часто*** Загострення (напади) подагри Нечасто Цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла Рідко Зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія |
З боку психіки | Нечасто Зниження лібідо, безсоння Рідко Нервозність |
З боку нервової системи та органів чуття | Часто Головная боль Нечасто Запаморочення, парестезії, геміпарез, сонливість, зміна смакового сприйняття, гіпестезія, послаблення нюху |
З боку органів слуху та лабіринту | Рідко Шум у вухах |
З боку серцевої системи | Нечасто Фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від норми на ЕКГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса (див. розділ «Синдром лізису пухлини»), синусова тахікардія (див. розділ «Синдром лізису пухлини») |
З боку судинної системи | Нечасто Артеріальна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. розділ «Синдром лізису пухлини») |
З боку дихальної системи | Нечасто Задишка, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель |
З боку травної системи | Часто Діарея**, нудота Нечасто Біль у животі, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфорт у шлунку або кишечнику Рідко Панкреатит, виразки в ділянці рота |
З боку печінки та жовчовивідних шляхів | Часто Порушення функції печінки** Нечасто Жовчнокам'яна хвороба Рідко Гепатит, жовтяниця*, печінкова недостатність* |
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини | Часто Висипання (у тому числі висипання з більш низькою частотою виникнення, див. нижче) Нечасто Дерматит, кропив'янка, свербіж, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехії, п'ятнисті висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання Рідко Токсичний епідермальний некроліз*, синдром Стівенса-Джонсона*, ангіонабряк*, реакції на препарат, що супроводжуються еозинофілією та системними симптомами*, генералізовані висипання (серйозні)*, еритема, ексфоліативні висипання, фолікулярні висипання, везикульозні висипання, пустульозні висипання, сверблячі висипання*, еритематозні висипання, кореподібні висипання, алопеція, підвищена пітливість |
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини | Нечасто Біль у суглобах, артрит, біль у м'язах, скелетно-м'язовий біль, слабкість у м'язах, судоми м'язів, скутість м'язів, бурсит Рідко Рабдоміоліз*, скутість суглобів, скелетно-м'язова скутість |
З боку нирок та сечовивідних шляхів | Нечасто Ниркова недостатність, сечокам'яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія Рідко Тубулоінтерстиціальний нефрит*, наполегливі позиви до сечовипускання |
З боку репродуктивної системи та молочних залоз | Рідко Еректильна дисфункція |
З боку організму загалом | Часто Набряки Нечасто Підвищена втомлюваність, біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях Рідко Спрага |
Додаткові методи досліджень | Нечасто Підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатину в крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію у крові Рідко Підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зниження кількості еритроцитів у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові* |
* Побічні реакції, що спостерігалися в межах постмаркетингового аналізу.
** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, які вимагали терапії, що спостерігалися в дослідженнях фази ІІІ, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.
*** Див. розділ «Фармакодинаміка» щодо частоти загострень (нападів) подагри, що спостерігалися у фазі ІІІ індивідуальних рандомізованих контрольованих досліджень.
Опис окремих побічних реакцій.
У межах постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз характеризується прогресуючим шкірним висипанням з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися такими симптомами: шкірними реакціями, що характеризуються інфільтрованими макуло-папульозними висипаннями, генералізованими або ексфоліативними висипаннями, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопенія та еозинофілія, та ураженням окремих органів або кількох органів (печінка та нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).
Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.
Синдром лізису пухлин (СЛП)
Резюме профілю безпеки
В процесі рандомізованого, подвійного, сліпого опорного дослідження фази ІІІ FLORENCE (FLO-01), у якому порівнювали фебуксостат та алопуринол (346 пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4 %) пацієнтів спостерігалися побічні реакції, а саме у 11 (6,4 %) пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість побічних реакцій були легкого або помірного ступеня.
У цілому в процесі дослідження FLORENCE будь-яких додаткових підозр щодо безпеки застосування препарату Ліквестія ® пацієнтам із подагрою не було, за винятком нижчезазначених трьох побічних реакцій (див. табл.2).
З боку серцевої системи:
Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія.
З боку судинної системи:
Нечасто: кровотечі.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграють важливу роль. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користь/ризик щодо даного лікарського засобу. Працівників охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
Термін придатності.
3 роки.
Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Умови зберігання.
Даний лікарський препарат не потребує спеціальних умов зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 14 таблеток у блістері. По 2 або 4 блістери у пачці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник. АТ «Фармак» (виробництво з продукції in bulk фірми-виробника Дженефарм СА, Греція).
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа